抗病毒治疗在特殊人群中的临床经验复习课程
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特殊人群的抗病毒治疗201110
特殊人群的抗HBV治疗
盐城市第二人民医院 陈 科
乙肝是我国一个严重的公共卫生问题
慢性肝脏疾病是中国感染性疾病 死亡的第二大原因，每年10万患者 中因慢性肝炎肝硬化死亡患者为24.5 因肝细胞肝病死亡率为14.5。
乙肝是我国一个严重的公共卫生问题
我国乙型肝炎感染率为57.6%，乙型肝炎病毒携带率为7.18%
妊娠期抗HBV治疗
1、至今尚无一种抗HBV药物被批准用于 妊娠妇女。 2、在告知风险、权衡利弊、签署知情同 意书，妊娠期妇女可使用LAM、LDT或TDF 进行治疗。 2（1） 妊娠妇女可使用LAM治疗，考虑其 原因， LAM为左旋核苷类似物，因此对人 体核酸无作用。
特殊人群
一 HBV相关的: 失代偿期肝硬化 肝衰竭 肝移植
肝癌 二 特殊年龄或生理阶段：老年患者、儿童、妊娠妇女
三 合并其他疾病：其他病毒感染、肾脏疾病、自身免疫性甲 状腺功能异常、需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患 者、 糖尿病 四 ALT≤2×ULN（包括ALT正常，＞40岁及高HBVDNA载量， ALT1-2ULN) 五 核苷（酸）类似物耐药
我国有73％慢性肝病患者，78％肝硬化及71％肝癌患者与HBV感染有关
我国每年有28万人死于HBV感染引起的疾病，占全世界的1/3
慢性HBV感染的危害
2006年全国乙型肝炎流行病学调查 表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携 带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg 仅为0.96%。据此推算，我国现有的 慢性HBV感染者约9300万人，其中慢 性乙型肝炎患者约2000万例。
妊娠期慢性乙型肝炎的处理
处理两个目的： 一 治疗孕妇的慢性肝炎 二 阻断HBV的母婴传播。
2009年1月1日-2009年12月31日
盐城市第二人民医院 陈 科
乙肝是我国一个严重的公共卫生问题
慢性肝脏疾病是中国感染性疾病 死亡的第二大原因，每年10万患者 中因慢性肝炎肝硬化死亡患者为24.5 因肝细胞肝病死亡率为14.5。
乙肝是我国一个严重的公共卫生问题
我国乙型肝炎感染率为57.6%，乙型肝炎病毒携带率为7.18%
妊娠期抗HBV治疗
1、至今尚无一种抗HBV药物被批准用于 妊娠妇女。 2、在告知风险、权衡利弊、签署知情同 意书，妊娠期妇女可使用LAM、LDT或TDF 进行治疗。 2（1） 妊娠妇女可使用LAM治疗，考虑其 原因， LAM为左旋核苷类似物，因此对人 体核酸无作用。
特殊人群
一 HBV相关的: 失代偿期肝硬化 肝衰竭 肝移植
肝癌 二 特殊年龄或生理阶段：老年患者、儿童、妊娠妇女
三 合并其他疾病：其他病毒感染、肾脏疾病、自身免疫性甲 状腺功能异常、需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患 者、 糖尿病 四 ALT≤2×ULN（包括ALT正常，＞40岁及高HBVDNA载量， ALT1-2ULN) 五 核苷（酸）类似物耐药
我国有73％慢性肝病患者，78％肝硬化及71％肝癌患者与HBV感染有关
我国每年有28万人死于HBV感染引起的疾病，占全世界的1/3
慢性HBV感染的危害
2006年全国乙型肝炎流行病学调查 表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携 带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg 仅为0.96%。据此推算，我国现有的 慢性HBV感染者约9300万人，其中慢 性乙型肝炎患者约2000万例。
