第五节特殊杂质检查示例
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杂环类药物
一结构与性质hcch游离硫酸奎尼丁quinidinesulfate右旋体碱性uv特性主要理化性质碱性强可与硫酸成盐碱性较弱不能与硫酸成盐但能与盐酸成盐二鉴别试验硫酸奎宁硫酸奎尼丁生成绿色产物碱性条件下呈绿色中性条件下呈蓝色酸性条件下呈紫红色一绿奎宁反应与氯水或溴水反应氨水处理二光谱特征uv荧光ir三无机酸盐盐酸根和硫酸根的反应三特殊杂质检查酸度其他金鸡纳碱控制硫酸奎宁中其他生物碱的限量tlc
硫酸阿托品中有关物质检查度 HPLC: 不加校正因子的主成分自身稀释对照法
第二节 吩噻嗪类药物
苯并噻嗪的衍生物
一．结构和性质
结构特点：
共性结构：硫氮杂蒽母核 特性结构：取代基
6 7
5
S
4
3
8
10
2
9
N
1
R'
R
典型药物：
6 7
8 9
5
S
4
3
. HCl
10
2
N
1
Cl
(CH 2 )3 N(CH 3 )2
第六节 含量测定
• 非水溶液滴定法
• 氧化还原滴定法 • 比色法 • 紫外分光光度法 • HPLC
一．非水溶液滴定法
适用对象： 弱碱（酸）性药物及其盐类原料
（一）基本原理
有机碱盐的滴定： 置换滴定，即强酸滴定液置换出与有机弱碱 相结合的弱酸。
B + .A - H + H 4Cl B + O . C H 4+ H A lO
H3CO
HN H
HO
H
HC CH2
, H2SO4 , 2H2O
N
（游离)
2
硫酸奎尼丁（quinidine sulfate） （右旋体）
硫酸阿托品中有关物质检查度 HPLC: 不加校正因子的主成分自身稀释对照法
第二节 吩噻嗪类药物
苯并噻嗪的衍生物
一．结构和性质
结构特点：
共性结构：硫氮杂蒽母核 特性结构：取代基
6 7
5
S
4
3
8
10
2
9
N
1
R'
R
典型药物：
6 7
8 9
5
S
4
3
. HCl
10
2
N
1
Cl
(CH 2 )3 N(CH 3 )2
第六节 含量测定
• 非水溶液滴定法
• 氧化还原滴定法 • 比色法 • 紫外分光光度法 • HPLC
一．非水溶液滴定法
适用对象： 弱碱（酸）性药物及其盐类原料
（一）基本原理
有机碱盐的滴定： 置换滴定，即强酸滴定液置换出与有机弱碱 相结合的弱酸。
B + .A - H + H 4Cl B + O . C H 4+ H A lO
H3CO
HN H
HO
H
HC CH2
, H2SO4 , 2H2O
N
（游离)
2
硫酸奎尼丁（quinidine sulfate） （右旋体）
药物的检查—特殊杂质的检查(药物分析课件)
常用的检查方法---色谱法---高效液相色谱法
（4）面积归一化法
适合于所有杂质都能出峰，粗 略测定杂质峰面积 可求出各峰（各组分）占总量 的百分数。
杂质检查法：气相色谱法(GC)
用于药物中挥发性杂质的检查,如药物中 残留溶剂、农药残留量等。 检查方法同高效液相色谱法.
4
菪碱的检查）
二、化学性质上的差异
1.酸碱性的差异
举例：硫酸阿托品中其他生物碱的检查
阿托品的碱性大于其他碱：阿托品＞山莨菪碱＞东莨菪碱、
樟柳碱
硫酸阿托（杂质：东、山、樟）
HCl [BH]+（溶解）
氨水 碱化
要求：不得出现浑浊
溶液中 浑浊 （盐酸阿托品） (其他碱游离)
[BH]+
化学性质上的差异
2.氧化还原性的差异
举例：葡萄糖亚铁中高铁盐的检查
10mlHCl 本品5g (100ml水) 3g KI
I2
Na2S2O3滴定 淀粉指示剂
蓝色消失
含Fe3+≤0.1%
特殊杂质检查方法---分光光度法
分光光度 法
1.紫外-可见分光光度法 （肾上腺素中肾上腺酮检查）
2.原子吸收分光光度法 （维生素C中铁、铜检查）
内标加校正因子法
校正因子 ( f ) AS / CS AR / CR
含量(CX )
f
AX AS / CS
S：内标 R：对照品 X：样品
常用的检查方法---色谱法---高效液相色谱法
（2）外标法
含量(C X
)
CR
AX AR
R：对照品 X：样品
常用的检查方法---色谱法---高效液相色谱法
（3）主成分自身对照法（不加校正因子）
特殊杂质检查法
2.阿司匹林中检查游离水杨酸 游离水杨酸来源：a.生产中未 反应完全；b、贮存中水解 影响：游离水杨酸酸性较强， 对胃粘膜43;Fe3+一不反应 SA+Fe3+一紫堇色
检查方法：样品管：取样品0.1g，加乙醇 1ml溶解 1ml 加水至50m1 标准管：水杨酸0.1g加水溶解，加醋酸 加水至1000m1,取出1.0m1加 乙醇1ml，水48ml。 样品管、标准管均加新制成稀硫酸铁铵 lml，摇匀30"内如显色，比较不得更深。
③加校正因子的主成分自身对照法 将供试溶液稀释成与杂质限度相 当浓度作为对照溶液，分别取供试溶 液和对照溶液进样分析，供试液中各 杂质峰面积总和与校正因子相乘后与 对照溶液主成分峰面积比较，计算供 试品中杂质的含量。
校正因子（f） =
AS / CS AR / CR
（C x） f × =
Ax ′ AS / C'S
例如ChP2000枸橼酸乙胺嗪中检查N-甲 基哌嗪。 板：硅胶G薄层板 点样：供试品（50mg/ml甲醇液， 对照品(N-甲基哌嗪50μg/ml甲醇液）， 各10μl 展开剂：氯仿：甲醇：氨水(13： 5：1） 显色剂：置碘蒸气中显色。 规定：供试品液所显与对照品液 相应的杂质斑点，颜色不得深于对照 品液主斑点。
