第五节特殊杂质检查示例介绍
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COONa ONa CO2 ONa COOH OH
COOH OH + (CH2 CO)2 O
COOH OCOCH3
水杨酸检查方法 对照法
反应原理 三氯化铁反应
阿司匹林原料：0.1%； 硫酸铁铵
限量
阿司匹林片：0.3%； 先萃取 阿司匹林肠溶片：1.5%；无水乙醇提取 阿司匹林胶囊：3.0% （HPLC法） 阿司匹林泡腾片： 3.0% （HPLC法） 阿司匹林栓：1.0% （HPLC法）
C2 H5OH , H2SO4
CH2 COO C2 H5 COOC 2 H 5
缩合
酸 化 ， 消除 HCl
O
ຫໍສະໝຸດ Baidu
OC2 H 5 C H , 2 5 ONa C OC2 H 5
C
C
ONa
COOC
COOC 2 H 5
乙 基 取代
COOC 2 H 5 C C2H5
CH COOC 2 H5 O
环合
C 2 H 5 Br H N
第十一 章
302
章节
药物名称
杂质
来源
检查方法 HPLC/TLC
页码 318
第十二章 硫酸奎宁
其他金鸡钠碱 提取物 三氯甲烷-乙醇中 不容物 易氧化物 前维生素D光照 产物 生育酚 硒的检查 游离磷酸盐 聚合物 组分 中间体 催化剂 残留试剂 副产物
第十三章 氢溴酸东 莨菪碱 维生素D 第十四章 维生素E 第十五章 第十六章 青霉素类 庆大霉素 四环素
（二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 的检查 p245
H2 N COOCH2CH2N(C2H5)2 · HCl
酯降解成对氨基苯甲酸
检查方法：2005 TLC 2010 离子对
HPLC
5 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检 查 p245
色谱柱：C18
流动相：磷酸盐缓冲液（含0.1%庚烷磺酸钠）： 甲醇（68:32）
COOC 2 H5 O H3 C H N OH
盐酸维纳帕米
三乙胺
3、二氟尼柳中有关物质的检查 p209
二氟尼柳存在多条合成路线，产品中可能存 在多种苯或联苯类合成中间体及副产物，它 们的结构和性质差异较大。 采用TLC（正相）和HPLC（反相）
4、甲酚那酸中2,3二氨基苯胺 p209
检查方法：GC法 问题：
1：限量？
2：为何用气相法？
3：只用气相法是 否就可以满足甲 酚那酸中有关物 质的检查？
2 对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙胺
p211
对氨基酚的检查
色谱柱：C8 流动相：磷酸盐缓冲液（含四丁基氢氧 化铵）/甲醇（90:10） 检测波长：254nm
检查方法：外标法
限量：对氨基酚 0.005%；其他 0.1%； 杂质总量：0.5%
离子对色谱法
离子对色谱法是在色谱系统中加入适当 的离子对试剂，对离子性和中性化合物 进行分离的色谱技术
脱水降解产 高锰酸钾 物
338
硫酸铈滴定 比色法 磷钼蓝比色
376 396 396 431 438
分子排阻色谱法 418/440 HPLC
多组分药物 HPLC-ELSD
差向异构体/脱水 降解产物 物
第十七章 左氧氟沙 星
谷胱甘肽 肝素
右氧氟沙星
HPLC/苯丙氨酸
CE 离子色谱
453
1 阿司匹林中游离水杨酸 p207
对于碱性药物的分析，所用的离子对试 剂为烷基磺酸盐，如丁烷磺酸钠、戊烷 磺酸钠、己烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、辛 烷磺酸钠、癸烷磺酸钠等
流动相的pH值一般调至3－5
酸性药物的分析，离子对试剂为季铵盐， 如各种四丁基铵盐，以及三乙胺 流动相的pH值一般调至弱碱性
离子对试剂的含量一般为5－10mmol/L， 随着离子对试剂浓度的增加，主成分保 留时间延长。
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
药物的杂质与限量 药物中杂质的检查方法 药物中一般杂质的检查 特殊杂质的检查与鉴定 特殊杂质检查示例
特殊杂质：药物的生产和贮藏过程中可能 引入的特有杂质, 包括已鉴定 的和未鉴定出的特殊杂质 有关物质 结构与待测物相似的特殊杂质 特殊杂质的范围比有关物质的概念广一些
