恩曲他滨的研究现状与应用前景

CHI NA FOREI GN MEDI CAL TREATMENT 中外医疗
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中外医疗 2008 NO. 20 CHI NA F OREI GN MEDI CAL TREATMENT 药物的不良反应与安全应用
综述
吴芳 ( 大同市第七人民医院药剂科 山西大同 037000)
【摘要】随着人们对健康和生活质量问题的日益关注, 药品不良反应的危害已经越来越引起全社会的重视。国家正在建立、健全药
恩曲他滨为化学合成类核苷胞嘧啶, 其抗HI V- 1的机制是通过多 步磷酸化形成具有细胞活性 5’- 三磷酸盐, 5’- 三磷酸盐通过与天 然的 5- 磷酸胞嘧啶竞争性地渗入到病毒DNA合成的过程中, 最终导 致其 DNA 链断裂, 从而竞争性地抑制 HI V- 1 逆转录酶和 HBV- DNA 聚合酶活性[ 2～3] 。研究显示恩曲他滨具有对 HI V- 1、HI V- 2 和 HBV 特异性的抗病毒活性, 其抗病毒活性是拉米夫定的4～10倍[ 4], 临床实 验结果表明, 恩曲他滨用于HI V感染患者, 有显著的病毒抑制作用, 用 于乙型肝炎治疗, 能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。 2 药动学
比如说上呼吸道感染, 有90%以上是由病毒引起的, 但临床上使用 抗生素的却不在少数。滥用的后果是在宏观上造成细菌的抗药性增 强, 抗生素的效力降低甚至丧失, 最终导致人类无药可用; 在微观上会 对患者的身体造成药源性损害。由于人体内部有许多菌群, 正常情况 下他们相互制约, 形成一种平衡, 抗生素的滥用就可能对某些有益菌群 造成破坏, 使一些有害菌或病毒乘虚而入导致二重感染甚至死亡。另 外, 临床分科过细, 医师缺乏正确的抗菌药物知识; 正确的药品信息获 取困难; 医师缺乏全面的药学知识等, 也是导致用药错误的重要原因。
品不良反应监测报告制度, 尽量避免和减少药品不良反应给人们造成的各种危害。因此, 人们应抱着无病不随便用药, 有病要合理用药,
正确对待药品的不良反应的态度, 正确的服用药物和保管药物, 不断提高用药水平, 从而达到真正的安全、有效、经济、适当地合理用药。
【关键词】药品 不良反应 安全
【中图分类号】R 9 6
国外对恩曲他滨治疗HI V和HBV感染进行了大量的临Biblioteka Baidu研究, 有 关的几项研究引人关注。 3. 1 HI V感染的治疗
Rousse au FS[1]等进行的一项Ⅰ/ Ⅱ期临床研究, 82例 HI V感染 病人随机接受本品 25、10 0、200 或 3 00mg , 1d1 次和拉米夫定 150mg, 1d2 次, 治疗 10d, 随访 2d。结果显示, 恩曲他滨所有剂量均 有抗逆转录病毒活性, 200mg组疗效最好, 该组58%病人的病毒携载量 降低了2个对数值或降至可检测水平以下, 共有21%的病人达到了这 两项效果。治疗后2d, 200mg剂量组病人的病毒携载量降低了1. 6个 对数值。结果表明, 恩曲他滨 200mg 剂量较拉米夫定血浆半衰期更
综述
中外医疗 200 8 NO. 20
CHI NA F OREI GN MEDI CAL TREATMENT
恩曲他滨的研究现状与应用前景
胡玉钦 ( 河北省白求恩国际和平医院 河北石家庄 050082)
【摘要】恩曲他滨( e mt r i c i t abi ne, FTC) 为一种新型的核苷类逆转录酶抑制剂, 用于HI V感染病人, 有显著的病毒抑制作用, 用于乙型肝
参考文献 [ 1 ] Ro u s s ea u FS, Wa ke f o r d C, Mommej a- ma r i n H, e t al . Pr o -