妊娠期慢性乙型肝炎的处理
处理两个目的： 一 治疗孕妇的慢性肝炎 二 阻断HBV的母婴传播。
2009年1月1日-2009年12月31日
特殊人群的抗病毒治疗
一、特殊人群的抗病毒治疗(一)结核与HIV混合感染病人的抗病毒治疗结核与HIV混合感染病人的抗病毒治疗见表8。
表8 TB/HIV双重感染的治疗标准(WHO)病毒治疗。
当发生严重免疫抑制（CD4<50）、肺外结核，或其他严重的AIDS相关症状时可以考虑提早开始抗病毒治疗。
但是，如果在开始抗结核后8周以内开始抗病毒治疗发生IRIS（见免疫重建综合症部分）的几率会加大，因此，只有对抗HIV和TB都有经验的医生才能这么做。
**WHO指南上推荐如果患者出现WHO临床分期Ⅲ期或者Ⅳ期除结核外其他疾病时，建议开始抗病毒治疗表9 TB/HIV双重感染的推荐治疗方案(WHO)1.抗病毒药物的选择：HIV和结核混合感染的联合处置是非常复杂的，主要表现在①抗病毒药物与抗结核药物存在着相互作用，如利福平与非核苷类逆转录酶抑制剂之间的相互作用，会使后者的有效浓度减低；②抗病毒治疗和抗结核治疗同时进行可能会减低治疗的依从性，加大药物的副反应；③联合治疗使病人的药物负担增加。
TB/HIV双重感染的一线治疗推荐方案为d4T或AZT + 3TC + EFV（600 mg/d）。
在两种疾病同时治疗时，若使用了含有利福平的抗结核治疗方案时，高度推荐使用含有EFV的抗病毒治疗方案。
ABC（300 mg，每日2次）也可作为EFV的替代，推荐方案为AZT+3TC+ABC；目前这个方案是唯一一个可以与含有IDV或者NFV方案效果相当的方案，但是此方案抑制病毒的效果弱于含有EFV的方案(Staszewski S 1155-63;Vibhagool A 1103-14;Vibhagool A 1103-14;Gulick M 1850-61)，同时ABC并不包括在国家免费提供的药品目录中。
NVP仅仅在其他药物不能选择的情况下才能使用，因为NVP具有导致严重甚至致死性肝损害的危险，，同时在与利福平同用时该药的血药浓度会明显下降，使抗病毒治疗失败的机会加大。
慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗ppt课件
包括保肝护肝治疗、抗炎治疗等，以 辅助抗病毒治疗，提高疗效。
干扰素
干扰素乙二醇 干扰素。
抗病毒治疗的疗效评估
病毒学指标
通过监测血清HBV DNA水平， 评估抗病毒治疗效果，如HBV DNA转阴或明显下降表示治疗有
效。
生化学指标
肝功能指标如ALT、AST等可用 于评估肝脏炎症程度，指标恢复 正常或明显改善表示治疗有效。
肝衰竭患者的抗病毒治疗
肝衰竭患者抗病毒治疗的必要性
乙肝病毒复制是肝衰竭发生和发展的重要因素，抗病毒治疗可抑制病毒复制，延缓病情进 展。
肝衰竭患者抗病毒治疗的原则
以保肝、降酶、抗病毒为主要治疗措施，选择适当的药物和剂量。
肝衰竭患者抗病毒治疗的注意事项
密切监测病情变化，及时调整治疗方案，防止病情恶化。
全。
孕妇患者需注意药物的副作用， 如出现不良反应应及时就医。
肝衰竭患者抗病毒治疗的注意事项
肝衰竭患者抗病毒治疗需谨慎，需在 医生指导下进行治疗。
肝衰竭患者需注意药物的副作用，如 出现不良反应应及时就医。
肝衰竭患者治疗过程中需密切监测肝 功能和病毒载量，避免加重病情。
05 慢性乙型肝炎特殊患者抗 病毒治疗的前景与展望
肝硬化
慢性乙型肝炎可进展为肝 硬化，进而引发一系列并 发症，如门静脉高压、食 管胃底静脉曲张等。
肝癌
慢性乙型肝炎患者发生肝 癌的风险较高，长期炎症 刺激可导致肝细胞恶变。
02 慢性乙型肝炎抗病毒治疗 的重要性
抗病毒治疗的目的
控制病毒复制
通过抗病毒治疗，有效控制乙型 肝炎病毒的复制，降低病毒载量，
特点
慢性乙型肝炎具有隐匿性、病程 长、易反复发作、进展为肝硬化 和肝癌的风险高等特点。
艾滋病特殊人群的抗病毒治疗
