食品药品原料中元素杂质的法规要求与控制方法

原料药中元素杂质的法规要求及控制方法

张再奇

元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。

因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。

一、各国法规变更史

（1）EMA、EP关于元素杂质的修订

EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。EMA对元素杂质的修订如下表1。

（2）ICH对元素杂质的修订历程

ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。

（3）USP对元素杂质的修订历程

FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。修订历程详见下表2。

（4）中国药典对重金属检测的修订

中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。

二、ICH对元素杂质的分类及限度

（1）元素杂质分类

第1类元素砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)和铅(Pb)是对人有毒性的物质，药品生产中不得使用或限制使用，通常来源于矿物赋形剂。因此，所有给药途径的风险评估中都必须评价这4种元素。

第2类：本类别中的元素一般被认为是与药物的给药途径有关的物质，又分2A、2B两类。

2A类：元素钴(Co)、镍(Ni)、钒(V)。在药品中出现可能性相对较高的元素，因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径(如所指)进行风险评估。

2B类：元素银(Ag)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、鈀(Pd)、铂 (Pt)、銠(Rh)、钌(Ru)、硒(Se)、铊(Tl)，这些元素在自然界中稀少，在药品中出现的可能性较低。除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意加入，否则可被排除在风险评估以外。

第3类：这类元素包括钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)、

锡(Sn)。这类元素在口服摄入时具有相对低的毒性，但在吸入和注射给药的风险评估中需要进行考虑。口服给药，除非在原料药、赋形剂或药品的其他组分生产中有意添加，否则不需要在风险评估中进行考虑。注射和吸入给药，除非给药途径的PDE超过500ug/day,否则在风险评估中要评价这些元素出现的可能性。

其他元素：这些元素杂质毒性较低和/或在地方法规中的要求不同，没有规定PDE，在该指南中并未说明。如果这些元素出现或包括在药品中，按照其他指南或区域法规进行处理。该类元素包括铝(AL)、硼(B)、钙(Ca)、铁(Fe)、

钾(K)、镁(Mg)、锰(Mn)、钠(Na)、钨(W)、锌(Zn)。如：铝，损害肾功能，锰和锌对肝功能不全的病人有害等

（2）24种元素杂质的限度

对日剂量不超过10g/天的药品中含有的元素杂质允许浓度限度（见表4），方法1假设制剂中所有组分都满足元素限度，每日药物摄取量不超过10g，使用公式1，计算出药品每种成分的允许目标浓度。公式1:

浓度（μg/g）=PDE（μg/d）/药物日用量（g/d）

三、元素杂质的一般控制策略

根据元素杂质的来源来进行控制，一般元素杂质来源有：1、原料药、辅料、或制剂其他组分生产过程中有意添加的，如金属催化剂；2、制药用水或辅料、原料等；3、原料药或制剂生产设备引入；4、原料药或制剂容器密闭系统引入的，一般固体制剂密闭系统浸出可能性小，液体或半固体制剂，在储存过程中引入元素杂质的可能性较高。

对于生产过程中有意或无意添加的，可通过改进工艺步骤，使用特定或非特定的精制步骤将元素杂质减低至控制阈值以下；选择生产设备、设备验证及GMP规范来降低；制药用水则需严格遵守各药典对制药用水的质量要求来降低；或实施中控或者上游控制，控制元素杂质浓度，建立辅料或原料药中间体的质量标准限度，建立原料药质量标准限度。针对密闭系统引入的应当选择适当的容器包装系统。

四、元素杂质的检测方法的比较

（1）比色法

比色法为先有中国药典采用方法，主要是重金属与硫代乙酰胺反应产生硫化物沉淀，将沉淀物反应显色与10ppm的标准铅进行目视对比，定性分析重金属是否超标，这一方法测试结果不准确、缺乏专属性、灵敏度，而且结果显示是重金属的总量值，不能很好显示具有遗传毒的金属元素杂质的残留量。

（2）ICP-MS法

EP专论中2.4.20提及方法，这一方法检出限低，可至ppt级别残留物，线性范围宽，光谱也比较简单，适用于同位素分析。但其光谱干扰严重，耐盐性差，在盐条件下，检出优点差50倍，轻元素（如Ca、K等）会产生严重干扰，恶化其检出限。更重要的是，这一方法检测成本高，仪器维护频繁。

（3）ICP-AES

EP专论中2.4.20提及方法，这一方法的检出限高于ICP-MS，可达到1-10ppb 级别，精密度跟准确度高，线性范围也较宽，可以同时测定多种元素。但