L = 杂质量/ 供试品量×100% = 2×10 ×100% = 0.06%
0.05 453× 100 −3
3）吸附或分配性质的差异（色谱差异） （1）TLC:根据药物与杂质对吸附剂 的吸附或展开剂的解析能力不同，加以 分离和检查。 ①利用待检杂质的纯品作对照：用待 检杂质纯品（或可能存在的杂质纯品） 作为对照液，与供试液点于同一薄层板 上，展开和定位后进行检查。
②不加校正因子的主成分自身对照法
中药制剂杂质检查技术—特殊杂质检查
三、高效液相色谱检查法
3.应用实例 制川乌中双酯型生物碱的检查 ➢ 色谱条件与系统适用性试验：填充剂、流动相、梯度洗脱、检测波长；理论板数
➢ 供试品溶液的配制
药品粉末过筛、称量→加入溶剂溶解→超声处理30分钟
续滤液→40℃以下减压回收溶剂→残渣加溶剂溶解过滤，取续滤液，即得
对照品溶液的配制
苯甲酰乌头原碱对照品 苯甲酰次乌头原碱对照品 苯甲酰新乌头原碱对照品
土大黄与大黄有哪些理化性质方面的差异? 如何检查中药制剂中是否掺杂了大黄的伪品土大黄？
一、概述
药物除需检查一般杂质外，还需检查可能存在的特殊杂质。特殊杂质是指某些药物制剂在生 产和贮藏、运输过程中，由于自身性质、生产方式及工艺条件，可能引入的杂质
特殊杂质的检查通常是利用药物与杂质在理化性质方法的差异，采用物理、化学、生物等方 法进行检查。由于药物品种不同，所含的特殊杂质不同，采用的检查方法也不同，故特殊杂质的 检查方法收载在各品种的检查项下
对照品溶液的配制：另取土大黄苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液
二、土大黄苷的检查
2.应用实例 （2）九味肝泰胶囊中土大黄苷的检查
薄层色谱检查：照薄层色谱法（通则0502）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅 胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-甲酸-水（10:3.5:0.2:0.3）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫 外光灯（365nm）下检视
2016年1月，湖南邵东县食品药品监督管理局通报了一起以土大黄冒充大黄以及无证经营中 药材的案件，现场抓获犯罪嫌疑人，当场收缴中药材大黄1200公斤、中药饮片熟地2800公斤，涉 案金额达33万多元
据业内人士介绍，土大黄和大黄在外观上比较接近，很难 分辨，必须用专业仪器来鉴别。土大黄是民间单方，《中国药 典》没有记载。其药性与大黄区别较大，不能用来替代大黄。 不法商家之所以用土大黄冒充大黄是因为其中的差价很大。
药物中特殊杂质的检查方法
供试品液 = ----------------b 符合规定时 b ＜(a-b); b ＞(a-b)不合格。
（五）对光吸收性质的差异
3. 红外分光光度法
主要用于药物中无效或低效晶型检查，如甲 苯咪唑中A晶型检查
（五）对光吸收性质的差异
3. 红外分光光度法
A 晶型
C 晶型
在640cm-1
有强吸收
吸收很弱
盐酸阿米替林，一定浓度点样于硅胶G 薄层板上，以氯仿：甲苯展开，喷甲醛-硫 酸显色，紫外灯下检视物质的分离、分析。 有时也用于检查放射性药物注射液中 的放射化学杂质。
如：苯丙醇中苯丙酮的检查，苯丙醇溶液 测定吸收度比值A247nm/A258nm不得大于0.79。
（五）对光吸收性质的差异
2. 原子吸收分光光度法
是通过测定药物中所含待测元素原子蒸气，吸收 发自光源的该元素特定波长的程度，以求出药物中待 测元素的含量。 限量检查时：对照品液 = 供试品 + 限量---a
例: 肾上腺素中肾上腺酮的检查
肾上腺素的盐酸溶液 （2mg/ml）在310nm处 的吸光度不得过0.05。 已知酮体在该波长处的 吸收系数为453，计算 出酮体的限量。
（五）对光吸收性质的差异
1. 紫外分光光度法
有的杂质紫外吸收光谱与药物的紫外吸收 光谱重叠，但可以通过控制供试品溶液的吸收 度比值来控制杂质的量。
二、利用药物和杂质在化学性上的差异
（三）杂质与一定试剂反应产生沉淀：如氯化钠中 钡盐的检查。
（四）杂质与一定试剂反应产生颜色：阿司匹林中 游离水杨酸的测定。
（五）杂质与一定试剂反应产生气体：盐酸乙基吗 啡中铵盐检查。
二、利用药物和杂质在化学性上的差异
（六）药物经有机破坏后检查杂质
（五）对光吸收性质的差异
3. 红外分光光度法
主要用于药物中无效或低效晶型检查，如甲 苯咪唑中A晶型检查
（五）对光吸收性质的差异
3. 红外分光光度法
A 晶型
C 晶型
在640cm-1
有强吸收
吸收很弱
盐酸阿米替林，一定浓度点样于硅胶G 薄层板上，以氯仿：甲苯展开，喷甲醛-硫 酸显色，紫外灯下检视物质的分离、分析。 有时也用于检查放射性药物注射液中 的放射化学杂质。
如：苯丙醇中苯丙酮的检查，苯丙醇溶液 测定吸收度比值A247nm/A258nm不得大于0.79。
（五）对光吸收性质的差异
2. 原子吸收分光光度法
是通过测定药物中所含待测元素原子蒸气，吸收 发自光源的该元素特定波长的程度，以求出药物中待 测元素的含量。 限量检查时：对照品液 = 供试品 + 限量---a
例: 肾上腺素中肾上腺酮的检查
肾上腺素的盐酸溶液 （2mg/ml）在310nm处 的吸光度不得过0.05。 已知酮体在该波长处的 吸收系数为453，计算 出酮体的限量。