s pect i ve randomi zed tr i al of emt ri ci t abi ne ver s us l ami vudi ne s hor t - t er m mon ot her apy i n hu man i mmuno def i c i en cy v i r us - inf ect ed pati ent s[ J ] . J Inf ectDi s , 2003, 188( 11) : 1652～1658. [ 2] Wang LH, Begl e y J , St Cl ai r e RL, et al . Pha r macok i net i c and Phar macodynami c char act er i st i cs of emt r i ci t abi ne s uppor t i t s onc e dai l y do s i ng f or t h e t r e at ment of HI V i n f ect i on[ J ] . AI DS Res Hu n Ret r o vi r us e s , 2 004 , 20 ( 11 ) : 1 173 . [ 3] Younger HM, Bat hgat e AI , Hayes PC. Revi ew ar t i cl e: nucl eos i de a nal og ues f or t he t r ea t ment of chr o ni c hepa t i t i s B[ J ] . Al i men t Pha r maco l Th er , 20 04, 20( 11 ～12 ) : 1 21 1. [ 4] Dan TM, Wags t af f A J . Emt r i ci t a bi ne/ t eno f ovi r di s opr o xi l f u mar at e [ J ] . Dr ugs , 20 04, 64( 18) : 20 75. [ 5] 胡玉钦, 张运 好, 张伟东, 等 . 国产恩曲他滨 片在健康人体的药动 学 和生 物等效性[ J ] . 中国新药与 临床杂志, 20 07, 2 6( 10 ) : 743 . [ 6] 吴小林, 溪勇强. Emt r i ci t abi ne对感染儿童的疗效[ J] . 国外医药: 抗
国内Ⅰ期临床试验结果表明[5], 20例健康男性受试者口服单剂量 200mg恩曲他滨后, 吸收迅速, 约1h血药达峰值, 体内消除符合线性 动力学模型, 个体差异较小, Cma x 为( 2. 4 ± 0. 6) mg·L-1, Tma x 为 ( 1. 0 ± 0. 4) h, AUC0～14h为( 9. 2 ± 1. 4) mg·h·L- 1, t 1/ 2 为( 3. 1 ± 0. 3) h, 与国外文献报道基本一致, 恩曲他滨可空腹服用或与食物同 服, 与食物同服时其 AUC 不变, Cma x 下降 29%。恩曲他滨在体内 拌硫醇氧化成3’- 亚砜的非对应异构体, 或与葡萄糖醛酸结合生成 2’- 氧葡糖苷酸, 主要通过肾小球滤过和肾小管的主动分泌排出, 可 能与其它通过肾清除的成分竞争消除。恩曲他滨与拉米夫定性质相 似, 但恩曲他滨有更长的生物半衰期, 可以每天给药1次, 使患者有更 好的依从性。 3 研究现状
临床研究表明, 恩曲他滨的毒性较小, 一般均能耐受, 其安全性明 显优于拉米夫定, 约1%的患者因不良反应而停药。最常见的与治疗相 关的不良反应为头痛、腹泻、恶心、头晕和皮疹; 皮肤变色, 典型报道 为高色素沉着, 通常影响手掌和脚掌, 个人发生率为2%, 几乎都发生在 非洲患者身上[8～10] 。恩曲他滨在儿童患者中的应用表明, 儿童患者也 有较好的耐受性, 没有药物相关的特别不良反应[ 6] 。 5 应用前景
【 文 献标 识 码】 A
【文章编号】1674- 0742( 2008) 07( b) - 0136- 02
随着社会的发展, 如何安全、有效、合理的用药已成为社会关 注的热点。近年来关于药物不良反应( adver se dr ug r eact i on, ADR) 的报道和讨论比较多, 已引起了各方面的注意。在我国, 据有关部门 统计, 药物不良反应在住院患者中的发生率约为20％, 1/ 4是抗生素所 致。每年由于滥用抗生素引起的耐药菌感染造成的经济损失就达百 亿元以上。医院药学工作的宗旨是以服务患者为中心、临床药学为 基础, 促进临床科学用药, 其核心是保障临床治疗中的安全用药。目 前公认的合理用药的基本要素: 以当代药物和疾病的系统知识和理论 为基础, 安全、有效、经济及适当的使用药物。