艾滋病特殊人群的抗病毒治疗艾滋病特殊人群的抗病毒治疗一．艾滋病合并结核病的抗病毒治疗（一）治疗时机与方案1．治疗时机:合并结核感染者应尽早启动抗病毒治疗（ART）：对CD4计数<200 cells/ mm3者应在抗TB治疗2-4周内开始ART；CD4计数在200～–500 cells/ mm3者应在抗TB治疗2-4周、最长8周时开始ART；CD4计数>500 cells/ mm3也应在8周内开始ART。
治疗过程中要注意药物毒副作用及药物相互作用，必要时进行药物浓度检测。
2．治疗方案（表5-1）：表5-1艾滋病合并结核病的推荐抗病毒治疗方案（二）、艾滋病合并结核病治疗说明：1．抗病毒药物的选择对艾滋病合并结核病患者的处理是非常复杂的，主要表现在①抗HIV病毒药物与抗结核药物存在着相互作用，如利福平与非核苷类反转录酶抑制剂之间的相互作用，会使后者的有效血药浓度降低。
②抗病毒治疗和抗结核治疗同时进行可能会减低治疗的依从性，加大药物的不良反应。
③两种疾病同时治疗使患者的药物负担增加。
艾滋病合并结核病HAART一线推荐方案为“TDF/AZT+3TC+EFV）”。
在两种疾病同时治疗时，若使用了含有利福平的抗结核治疗方案，强烈推荐使用含有EFV的抗病毒治疗方案。
ABC（300mg，每日2次）或者TDF（300mg，每日1次）也可作为EFV的替代，推荐方案为AZT+3TC+ABC/TDF[WHO 2010]，但是ABC并不包括在国家免费提供的药品目录中，并且艾滋病合并结核病患者使用3种核苷类反转录酶抑制剂的疗效目前支持的数据非常有限。
NVP仅仅在其他药物不能选择的情况下才能使用，因为NVP具有导致严重甚至致死性肝损害的危险，同时在与利福平合用时该药的血药浓度会明显下降，使抗病毒治疗失败的机会加大。
如果使用NVP，建议应用常规剂量。
2．艾滋病合并结核病治疗中结核病治疗需要注意的事项（1）我国属于结核病的高负担国家，所有的HIV阳性患者至少每年应通过胸片以及痰涂片筛查发现结核。
特殊人群抗病毒治疗及药物进展PPT课件
9.2 失代偿性肝硬化患者的治疗
9.2.1应由肝病专科小组治疗失代偿性肝硬化，其抗病毒方案较为复杂， 且患者可能正在等待肝移植手术 [A1] 9.2.2 所有HBsAg阳性失代偿性肝硬化患者，无论HBV DNA水平如何都 应开展抗病毒治疗 [A1] 9.2.3失代偿性肝硬化是PEG-IFN的禁忌症 [A1] 9.2.4 TDF和ETV是首选用药 [A1]，应立即开始治疗，无需等待HBV DNA检测 结果 9.2.5 肌酐清除率较低（<50 ml/min）时，应调整NA类药物剂量 [A1] 9.2.6 NA类药物治疗失代偿性肝硬化患者，需终生用药 [B1] 9.2.7 即使达到病毒学缓解，仍有必要监测HCC [A1]
特殊乙肝人群的抗病毒治疗 及抗病毒药物进展
一、特殊人群抗病毒治疗 二、抗病毒药物研究进展
特殊人群的抗病毒治疗
• 慢性HBV携带者 • 非活动性HBsAg携带者
• • • • HBV相关肝移植 育龄期慢性乙型肝炎 接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗 儿童慢性乙型肝炎
• 代偿期肝硬化患者
• 失代偿期肝硬化患者 • HBV相关肝衰竭
•
• •
合并HCV或HIV
合并肾脏疾病 合并自身免疫性甲状腺疾病
• HBV感染的原发性肝癌
慢性乙型肝炎自然史
免疫耐受期 免疫活动期
HBeAg+
免疫控制期
HBeAg–
免疫逃逸期
HBeAg+
HBV DNA
ALT
治疗？
HBeAg + chronic Hepatitis B
Beobachten
治疗
监测 Inactive-Carrier Status
该研究表明，免疫耐受期CHB患者的抗病毒疗效仍欠 佳，而对该人群患者进行抗病毒治疗是否能降低长期肝硬 化、肝癌发生率，仍有待进一步研究
慢乙肝抗病毒治疗热点难点特殊患者PPT教案
与无变异患者相比，临床转归无显著差
异
无变异组（n=16） 有病毒学突破或变异组（n=11） P值