（五）对光吸收性质的差异
1. 紫外分光光度法
有的杂质紫外吸收光谱与药物的紫外吸收 光谱重叠，但可以通过控制供试品溶液的吸收 度比值来控制杂质的量。
二、利用药物和杂质在化学性上的差异
（三）杂质与一定试剂反应产生沉淀：如氯化钠中 钡盐的检查。
（四）杂质与一定试剂反应产生颜色：阿司匹林中 游离水杨酸的测定。
（五）杂质与一定试剂反应产生气体：盐酸乙基吗 啡中铵盐检查。
二、利用药物和杂质在化学性上的差异
（六）药物经有机破坏后检查杂质
第五章药物的杂质检查
第五章药物的杂质检查第一节药物中的杂质及其来源一、药物中的杂质概念：是指药品中含有的对人体健康造成危害或无治疗作用的成分。
二、药物杂质的来源1、生产中引入杂质途径有：1）原料不纯引入杂质；2）生产中的中间体或副反应产物；3）精制时未除去的剩余原料；4）制造过程中加入的其他化学试剂。
例如：1）用水杨酸合成阿司匹林时，会由于乙酰化反应的不完全而引入水杨酸、乙酰水杨酸酐等杂质。
2）用阿片生产吗啡时有可能引入罂粟碱等生物碱；3）生产中接触到的器皿、工具等金属设备会引入重金属及砷盐；4）以工业氯化钠生产药用氯化钠时，会将钾、溴、碘、镁等元素的化合物作为杂质带入产品中。
2、贮藏中引入杂质因外界条件的变化，如温度、湿度、阳光、空气和微生物等，将使药物易发生诸如水解、氧化、分解、聚合、潮解、发霉及晶型转变等化学及物理上的变化，从而产生杂质。
三、杂质的分类1、按来源和分布：分为一般杂质和特殊杂质一般杂质是指在自然界中分布广泛，在多数药物生产贮藏过程中极易引入。
如：酸碱性杂质、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。
特殊杂质是指某些个别药物，在选定的生产工艺中引入的杂质。
如：阿司匹林中的水杨酸。
2、指示性杂质：对人体健康不造成危害，但在存在数量能反映出其他杂质的含量和药品的总体纯度等情况；有毒有害杂质：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等严重危害人体健康的杂质。
四、药物的纯度与化学试剂的纯度1、药物的纯度是为了保证用药的安全性和有效性而提出的，要求检测药物本身及所含成分是否对生物体造成生理及毒副作用，它的检测标准只有合格与不合格之分。
2、化学试剂的纯度则是按本质含量的高低分为不同等级，如优级纯、分析纯、化学纯等。
第二节药物的杂质检查法一、杂质的限量1、把杂质的量控制在一定的限度以内，就仍然能够保证用药的安全与有效，因此在不影响疗效和不发生毒性的前提下，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定的量。
2、药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。
药物中特殊杂质的检查
实验二 药物(yàowù)中特殊杂 质的检查
精品PPT
一、目的要求 1.掌握本实验中药物特殊杂质的来源 (láiyuán)； 2.掌握特殊杂质检查的操作方法。
精品PPT
二、实验(shíyàn)原理
•
特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引
入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、
• 2.H板：玻璃背面先贴上标签（H板），取硅胶 H粉5g，加18毫升CMC-Na，同上法制板，平推 ，勿动！！--制板完让老师(lǎoshī)看板，认可 后方能离开。
精品PPT
精品PPT
（三）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基(ānjī)苯甲酸的 检查
检查 吸取上述两种溶液各10μl（毛细管高度(gāodù)约 2.0cm），分别点于同一含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅 胶H薄层板上。以苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14：1：1：4）为 展开剂，展开后，晾干，用对二甲氨基苯甲醛溶液（2%对 二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml，加入冰醋酸5ml制成）喷 雾显色，供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜 色与对照溶液的主斑点比较，不得更深。
5品30片片0025g片研细用乙醇片研细用乙醇15ml分分次研磨并移入次研磨并移入50ml量瓶中充分振摇用水稀释至刻量瓶中充分振摇用水稀释至刻度摇匀立即滤过精密量取续滤液度摇匀立即滤过精密量取续滤液2ml置置50ml纳纳氏比色管中用水稀释至氏比色管中用水稀释至50ml立即加新制的稀硫酸铁立即加新制的稀硫酸铁铵溶液铵溶液3ml摇匀摇匀20秒钟内如显色与对照液精密秒钟内如显色与对照液精密量取量取001水杨酸标准溶液水杨酸标准溶液45ml加乙醇加乙醇3ml005酒酒石酸溶液石酸溶液1ml用水稀释至用水稀释至50m
原理：
精品PPT
一、目的要求 1.掌握本实验中药物特殊杂质的来源 (láiyuán)； 2.掌握特殊杂质检查的操作方法。
精品PPT
二、实验(shíyàn)原理
•
特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引