香港中文大学的Leung和华盛顿大学的Wang报告[ 7] , 在Ⅱ期临床 试验中对初治乙型肝炎患者用恩曲他滨200 mg治疗48周, 能降低血 清 HBV- DNA3 个 l og10 拷贝 / mL, 并能显著改善肝组织学, 基因型分 析显示, 有耐药基因型变异证据。一项多中心开放临床研究中[9] , 恩曲 他滨用于 HBV 感染者于治疗 7、14、28、42、56d 和治疗 24、48d 进行临床和病毒学评价。49名病人分为5组, 剂量为25、50、100、200 和 300mg, 1d1 次, 两个月时测定 HBV DNA水平进行评价, 所有组别 均显示病毒抑制作用, 剂量大于100mg有显著抗病毒活性, 并有很好的 耐受性。 4 安全性
乙肝病毒不断蔓延, 感染HI V的人数不断增加, 据世界卫生组织统 计, 全世界约有 3. 5亿乙型肝炎病毒( HBV) 携带者, 占全球人口的 5% 以上; 全球艾滋病患者已超过6500万人。目前使用的抗病毒药物近 50%是核苷类药物, 近几年有不少疗效较好的核苷类抗病毒药物上市, 但由于耐药现象不断出现, 迫切需要开发出新的抗病毒药物。体内外 研究表明恩曲他滨具有以下几点:( 1) 抗病毒活性高, 其抗病毒活性是拉 米夫定的4～10倍; ( 2) 有较好药动学特性, 可以每天给药1次, 使患者 有更好的依从性; ( 3) 恩曲他滨的毒性较小, 安全性高, 其I C50值比齐多 夫定低95倍; ( 4) 可以液体形式服用, 特别适合于儿童。由于恩曲他滨 在细胞系统内表现出良好的药动学特性及低毒性, 被视为抗 HI V和 HBV 的潜在良药。
下面笔者结合临床工作实践, 并结合相关药品运用, 浅谈一下临床 常见的药品不良反应与安全用药问题。 1 滥用药物, 导致其不合理应用
现如今医疗纠纷频发、医源性或药源性事件居高不下、医疗以 及用药成本过高等, 已成为多数国家、地区面临的问题, 我国在这些 方面也有许多相似之处。合理用药的实践步履艰难, 进展迟缓, 远未 引起人们的足够重视。实际上, 药物不良反应已成为危及人类健康的 主要杀手, 而抗生素的滥用现象在我国临床中已非常普遍。有资料表
炎治疗, 能降低慢性感染患者的乙肝病毒水平。恩曲他滨的毒性较小, 其安全性明显优于拉米夫定, 尤其对儿童患者有较好的疗效和安全
性。本文综述了恩曲他滨的作用机制及临床研究进展。
【关键词】恩曲他滨 HI V HBV
【中图分类号】R9 2 7
【 文 献标 识 码】 A
【文章编号】1674- 0742( 2008) 07( b) - 0135- 02
明, 我国三级医院住院患者抗生素使用率约为70%, 二级医院为80%, 一级医院为 90%。抗生素的滥用, 不仅使药物使用率过高、导致医 药费用的急剧上涨, 同时也给临床治疗上带来了严重的后果。现在, 很少有医生对抗生素进行过系统、全面的了解, 使用的盲目性很大, 在选择抗生素时不加思考, 不重视病原学检查, 迷恋于“洋、新、 贵”, 盲目的大剂量使用广谱抗生素, 或几种抗菌药同时应用, 致使大 量耐药菌产生, 使难治性感染越来越多, 医疗费用也越来越高。临床 上很多严重感染者死亡, 多是因为耐药感染使用抗生素无效引起的。 ADR 以抗生素位居首位。
长, 抗病毒活性更好。在对82名儿童患者进行以恩曲他滨作为主要治 疗用药的两项研究中[6], 患者年龄在4个月～16岁( 平均年龄为6岁) , 其 中 51名为首次治疗, 31名有抗逆转录病毒治疗史。患者至少接受48 周治疗, 每4 周随访1次, 48 周后继续治疗, 每12周随访1 次。在治疗 24周时, 数据分析显示两组患者病毒应答率都提高, 但首次接受抗逆转 录病毒治疗患者略为更有效, 有治疗史的患者病毒携载量没有明显变 化, 而首次治疗患者病毒携载量平均减少为3. 08l og 拷贝 / mL。16 周 的治疗分析结果显示, 所有患者的免疫功能都有提高。 3. 2 HBV感染的治疗
恩曲他滨( emt r i ci t abi ne, FTC) 为一种新型的核苷类逆转录酶抑制 剂, 其化学结构与目前临床上广泛使用的其他核苷类似物不同之处在 于其 5- 碳位置上的氟基, 作用机制类似于拉米夫定( l a mi vudi ne , 3TC) , 较拉米夫定血浆半衰期更长, 抗病毒活性更好[ 1]。2003年7月 2 日得到美国 FDA 批准在美国上市, 商品名为 Emt r i va。 1 作用机理及药理作用