微囊1

微囊、微球与脂质体制剂特点、组成

及质量控制

阜新市第二人民医院

王艳梅

微囊、微球、脂质体制剂特点、组成及质量控制

阜新市第二人民医院王艳梅

微囊、微球与脂质体制剂系指药物与适宜的辅料，通过微型包囊技术制得微囊、微球与脂质体，然后再按临床不同给药途径与用途制成的各种制剂。

药物制成微囊、微球与脂质体后，可掩盖药物的不良气味与口味，提高药物的稳定性，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激，可将液态药物固态化以便运输、应用与贮存，可减少复方药物的配伍变化，可使制剂具有缓释性、控释性，有的还具有靶向性。

微囊、微球与脂质体可作为药物载体，其中具有靶向性药物载体的制剂通常称为靶向制剂。靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。

靶向制剂的释药情况分为3类：①一级靶向制剂，系指进入靶部位的毛细血管床释药；②二级靶向制剂，系指药物进入靶部位的特殊细胞(如肿瘤细胞)释药，而不作用于正常细胞；③三级靶向制剂，系指药物作用于细胞内的一定部位，如药物与受体形成复合物，经受体介导进入细胞释放药物。

一、药物载体的类型

(1)微囊系指固态或液态药物被辅料包封成的微小胶囊。通常粒径在1～250μm之间的称微囊，而粒径在10～1000nm之间的称纳米囊。

(2)微球系指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。通常粒径在1～250μm 之间的称微球，而粒径在10～100nm之间的称纳米球。

二、常用辅料

通常可分为以下3类。

(1)天然材料在体内可生物降解、生物吸收，如明胶、蛋白质、淀粉、磷脂、胆固醇等。

(2)半合成材料在体内不可生物降解，如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素盐、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维索等。

(3)合成材料分为在体内可生物降解与不可生物降解两类。可生物降解材料应用较广的如聚乳酸、聚氨基酸、聚羟基丁酸酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯等。不可生物降解的材料如聚酰胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸树脂等。

此外，在制备微囊、微球、脂质体时，可加入润湿剂、乳化剂、抗氧剂或表面活性剂等。

三、生产过程与贮藏期间控制质量应检查的项目

1．有害有机溶剂的限度检查

在生产过程中引入有害有机溶剂时，应照有机溶剂残留量测定法(附录Ⅷ P)测定。凡未规定限度者，还应制定有害有机溶剂残留量的测定方法与限度。

2．形态、粒径及其分布的检查

(1)形态观察 微囊、微球与脂质体可采用光学显微镜观察，粒径小于2μm 的须用扫描或透射电子显微镜观察，均应提供照片。

(2)粒径及其分布 应提供粒径的平均值及其分布的数据或图形。测定粒径有多种方法，如光学显微镜法、电感应法、光感应法或激光衍射法等。测定不少于500个的粒径，由下式求得算术平均径d av ：

d av ＝∑(nd)/∑n=(n 1d 1十n 2d 2十…十n n d n )/(n 1十n 2十…十n n )

式中n 1，n 2…n n 为具有粒径d 1，d 2…d n 的粒子数。

微囊、微球与脂质体的粒径分布数据，常用各粒径范围内的粒子数量(个)或所占比例(％)表示；

有时也可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即粒子大小愈均匀。

跨距＝(D 90—D 10)/D 50

式中D 10、D 50、D 90分别指有10％、50％、90％的粒子其粒径均小于该值所示的粒径。

如需作图，将所测得的粒径分布数据，以粒径为横坐标，以频率[每一粒径范围的粒子个数除以粒子总数所得的比例(％)]为纵坐标，即得粒径分布直方图；以各粒径范围的频率对各粒径范围的平均值可作粒径分布曲线。

3．载药量或包封率的检查

微囊、微球与脂质体必须提供载药量或包封率的数据。

载药量是指微囊、微球与脂质体中所含药物的量％(g/g)，即

载药量＝(微囊、微球与脂质体中所含药物重/微囊、微球与脂质体的总重)×100％ 若得到的是分散在液体介质中的微囊、微球与脂质体，应通过适当方法(如凝胶柱色谱法、离心法或透析法)进行分离后测定，按下式计算包封率。

包封率＝(系统中的总药量-液体介质中未包封的药量/系统中的总药量)×100％ 包封率不得小于80％。

4．突释效应或渗漏率的检查

在体外释放试验时，微囊、微球与脂质表面吸附的药物会快速释放，称为突释效应。开始0.5小时内的释放量要求低于40％。

若微囊、微球与脂质体产品分散在液体介质中贮藏，应检查渗漏率，可由下式

计算。

渗漏率＝(产品在贮藏一定时间后渗漏到介质中的药量/产品在贮藏前包封的药量)×100％

5．微囊、微球与脂质体制剂应符合有关制剂通则的规定

微囊、微球与脂质体制剂，除应符合本指导原则的要求外，还应分别符合有关制剂通则(如片剂、胶囊剂、注射剂、眼用制剂、鼻用制剂、透皮贴剂、气雾剂等)的规定。

若微囊、微球与脂质体制成缓释、控释制剂，则应符合缓释、控释制剂指导原则的要求。

6．靶向制剂评价

靶向制剂应提供靶向性的数据，如药物体内分布数据及体内分布动力学数据等。脂质体的组成、特点及临床应用

（一）、脂质体 (liposome): 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微

型泡囊体。

（二）、脂质体的分类

脂质体按照所包含类脂质双分子层的层数不同，分为单室脂质体和多室脂质体。

小单室脂质体(SUV)：粒径约0.02～0.08μm；大单室脂质体 (LUV）为单层大

泡囊，粒径在0.1～lμm。

多层双分子层的泡囊称为多室脂质体 (MIV)，粒径在1～5μm之间。

（三）、脂质体的组成与结构

脂质体的组成：类脂质（磷脂）及附加剂。

1、磷脂类：包括天然磷脂和合成磷脂二类。磷脂的结构特点为一个磷酸基和

一个季铵盐基组成的亲水性基团，以及由两个较长的烃基组成的亲脂性基团。

天然磷脂以卵磷脂（磷脂酰胆碱，PC）为主，来源于蛋黄和大豆，显中性。

合成磷脂主要有DPPP（二棕榈酰磷脂酰胆碱）、DPPE（二棕榈酰磷脂酰乙醇胺）、DSPC（二硬脂酰磷脂酰胆碱）等，其均属氢化磷脂类，具有性质稳定，抗

氧化性强，成品稳定等特点，是目前国外首选的辅料。

2、胆固醇：胆固醇与磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础物质。胆固醇具

有调节膜流动性的作用，故可称为脂质体“流动性缓冲剂”。

（四）、脂质体的制备

1、注入法:主要用于制备单室脂质体，少数为多室脂质体，其粒径绝大多数在

2μm以下。

2、薄膜分散法：主要用于制备多室或大单室脂质体，超声后以单室脂质体为主。

3、超声波分散法：主要用于制备以单室为主单室脂质体。

4、逆相蒸发法：将磷脂溶于有机溶剂，加入含药物的缓冲液，超声使成稳定

w/o乳剂，减压除去有机溶剂在旋转器壁上形成薄膜，加入缓冲液使凝胶脱落，

制得水性混悬液，通过