入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、
• 2.H板：玻璃背面先贴上标签（H板），取硅胶 H粉5g，加18毫升CMC-Na，同上法制板，平推 ，勿动！！--制板完让老师(lǎoshī)看板，认可 后方能离开。
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（三）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基(ānjī)苯甲酸的 检查
检查 吸取上述两种溶液各10μl（毛细管高度(gāodù)约 2.0cm），分别点于同一含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅 胶H薄层板上。以苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14：1：1：4）为 展开剂，展开后，晾干，用对二甲氨基苯甲醛溶液（2%对 二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml，加入冰醋酸5ml制成）喷 雾显色，供试品溶液如显与对照品相应的杂质斑点，其颜 色与对照溶液的主斑点比较，不得更深。
5品30片片0025g片研细用乙醇片研细用乙醇15ml分分次研磨并移入次研磨并移入50ml量瓶中充分振摇用水稀释至刻量瓶中充分振摇用水稀释至刻度摇匀立即滤过精密量取续滤液度摇匀立即滤过精密量取续滤液2ml置置50ml纳纳氏比色管中用水稀释至氏比色管中用水稀释至50ml立即加新制的稀硫酸铁立即加新制的稀硫酸铁铵溶液铵溶液3ml摇匀摇匀20秒钟内如显色与对照液精密秒钟内如显色与对照液精密量取量取001水杨酸标准溶液水杨酸标准溶液45ml加乙醇加乙醇3ml005酒酒石酸溶液石酸溶液1ml用水稀释至用水稀释至50m
原理：
药物杂质检查 特殊杂质检查
二、特殊杂质检查方法
2、利用药物和杂质在化学性质上的差异 酸碱性的差异 ✓ 利用杂质的酸、碱性。规定消耗滴定 液的体积、规定pH值范围、指示剂法 氧化还原性的差异 ✓ 利用药物与杂质之间的氧化还原电位 的差异进行检查 杂质与一定试剂反应产生气体 ✓ 砷、硫、碳酸盐、氨或胺盐、氰化物 杂质与一定试剂反应产生沉淀
目录页
Contents
1.药物中杂质的来 源及其种类
3.特殊杂质检查
2.一般杂质检查
3.特殊杂质检查
Part3 特殊杂质检查
一、特殊杂质的概念
1、特殊杂质 在生产和贮藏过程中可能引入特有的杂质
二、特殊杂质检查方法
1、利用药物和杂质在物理性质上的差异 臭味及挥发性的差异 ✓ 药物（特别是挥发性药物）中如存在具有特殊气味的杂质，可以由气味判 断该杂质的存在
✓如麻醉乙醚异臭检查，控制原料乙醇中引入的杂醇油以及乙醛和过氧化物等杂质。方 法为：取供试品10ml，置于瓷蒸发皿中，使自然挥发，挥散完毕后，不得有异臭
Part3 特殊杂质检查
二、特殊杂质检查方法
1、利用药物和杂质在物理性质上的差异 颜色的差异
✓ 某些药物自身无色，但从生产中引入了有色的有关物质，或其分解产物有颜色 ✓维生素C溶液颜色检查：加水溶解应澄清无色
溶解行为的差异
✓ 有的药物可溶于水、有机溶剂或酸、碱中，而其杂质不溶；反之，杂质可溶而药物不溶
旋光性质的差异
✓ 比旋度（旋光度）的数值可以用来反映药物的纯度，限定杂质的含量 ✓ 中国药典规定使用钠光谱的D线（589.3nm）测定药物在特定溶液中的旋光度
✓黄体酮在乙醇中的比旋度范围限定。硫酸阿托品（无旋光性）50 mg/ml水溶液的旋光 度不得过-0.4°（特殊杂质莨菪碱为左旋体）
2、利用药物和杂质在化学性质上的差异 酸碱性的差异 ✓ 利用杂质的酸、碱性。规定消耗滴定 液的体积、规定pH值范围、指示剂法 氧化还原性的差异 ✓ 利用药物与杂质之间的氧化还原电位 的差异进行检查 杂质与一定试剂反应产生气体 ✓ 砷、硫、碳酸盐、氨或胺盐、氰化物 杂质与一定试剂反应产生沉淀
目录页
Contents
1.药物中杂质的来 源及其种类
3.特殊杂质检查
2.一般杂质检查
3.特殊杂质检查
Part3 特殊杂质检查
一、特殊杂质的概念
1、特殊杂质 在生产和贮藏过程中可能引入特有的杂质
二、特殊杂质检查方法
1、利用药物和杂质在物理性质上的差异 臭味及挥发性的差异 ✓ 药物（特别是挥发性药物）中如存在具有特殊气味的杂质，可以由气味判 断该杂质的存在
✓如麻醉乙醚异臭检查，控制原料乙醇中引入的杂醇油以及乙醛和过氧化物等杂质。方 法为：取供试品10ml，置于瓷蒸发皿中，使自然挥发，挥散完毕后，不得有异臭
Part3 特殊杂质检查
二、特殊杂质检查方法
1、利用药物和杂质在物理性质上的差异 颜色的差异
✓ 某些药物自身无色，但从生产中引入了有色的有关物质，或其分解产物有颜色 ✓维生素C溶液颜色检查：加水溶解应澄清无色
溶解行为的差异
✓ 有的药物可溶于水、有机溶剂或酸、碱中，而其杂质不溶；反之，杂质可溶而药物不溶
旋光性质的差异
✓ 比旋度（旋光度）的数值可以用来反映药物的纯度，限定杂质的含量 ✓ 中国药典规定使用钠光谱的D线（589.3nm）测定药物在特定溶液中的旋光度
✓黄体酮在乙醇中的比旋度范围限定。硫酸阿托品（无旋光性）50 mg/ml水溶液的旋光 度不得过-0.4°（特殊杂质莨菪碱为左旋体）
《特殊杂质检查方法》课件