HBsAg阴转
3, 19%
0
0.247
HBeAg血清学转换*
5/12,42%
4/11,36%
0.099
HBV DNA检测不到
11/16,69%
10/11,91%
0.349
肝脏组织学改善#
8/9,89%
4/7,57%
急性感染
>30%的CHB 患者2 慢性感染
肝硬化
肝移植
• >90%的受感染的儿童发 展为慢性肝病
• <5%免疫功能正常的成年 感染者发展为慢性肝病
肝衰竭
（失代偿）
肝硬化的患者中， 23%的患者在5年 内进展到失代偿期1
1.Fattovich G, et al. Hepatology 1995,21(1):77- 82 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8
网状 纤维染色
箭头表示长的纤维间隔
箭头表示假小叶形成
图c和d（网状纤维染色）： 可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成
谢青等. LAM在重度肝纤维化CHB患者中的长期应用疗效——NUCB4006试验随访研究. 2010
3例患者纤维化完全逆转（随访末）
HE染色
网状纤维染色 几乎为正常肝组织，无纤维组织增生
中国乙型肝炎防治指南2005年
代偿期肝硬化：治疗指征
指南 中国指南 2005 1
EASL 2009 2
AASLD 2009 3
治疗指征 • HBeAg(+)者, HBV DNA ≥105拷贝/ml • HBeAg (-)者, HBV DNA ≥104拷贝/ml, ALT 正常或升高 •若检测到血清HBV DNA, 即使ALT正常和/或HBV DNA 水平< 2 000 IU/ml (约10 000 拷贝/ml), 均应治疗 (B1). •HBV DNA >2 000 IU/mL, ALT >2×ULN和ALT正常或轻度增高 (II-2)
HIV免费抗病毒治疗手册第五章 特殊人群
第五章特殊人群的抗病毒治疗一．艾滋病合并结核病的抗病毒治疗（一）治疗时机与方案1．治疗时机:合并结核感染者应尽早启动抗病毒治疗（ART）：对CD4计数<200 cells/ mm3者应在抗TB治疗2-4周内开始ART；CD4计数在200～–500 cells/ mm3者应在抗TB治疗2-4周、最长8周时开始ART；CD4计数>500 cells/ mm3也应在8周内开始ART。
治疗过程中要注意药物毒副作用及药物相互作用，必要时进行药物浓度检测。
2．治疗方案（表5-1）：表5-1艾滋病合并结核病的推荐抗病毒治疗方案（二）、艾滋病合并结核病治疗说明：1．抗病毒药物的选择对艾滋病合并结核病患者的处理是非常复杂的，主要表现在①抗HIV病毒药物与抗结核药物存在着相互作用，如利福平与非核苷类反转录酶抑制剂之间的相互作用，会使后者的有效血药浓度降低。
②抗病毒治疗和抗结核治疗同时进行可能会减低治疗的依从性，加大药物的不良反应。
③两种疾病同时治疗使患者的药物负担增加。
艾滋病合并结核病HAART一线推荐方案为“TDF/AZT+3TC+EFV）”。
在两种疾病同时治疗时，若使用了含有利福平的抗结核治疗方案，强烈推荐使用含有EFV的抗病毒治疗方案。
ABC （300mg，每日2次）或者TDF（300mg，每日1次）也可作为EFV的替代，推荐方案为AZT+3TC+ABC/TDF[WHO 2010]，但是ABC并不包括在国家免费提供的药品目录中，并且艾滋病合并结核病患者使用3种核苷类反转录酶抑制剂的疗效目前支持的数据非常有限。
NVP仅仅在其他药物不能选择的情况下才能使用，因为NVP具有导致严重甚至致死性肝损害的危险，同时在与利福平合用时该药的血药浓度会明显下降，使抗病毒治疗失败的机会加大。
如果使用NVP，建议应用常规剂量。
2．艾滋病合并结核病治疗中结核病治疗需要注意的事项（1）我国属于结核病的高负担国家，所有的HIV阳性患者至少每年应通过胸片以及痰涂片筛查发现结核。