对乙酰氨基酚 对氨基酚 对氯乙酰苯胺
第六章
甲酚那酸 二氟尼柳 萘普生
2,3-二甲基苯胺 有关物质A 有关物质B
6-甲氧基-2-奈乙酮 中间体 中间体 降解产物 氧化/光降解物
第七章 第八章 第九章 第十章
苯乙胺类药物 酮体 盐酸普鲁卡因 对氨基苯甲酸 硝苯地平 杂质I，II
苯巴比妥 酸度 中间体 司可巴比妥钠 乙醇溶液的澄清度 中间体 中心或碱性物质 中间体/副产物 盐酸氯丙嗪 杂质I、II、III、 IV、V、VI 中间体/副产物/ 降解产物 离子对HPLC
章节
药物名称 阿司匹林 双水杨酸酯
杂质 游离水杨酸
来源
检查方法
页码 207 212 212 209 209 211 226 245 259 272
中间体/降解产物 HPLC 中间体/降解产物 离子对HPLC HPLC 副产物 中间体 中间体/副产物 GC 正相 TLC 反相HPLC HPLC UV 离子对HPLC HPLC 杂质 对照品
检测波长：279nm
系统适用性：盐酸普鲁卡因和对氨基苯甲酸分 离度>2，理论板数按对氨基苯甲酸计>2000
方法：对照品外标法 限量：原料药、注射用灭菌粉末 0.5% 注射液：1.2%
6 苯乙胺类药物中酮体的检查
p226
HO
CH OH OH
CH2NH2
儿茶酚胺（去甲肾上腺素） 化合物结构见 p222 表7-1
注意
离子对试剂的纯度要高，如有杂质 会干扰有关物质的检测
离子对色谱法测定肾上腺素
流动相：0.1M 磷酸盐缓冲液/ 甲醇（9：1含 0.02% SOSA）
离子对色谱法测定Vc
0.1M醋酸盐缓 冲液pH4.2/乙 腈（95：5） 含0.03M
中国药典中使用离子对色谱法进行有关 物质检查的品种
阿替洛尔 辛烷磺酸钠 盐酸噻氯吡啶及其制剂 戊烷磺酸钠 盐酸氯米帕明注射液 庚烷磺酸钠 酒石酸长春瑞宾及其制剂 癸烷磺酸钠 茶苯海明 三乙胺
7 苯乙胺类药物中酮体的检查
p226
苯乙胺类药物大多由其酮体（USP和JP称为 Ketone, BP称为Phenones）氢化还原制得， 若氢化不完全，则引入酮体杂质。
去甲肾上腺酮 310nm
去甲肾上腺素
8 巴比妥类有关物质：P272 酸度 溶液的澄清度、
中性或碱性物质
水 解 ，酯化
CH2CONH2
COOH OH + (CH2 CO)2 O
COOH OCOCH3
水杨酸检查方法 对照法
反应原理 三氯化铁反应
阿司匹林原料：0.1%； 硫酸铁铵
限量
阿司匹林片：0.3%； 先萃取 阿司匹林肠溶片：1.5%；无水乙醇提取 阿司匹林胶囊：3.0% （HPLC法） 阿司匹林泡腾片： 3.0% （HPLC法） 阿司匹林栓：1.0% （HPLC法）
C2 H5OH , H2SO4
CH2 COO C2 H5 COOC 2 H 5
缩合
酸 化 ， 消除 HCl
O
ຫໍສະໝຸດ Baidu
OC2 H 5 C H , 2 5 ONa C OC2 H 5
C
C
ONa
COOC
COOC 2 H 5
乙 基 取代
COOC 2 H 5 C C2H5
CH COOC 2 H5 O
环合
C 2 H 5 Br H N
第十一 章
302
章节
药物名称
杂质
来源
检查方法 HPLC/TLC
页码 318
第十二章 硫酸奎宁
其他金鸡钠碱 提取物 三氯甲烷-乙醇中 不容物 易氧化物 前维生素D光照 产物 生育酚 硒的检查 游离磷酸盐 聚合物 组分 中间体 催化剂 残留试剂 副产物
第十三章 氢溴酸东 莨菪碱 维生素D 第十四章 维生素E 第十五章 第十六章 青霉素类 庆大霉素 四环素
（二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 的检查 p245
H2 N COOCH2CH2N(C2H5)2 · HCl
酯降解成对氨基苯甲酸
检查方法：2005 TLC 2010 离子对
HPLC
5 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检 查 p245
色谱柱：C18
流动相：磷酸盐缓冲液（含0.1%庚烷磺酸钠）： 甲醇（68:32）
COOC 2 H5 O H3 C H N OH
盐酸维纳帕米
三乙胺
3、二氟尼柳中有关物质的检查 p209