2 产品安全
特殊杂质的存在可能对产品的安全性造成潜在威胁，因此需要进行精确的检查以保证产 品安全。
特殊杂质检查方法的种类
光学显微镜检查
通过观察样本的形态、颜色和 结构来检测特殊杂质。
红外光谱分析
利用红外光谱技术来区分和识 别特殊杂质的化学成分。
扫描电子显微镜观察
利用扫描电子显微镜技术来观 察和分析特殊杂质的形貌和结 构。
每种方法的工作原理
光学显微镜检查 红外光谱分析 扫描电子显微镜观察
通过放大样本并观察其细微结构和外观特征，以 识别特殊杂质。
利用样本对红外光的吸收特性进行分析，以确定 特殊杂质的化学成分。
使用高能电子束扫描材料表面，并通过观察电子 信号的反射和散射来分析特殊杂质。
适用于不同材料的检测方法
金属杂质
《特殊杂质检查方法》 PPT课件
特殊杂质指的是在材料中存在的不能被常规检查方法检测出的微小杂质。
什么是特殊杂质
特殊杂质是指那些无法被传统检测方法准确识别的微小杂质，它们可能对材料的性能、外观和安全性产生潜在 影响。
为什么需要特殊杂质检查方法
1 保证质量
特殊杂质可能会降低材料的质量和性能，因此需要采用专门的方法进行检查以确保材料 的品质。
光学显微镜和扫描电子显微镜可 以检测金属杂质的存在和分布。
聚合物杂质
红外光谱分析可以检测聚合物杂 质的类型和含量。
药物杂质
红外光谱分析可以用于检测药物 中的有害或不纯净的成分。
技术限制和局限
1 限制样本表面
某些方法只能对样本的表面进行观察和分析，而无法穿透材料内部。
2 仪器复杂
一些特殊杂质检查方法需要复杂的设备和专业知识才能正确操作。
3 无法识别所有杂质
特殊杂质的存在可能对产品的安全性造成潜在威胁，因此需要进行精确的检查以保证产 品安全。
特殊杂质检查方法的种类
光学显微镜检查
通过观察样本的形态、颜色和 结构来检测特殊杂质。
红外光谱分析
利用红外光谱技术来区分和识 别特殊杂质的化学成分。
扫描电子显微镜观察
利用扫描电子显微镜技术来观 察和分析特殊杂质的形貌和结 构。
每种方法的工作原理
光学显微镜检查 红外光谱分析 扫描电子显微镜观察
通过放大样本并观察其细微结构和外观特征，以 识别特殊杂质。
利用样本对红外光的吸收特性进行分析，以确定 特殊杂质的化学成分。
使用高能电子束扫描材料表面，并通过观察电子 信号的反射和散射来分析特殊杂质。
适用于不同材料的检测方法
金属杂质
《特殊杂质检查方法》 PPT课件
特殊杂质指的是在材料中存在的不能被常规检查方法检测出的微小杂质。
什么是特殊杂质
特殊杂质是指那些无法被传统检测方法准确识别的微小杂质，它们可能对材料的性能、外观和安全性产生潜在 影响。
为什么需要特殊杂质检查方法
1 保证质量
特殊杂质可能会降低材料的质量和性能，因此需要采用专门的方法进行检查以确保材料 的品质。
光学显微镜和扫描电子显微镜可 以检测金属杂质的存在和分布。
聚合物杂质
红外光谱分析可以检测聚合物杂 质的类型和含量。
药物杂质
红外光谱分析可以用于检测药物 中的有害或不纯净的成分。
技术限制和局限
1 限制样本表面
某些方法只能对样本的表面进行观察和分析，而无法穿透材料内部。
2 仪器复杂
一些特殊杂质检查方法需要复杂的设备和专业知识才能正确操作。
3 无法识别所有杂质
维生素a特殊杂质的检查
维生素a特殊杂质的检查维生素A特殊杂质的检查第四组一、实验原理维生素A分子结构中含有共轭双键，易被氧化生成过氧化物杂质。
该杂质在酸性溶液中可将碘化钾氧化为碘，碘遇淀粉溶液显蓝色。
二、仪器与试剂1.仪器滴定管、锥形瓶、碘瓶、烧杯、铁架台、电子天平、量杯2.试剂?.酚酞指示液:取酚酞1g，加乙醇100ml使溶解，即得，变色范围pH8.3,10.0。
?.氢氧化钠滴定液(0.1mol/L):取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6ml，加新沸过的冷水使成1000ml，摇匀。
氢氧化钠滴定液的标定标定:取在105?干燥至恒重的基准KHP约0.6g，精密称定，加新沸过的冷水50ml，振摇，使其尽量溶解，加酚酞指示液2滴，用本液滴定;在接近终点时，应使KHP完全溶解，滴定至溶液显粉红色，每1ml氢氧化钠滴定液相当于20.42mg的KHP。
根据本液的消耗量与KHP的取用量，算出本液的浓度。
?.硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L):取硫代硫酸钠13g与无水碳酸钠0.10g，加新沸过的冷水适量使溶解并稀释至5000ml，摇匀，放置1个月后过滤。
硫代硫酸钠滴定液的标定标定:取在120 ?干燥至恒重的基准重铬酸钾0.015g，精密称定，置碘瓶中，加水50ml使溶解，加碘化钾0.2g，轻轻振摇使溶解，加稀硫酸40ml，摇匀，密塞;在暗处放置10分钟后，加水250ml稀释，用本液滴定至近终点时，加淀粉指示液3ml，继续滴定至蓝色消失而显亮绿色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)相当于4.903mg的重铬酸钾。
根据本液的消耗量与重铬酸钾的取用量，算出本液的浓度。
?.淀粉指示液:取可溶性淀粉0.5g加水5ml搅匀后，缓缓倾入100ml沸水中，随加随搅拌，继续煮沸2分钟，放冷，倾取上层清液，即得，本液应临用新配。
?.碘化钾饱和溶液?.乙醇?.乙醚?.冰醋酸?.三氯甲烷?.稀硫酸三、杂质检查酸值:系指中和脂肪、脂肪油或其他类似物质1g中含有的游离脂肪酸所需氢氧化钾的重量(mg)，但在测定时可采用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)进行滴定。