慢乙肝特殊患者抗病毒治疗专家共识ppt课件
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4.肝细胞癌患者
HCC并非应用INF-a的禁忌症，如患者病情 需要且其他条件允许，亦可应用INF-a抗病 毒治疗。
※ 推荐意见5： HBV相关HCC患者应在恰当选择HCC治疗措 施的基础上积极进行抗HBV治疗，并且建议 优先选择强效低耐药的ETV或TDF（B1）
10
5.老年慢乙肝患者
※ 推荐意见1： 失代偿期肝硬化患者应优先选择强效低耐 药的ETV（B1）或TDF（C1）单药治疗。在 条件不具备时，也可选择LAM(B2)、ADV （C2）、LDT（C2）等药物，但长期应用 可出现耐药进而加重病情甚至危及患者生 命。失代偿期肝硬化患者应用NAs初始联合 是否优于单药尚需进一步研究。 ※ 推荐意见2： 在失代偿期肝硬化患者开始抗HBV治疗前，
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4.肝细胞癌患者
中国HCC患者发病多与HBV感染相关并且多 存在肝硬化基础，因此其抗病毒治疗应综 合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以 及肾功能等因素决定治疗方案。 合并HBV感染的HCC患者，外科手术切除或 者射频消融治疗可导致HBV复制活跃，加重 肝功能损害，可视肝功能代偿情况来选择 抗病毒治疗。HBV相关性HCC患者应用NAs
13
6.儿童患者
※ 推荐意见7： 儿童患者治疗指征与疗程可参考成人患者， 但由于儿童患者年龄小、治疗可供选择的 药物较少，因此应严格治疗适应症，对于 2~11岁的儿童，在与家长进行充分沟通并 知情同意的情况下，可应用INF-a、ETV、 TDF或LAM进行抗病毒治疗（C1）。当12岁 以上患者应用LAM发生耐药变异时，可考虑 联合ADV进行治疗（C1）。
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3.HBV相关肝移植患者
出现HBV相关终末期肝病或肝癌等待肝移植 患者应使用抑制HBV作用强且耐药发生率低 的NAs治疗，或采用NAs联合治疗，以获得 尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染 （B1）. LAM（或）ADV联合乙肝免疫球蛋白 （HBIG）可安全有效预防移植肝的再感染。 这一方案可将移植肝再感染率降至10%以 下。
特殊人群的抗病毒治疗PPT培训课件
意外怀孕，可以继续抗病毒治疗（王宇明）。
妊娠期慢乙肝的处理
目前存在的争议： （1）慢性乙型肝炎患者应用核苷（酸）类药
物抗病毒治疗过程中出现妊娠该如何处理？ 是终止妊娠？还是停止药物治疗，哪些药物 相对安全？ （2）对育龄期妇女，首先推荐干扰素有限疗 程治疗，那么可否也可应用核苷（酸）类似 物治疗，如何选择药物？
何时停止治疗
妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病 毒治疗。因在妊娠结束后的数月，由于皮 质醇水平的快速下降，有些人可出现类似 撤除皮质醇后ALT的升高，因此，为了更加 安全，拉米夫定或替比夫定并不立即停止 ，而最好维持治疗2～3个月，并在停止治 疗后进行随访。
何时停止治疗
对于慢性乙型肝炎患者，在分 娩结束后，抗病毒治疗则按照慢 性乙型肝炎的抗病毒处理原则进 行。
特殊人群的抗病毒治疗
（优选）特殊人群的抗病毒治疗
特殊人群的抗病毒治疗
▪ 慢性HBV携带者 ▪ 非活动性HBsAg携带者 ▪ 育龄期慢性乙型肝炎 ▪ HBV再激活 ▪ 儿童慢性乙型肝炎 ▪ 乙肝合并肺结核 ▪ HBV相关肝移植 ▪ HBV感染的原发性肝癌 ▪ 合并肾脏疾病 ▪ 合并自身免疫性甲状腺疾病
妊娠期预防HBV的传播
HBIG接种： HBsAg阳性的孕妇5个月后，每个月