二氟尼柳存在多条合成路线，产品中可能存 在多种苯或联苯类合成中间体及副产物，它 们的结构和性质差异较大。 采用TLC（正相）和HPLC（反相）
4、甲酚那酸中2,3二氨基苯胺 p209
检查方法：GC法 问题：
1：限量？
2：为何用气相法？
3：只用气相法是 否就可以满足甲 酚那酸中有关物 质的检查？
2 对乙酰氨基酚中氨基酚和对氯苯乙胺
p211
对氨基酚的检查
色谱柱：C8 流动相：磷酸盐缓冲液（含四丁基氢氧 化铵）/甲醇（90:10） 检测波长：254nm
检查方法：外标法
限量：对氨基酚 0.005%；其他 0.1%； 杂质总量：0.5%
离子对色谱法
离子对色谱法是在色谱系统中加入适当 的离子对试剂，对离子性和中性化合物 进行分离的色谱技术
脱水降解产 高锰酸钾 物
338
硫酸铈滴定 比色法 磷钼蓝比色
376 396 396 431 438
分子排阻色谱法 418/440 HPLC
多组分药物 HPLC-ELSD
差向异构体/脱水 降解产物 物
第十七章 左氧氟沙 星
谷胱甘肽 肝素
右氧氟沙星
HPLC/苯丙氨酸
CE 离子色谱
453
1 阿司匹林中游离水杨酸 p207
对于碱性药物的分析，所用的离子对试 剂为烷基磺酸盐，如丁烷磺酸钠、戊烷 磺酸钠、己烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、辛 烷磺酸钠、癸烷磺酸钠等
流动相的pH值一般调至3－5
酸性药物的分析，离子对试剂为季铵盐， 如各种四丁基铵盐，以及三乙胺 流动相的pH值一般调至弱碱性
离子对试剂的含量一般为5－10mmol/L， 随着离子对试剂浓度的增加，主成分保 留时间延长。
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
药物的杂质与限量 药物中杂质的检查方法 药物中一般杂质的检查 特殊杂质的检查与鉴定 特殊杂质检查示例
特殊杂质：药物的生产和贮藏过程中可能 引入的特有杂质, 包括已鉴定 的和未鉴定出的特殊杂质 有关物质 结构与待测物相似的特殊杂质 特殊杂质的范围比有关物质的概念广一些
对乙酰氨基酚 对氨基酚 对氯乙酰苯胺
第六章
甲酚那酸 二氟尼柳 萘普生
2,3-二甲基苯胺 有关物质A 有关物质B
6-甲氧基-2-奈乙酮 中间体 中间体 降解产物 氧化/光降解物
第七章 第八章 第九章 第十章
苯乙胺类药物 酮体 盐酸普鲁卡因 对氨基苯甲酸 硝苯地平 杂质I，II
苯巴比妥 酸度 中间体 司可巴比妥钠 乙醇溶液的澄清度 中间体 中心或碱性物质 中间体/副产物 盐酸氯丙嗪 杂质I、II、III、 IV、V、VI 中间体/副产物/ 降解产物 离子对HPLC
章节
药物名称 阿司匹林 双水杨酸酯
杂质 游离水杨酸
来源
检查方法
页码 207 212 212 209 209 211 226 245 259 272
中间体/降解产物 HPLC 中间体/降解产物 离子对HPLC HPLC 副产物 中间体 中间体/副产物 GC 正相 TLC 反相HPLC HPLC UV 离子对HPLC HPLC 杂质 对照品
检测波长：279nm
系统适用性：盐酸普鲁卡因和对氨基苯甲酸分 离度>2，理论板数按对氨基苯甲酸计>2000
方法：对照品外标法 限量：原料药、注射用灭菌粉末 0.5% 注射液：1.2%
6 苯乙胺类药物中酮体的检查
p226
HO
CH OH OH
CH2NH2
儿茶酚胺（去甲肾上腺素） 化合物结构见 p222 表7-1
注意
离子对试剂的纯度要高，如有杂质 会干扰有关物质的检测
离子对色谱法测定肾上腺素
流动相：0.1M 磷酸盐缓冲液/ 甲醇（9：1含 0.02% SOSA）
离子对色谱法测定Vc
0.1M醋酸盐缓 冲液pH4.2/乙 腈（95：5） 含0.03M
中国药典中使用离子对色谱法进行有关 物质检查的品种
阿替洛尔 辛烷磺酸钠 盐酸噻氯吡啶及其制剂 戊烷磺酸钠 盐酸氯米帕明注射液 庚烷磺酸钠 酒石酸长春瑞宾及其制剂 癸烷磺酸钠 茶苯海明 三乙胺
7 苯乙胺类药物中酮体的检查
p226
苯乙胺类药物大多由其酮体（USP和JP称为 Ketone, BP称为Phenones）氢化还原制得， 若氢化不完全，则引入酮体杂质。
去甲肾上腺酮 310nm
去甲肾上腺素
8 巴比妥类有关物质：P272 酸度 溶液的澄清度、
中性或碱性物质
水 解 ，酯化
CH2CONH2