第五节特殊杂质检查示例
庆大霉素中组分的检查
p430
色谱条件：C18柱（pH0.8-8.0)； 流动相：0.2M 三氟乙酸－甲醇（92：8）；流速：0.6ml/min；
检测器 ELSD。
系统适用性试验：测试液 ：庆大霉素＋小诺霉 素（0.2mg/ml） 分离符合要求，小诺霉素峰 面积RSD≯2％ 含量测定标准品：小诺霉素 0.2mg/ml,
CE 离子色谱
1 阿司匹林中游离水杨酸 p207
ONa CO2
COONa ONa
COOH OH
COOH OH +(CH2CO)2O
第4页，共69页。
COOH OCOCH3
水杨酸检查方法 对照法
反应原理 三氯化铁反应
阿司匹林原料：0.1%； 硫酸铁铵
阿司匹林片：0.3%； 先萃取
阿司匹林肠溶片：1.5%；无水乙醇提取
B；流速为每分钟1.5ml；检测波长为254nm。分别以流动 相A、B为流动相，取0.1mg/ml蓝色葡萄糖2000溶液200ml 注入色谱仪，理论塔板数按蓝色葡萄糖2000峰计均不低于 700。拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡 萄糖2000峰保留时间的比之应在0.93~1.07之间，对照溶液 主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡萄 糖2000保留时间的比值均应在0.93~1.07之间。另以流动相 B为流动相，精密量取对照溶液200ml，连续进样5次，峰面积
第13页，共69页。
4、甲酚那酸中2,3二氨基苯胺 p209
检查方法：GC法
问题：
1：限量？ 2：为何用气相法？ 3：只用气相法是否 就可以满足甲酚那 酸中有关物质的检 查？
第14页，共69页。
（二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 p245
第五章 杂质检查-农残、有关物质、特殊杂质_PPT幻灯片
第五章 杂质检查技术
特殊杂质检查
❖ 附子理中丸中乌头碱的检查 ▪ 如何自制薄层板？ ▪ 如何配制展开剂16ml？ ▪ 画出符合规定的色谱图。 ▪ 计算限量。
14
第五章 杂质检查技术
特殊杂质检查
❖大黄流浸膏中土大黄苷的检查
▪ 检查原因
• 影响质量
▪ 检查方法：荧光法
▪ 操作方法：取大黄流浸膏适量，加甲醇2ml， 温浸10分钟，放凉，取上清液10ul，点于滤纸 上，以45%乙醇展开，取出，晾干，放置10分 钟，置紫外灯(365nm)下检视，不得显持久的 亮紫色荧光
注射剂有关物质检查
❖概念 注射剂有关物质系指饮片经提取、纯化制成注
射剂后，残留在注射剂中可能引起不良反应，需 要控制的物质。 ❖ 一般应检查项目 ▪ 蛋白质 ▪ 鞣质 ▪ 树脂等 ▪ 草酸盐（静脉注射液） ▪ 钾离子等（静脉注射液）
8
第五章 杂质检查技术
注射剂有关物质检查
❖ 检查原因
–影响澄明度 –局部疼痛、红肿 –组织坏死 –过敏 ▪ 蛋白质：异性蛋白→过敏反应 ▪ 鞣质：刺激→引起疼痛 ▪ 树脂：澄明度 ▪ 草酸盐 • 血液脱钙→抗血凝作用→痉挛 • 草酸钙→血栓
第五章 杂质检查技术
特殊杂质检查
❖ 附子理中丸中乌头碱的检查
▪ 操作方法：取本品水蜜丸适量，研碎，取25g；或取大 蜜丸适量，剪碎，取36g，加氨试液4ml，拌匀，放置2 小时，加乙醚60ml，振摇1小时，放置24小时，滤过， 滤液蒸干，残渣加无水乙醇使溶液成1ml，作为供试品 溶液。取乌头碱对照品适量，加无水乙醇制成每1ml含 1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录Ⅵ B）试验，吸取供试品溶液12μl、对照品溶液5μl， 分别点于同一硅胶G薄层板上，以二氯甲烷（经无水硫 酸钠脱水处理）-丙酮-甲醇（6∶1∶1）为展开剂，展 开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱 中，在与对照品色谱相应位置上出现的斑点应小于对 照品的斑点或不出现斑点
中药制剂杂质检查技术—特殊杂质检查方法
安宫牛黄丸中猪去氧胆酸的限量检查-薄层色谱法 供试品色谱中，在与对照品色谱相应的
1. 大黄流浸膏中土大黄苷的检查-荧光分析法 置紫外光灯(365nm)下观察，不得显持久的亮紫色荧光。
2. 三黄片中土大黄苷的检查-薄层色谱法 供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，不得显相同 颜色的荧光斑点。
第十二节
特殊杂质检查法
一、概述
特殊杂质指在某些药物制剂生产和贮运过程中，由于 药物本身的性质、生产方式及工艺条件可能引入的杂质。
特殊杂质的检查一般是利用药品和杂质的理化性质及 生理作用的差异，采用物理的、化学的、药理的、微生物 的方法来进行。
二、乌头碱的检查
1.三七伤药片和附子理中丸中乌头碱的限量检查-薄层色谱 法
供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上出现的斑 点应小于对照品的斑点，或不出现斑点。
2.制川乌中酯型生物碱的检查-高效液相色谱法
制川乌中含双酯型生物碱以乌头碱（C34H47NO11）、次乌 头碱（C33H45NO10）及新乌头碱（C33H45NO11）的总量计， 不得过0.040%。
三、猪去氧胆酸的检查
五、焦袂康酸的检查
灯盏生脉胶囊中焦袂康酸的检查-化学反应法 供试品的水溶液加三氯化铁试液1滴，不得显红色。
1. 大黄流浸膏中土大黄苷的检查-荧光分析法 置紫外光灯(365nm)下观察，不得显持久的亮紫色荧光。
2. 三黄片中土大黄苷的检查-薄层色谱法 供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，不得显相同 颜色的荧光斑点。
第十二节
特殊杂质检查法
一、概述
特殊杂质指在某些药物制剂生产和贮运过程中，由于 药物本身的性质、生产方式及工艺条件可能引入的杂质。
特殊杂质的检查一般是利用药品和杂质的理化性质及 生理作用的差异，采用物理的、化学的、药理的、微生物 的方法来进行。
二、乌头碱的检查
1.三七伤药片和附子理中丸中乌头碱的限量检查-薄层色谱 法
供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上出现的斑 点应小于对照品的斑点，或不出现斑点。
2.制川乌中酯型生物碱的检查-高效液相色谱法
制川乌中含双酯型生物碱以乌头碱（C34H47NO11）、次乌 头碱（C33H45NO10）及新乌头碱（C33H45NO11）的总量计， 不得过0.040%。
三、猪去氧胆酸的检查
五、焦袂康酸的检查
灯盏生脉胶囊中焦袂康酸的检查-化学反应法 供试品的水溶液加三氯化铁试液1滴，不得显红色。
特殊杂质检查
特殊杂质检查
（一）、物理法
臭味及挥发性的差异 颜色的差异 溶解行为的差异 旋光法差异
特殊杂质检查
（二）化学法
酸碱性的差异 氧化还原差异 杂质与一定试剂反应产生颜色
特殊杂质检查
（三）色谱法
薄层色谱法 高
特殊杂质检查
一、概念
指在该药物的生产或贮存过程中，根据药物的性质、 生产方法和工艺条件，有可能引入的杂质 阿司匹林—水杨酸 盐酸普鲁卡因—对氨基苯甲酸
特殊杂质检查
二、检查方法
（一）利用药物和杂质在物理性质上的差异 （二）利用药物和杂质在化学性质上的差异 （三）利用药物和杂质在色谱行为上的差异
特殊杂质检查法
三、猪去氧胆酸的检查
安宫牛黄丸中猪去氧胆酸的限量检查-薄层色谱法 供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，不 得显相同颜色的斑点。
四、土大黄苷的检查
1. 大黄流浸膏中土大黄苷的检查-荧光分析法 置紫外光灯(365nm)下观察，不得显持久的亮紫色荧光。
2. 三黄片中土大黄苷的检查-薄层色谱法 供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，不得显
二、乌头碱的检查
1.三七伤药片和附子理中丸中乌头碱的限量检查-薄层色 谱法
供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上出现的 斑点应小于对照品的斑点，或不出现斑点。
2.制川乌中酯型生物碱的检查-高效液相色谱法
制川乌中含双酯型生物碱以乌头碱（C34H47NO11）、次 乌头碱（C33H45NO10）及新乌头碱（C33H45NO11）的总量计， 不得过0.040%。
相同颜色的荧光斑点。
五、焦袂康酸的检查
灯盏生脉胶囊中焦袂康酸的检查-化学反应法 供试品的水溶液加三氯化铁试液1滴，不得显红色。
点滴积累
1. 特殊杂质指在某些药物制剂生产和贮运过程中，由于药 物本身的性质、生产方式及工艺条件可能引入的杂质。
2. 附子、川乌、草乌等药材及含此类药材的制剂需要进行 乌头碱型生物碱限量检查，常用的检查法是薄层色谱法。
特殊杂质检查法
Shandong College of Traditional Chinese Medicine
ห้องสมุดไป่ตู้
一、概述
特殊杂质指在某些药物制剂生产和贮运过程中，由 于药物本身的性质、生产方式及工艺条件可能引入的杂 质。
特殊杂质的检查一般是利用药品和杂质的理化性质 及生理作用的差异，采用物理的、化学的、药理的、微 生物的方法来进行。
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中国药典中使用离子对色谱法进行有关 物质检查的品种
阿替洛尔
辛烷磺酸钠
盐酸噻氯吡啶及其制剂 戊烷磺酸钠
盐酸氯米帕明注射液 庚烷磺酸钠
酒石酸长春瑞宾及其制剂 癸烷磺酸钠
茶苯海明
三乙胺
盐酸维纳帕米 三乙胺
3、二氟尼柳中有关物质的检查 p209
二氟尼柳存在多条合成路线，产品中可能存 在多种苯或联苯类合成中间体及副产物，它 们的结构和性质差异较大。 采用TLC（正相）和HPLC（反相）
第一节 药物的杂质与限量 第二节 药物中杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定 第五节 特殊杂质检查示例
特殊杂质：药物的生产和贮藏过程中可能 引入的特有杂质, 包括已鉴定 的和未鉴定出的特殊杂质
有关物质 结构与待测物相似的特殊杂质
特殊杂质的范围比有关物质的概念广一些
4、甲酚那酸中2,3二氨基苯胺 p209
检查方法：GC法 问题： 1：限量？ 2：为何用气相法？ 3：只用气相法是 否就可以满足甲 酚那酸中有关物 质的检查？
（二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸
的检查
p245
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 ·HCl
酯降解成对氨基苯甲酸
检查方法：2005 TLC 2010 离子对 HPLC
438
物
右氧氟沙星
HPLC/苯丙氨酸 453
CE 离子色谱
1 阿司匹林中游离水杨酸 p207
ONa CO2
COONa ONa
COOH OH
COOH OH
+ (CH2CO)2O
COOH OCOCH3
水杨酸检查方法 对照法
反应原理 三氯化铁反应
阿司匹林原料：0.1%； 硫酸铁铵
限量
阿司匹林片：0.3%； 先萃取
阿司匹林肠溶片：1.5%；无水乙醇提取
阿司匹林胶囊：3.0% （HPLC法）
阿司匹林泡腾片： 3.0% （HPLC法）
阿司匹林栓：1.0% （HPLC法）
2 对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙胺
p211
对氨基酚的检查
色谱柱：C8 流动相：磷酸盐缓冲液（含四丁基氢氧
化铵）/甲醇（90:10） 检测波长：254nm 检查方法：外标法 限量：对氨基酚 0.005%；其他 0.1%；
杂质总量：0.5%
离子对色谱法
离子对色谱法是在色谱系统中加入适当 的离子对试剂，对离子性和中性化合物 进行分离的色谱技术
对于碱性药物的分析，所用的离子对试 剂为烷基磺酸盐，如丁烷磺酸钠、戊烷 磺酸钠、己烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、辛 烷磺酸钠、癸烷磺酸钠等
流动相的pH值一般调至3－5
酸性药物的分析，离子对试剂为季铵盐， 如各种四丁基铵盐，以及三乙胺
ONa CH3CH
去甲肾上腺酮 310nm
去甲肾上腺素
8 巴比妥类有关物质：P272
酸度 溶液的澄清度、 中性或碱性物质
水 解 ，酯化
CH2CONH2 C2H5OH , H2SO4
CH2COO C2 H5
缩合
O
C
OC2H 5 OC2 H 5
, C2H5ONa
COOC2 H5
酸 化 ， 消除
C C ONa HCl
COOC
离子对HPLC
页码 207
212 212 209 209
211 226 245 259
272
宁
第十三章 氢溴酸东 莨菪碱 维生素D
第十四章 维生素E
第十五章
第十六章 青霉素类 庆大霉素 四环素
第十七章 左氧氟沙 星 谷胱甘肽 肝素
杂质
来源
检查方法
页码
其他金鸡钠碱 提取物
有关物质A 有关物质B
中间体/副产物
6-甲氧基-2-奈乙酮 中间体
酮体
中间体
对氨基苯甲酸
降解产物
杂质I，II
氧化/光降解物
酸度
中间体
乙醇溶液的澄清度 中间体
中心或碱性物质 中间体/副产物
杂质I、II、III、 中间体/副产物/
IV、V、VI
降解产物
检查方法 HPLC
离子对HPLC HPLC GC 正相 TLC 反相HPLC HPLC UV 离子对HPLC HPLC 杂质 对照品
5 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检
查
p245
色谱柱：C18
流动相：磷酸盐缓冲液（含0.1%庚烷磺酸钠）： 甲醇（68:32）
检测波长：279nm
系统适用性：盐酸普鲁卡因和对氨基苯甲酸分 离度>2，理论板数按对氨基苯甲酸计>2000
方法：对照品外标法
限量：原料药、注射用灭菌粉末 0.5% 注射液：1.2%
6 苯乙胺类药物中酮体的检查 p226
HO
CH CH2NH2
OH OH
儿茶酚胺（去甲肾上腺素）
化合物结构见 p222 表7-1
7 苯乙胺类药物中酮体的检查 p226
苯乙胺类药物大多由其酮体（USP和JP称为 Ketone, BP称为Phenones）氢化还原制得， 若氢化不完全，则引入酮体杂质。
章节
第六章
第七章 第八章 第九章 第十章 第十一 章
药物名称 阿司匹林 双水杨酸酯 对乙酰氨基酚
甲酚那酸 二氟尼柳
萘普生 苯乙胺类药物 盐酸普鲁卡因 硝苯地平
苯巴比妥 司可巴比妥钠
盐酸氯丙嗪
杂质 游离水杨酸
来源 中间体/降解产物
对氨基酚 对氯乙酰苯胺
中间体/降解产物 副产物
2,3-二甲基苯胺 中间体
流动相的pH值一般调至弱碱性
离子对试剂的含量一般为5－10mmol/L， 随着离子对试剂浓度的增加，主成分保 留时间延长。
注意
离子对试剂的纯度要高，如有杂质 会干扰有关物质的检测
离子对色谱法测定肾上腺素
流动相：0.1M 磷酸盐缓冲液/ 甲醇（9：1含 0.02% SOSA）
离子对色谱法测定Vc
0.1M醋酸盐缓 冲液pH4.2/乙 腈（95：5） 含0.03M
COOC2 H5 CH COOC2 H5
乙 基 取代
C 2 H 5 Br
环合
H2N C H2N
O H3C
O
H N ONa
NH 酸 析
HCl
O
COOC2 H5 C C2H5 COOC2 H5
O H3C
H N
OH
NH
O
COOC2 H5
缩合
H COOC2H5
C H2 COOC2H 5
C
CH3CH2CH2CHCH3,C2H5 Br
HPLC/TLC
318
三氯甲烷-乙醇中
不容物
易氧化物
脱水降解产 高锰酸钾
338
物
前维生素D光照 产物
生育酚
中间体
硫酸铈滴定
376
硒的检查 游离磷酸盐
催化剂
比色法
396
残留试剂 磷钼蓝比色
396
聚合物
副产物
分子排阻色谱法 418/440
组分
多组分药物 HPLC-ELSD 431
差向异构体/脱水 降解产物 HPLC