或3周注射1针HBIG，至分娩胎儿出生。 1.HBIG不是疫苗，不能引起机体主动
免疫反应。
2.新生儿出生后接种注射乙肝疫苗 和HBIG，可降低HBsAg的阳性率95%。
妊娠期预防HBV的传播
3.结果表明此方法无明显优于新生 儿一针HBIG+乙肝疫苗的阻断方法， 增加了预防成本。 4.HBIG可催生HBV变异。
妊娠期慢乙肝的处理
少数妊娠期发生肝功能恶化甚至肝功 能衰竭的患者，为了防止病情进一步恶 化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成功率， 则需进行抗病毒治疗。
妊娠期慢乙肝的处理
目前存在的争议： （1）慢性乙型肝炎患者应用核苷（酸）类药
物抗病毒治疗过程中出现妊娠该如何处理？ 是终止妊娠？还是停止药物治疗，哪些药物 相对安全？ （2）对育龄期妇女，首先推荐干扰素有限疗 程治疗，那么可否也可应用核苷（酸）类似 物治疗，如何选择药物？
何时停止治疗
妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病 毒治疗。因在妊娠结束后的数月，由于皮 质醇水平的快速下降，有些人可出现类似 撤除皮质醇后ALT的升高，因此，为了更加 安全，拉米夫定或替比夫定并不立即停止 ，而最好维持治疗2～3个月，并在停止治 疗后进行随访。
何时停止治疗
对于慢性乙型肝炎患者，在分 娩结束后，抗病毒治疗则按照慢 性乙型肝炎的抗病毒处理原则进 行。
特殊人群的抗病毒治疗
（优选）特殊人群的抗病毒治疗
特殊人群的抗病毒治疗
▪ 慢性HBV携带者 ▪ 非活动性HBsAg携带者 ▪ 育龄期慢性乙型肝炎 ▪ HBV再激活 ▪ 儿童慢性乙型肝炎 ▪ 乙肝合并肺结核 ▪ HBV相关肝移植 ▪ HBV感染的原发性肝癌 ▪ 合并肾脏疾病 ▪ 合并自身免疫性甲状腺疾病
妊娠期预防HBV的传播
HBIG接种： HBsAg阳性的孕妇5个月后，每个月
或3周注射1针HBIG，至分娩胎儿出生。 1.HBIG不是疫苗，不能引起机体主动
免疫反应。
2.新生儿出生后接种注射乙肝疫苗 和HBIG，可降低HBsAg的阳性率95%。
妊娠期预防HBV的传播
3.结果表明此方法无明显优于新生 儿一针HBIG+乙肝疫苗的阻断方法， 增加了预防成本。 4.HBIG可催生HBV变异。
妊娠期慢乙肝的处理
少数妊娠期发生肝功能恶化甚至肝功 能衰竭的患者，为了防止病情进一步恶 化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成功率， 则需进行抗病毒治疗。
抗病毒治疗在特殊人群中的临床经验
– 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾
病进展，以延缓或减少肝移植的需求
中国慢性乙肝防治指南2005
23
二、治疗指征
中国慢性乙肝防治指南规定：
• 代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg(+)：HBV DNA ≥ 105 拷贝/ml，ALT正常或升高 HBeAg(-)：HBV DNA ≥ 104 拷贝/ml，ALT正常或升高
1
抗病毒治疗 在特殊人群中的临床经验
2
特殊人群
• 乙型肝炎肝硬化 • 小儿慢性乙型肝炎
3
肝硬化的主要病因
• 感染 病毒 慢性乙肝（是亚太地区肝硬化最主要的原因） 慢性丙肝 其他感染性疾病 • 酒精性肝病 非酒精性脂性肝炎(NASH) • 自身免疫性肝病 • 遗传代谢性肝脏疾病 • 胆管疾患 胆汁淤积 • 药物、毒素 • 肝脏淤血
9
肝硬化的病因
• (7)自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 • (8)其他因素：高度营养不良可致肝硬化，还有少 部分肝硬化原因不明为隐匿性。
10
以上是引起肝硬化发生的常见 原因，其中慢乙肝是最主要的病因， 特别是在亚太地区。 在我国，80%左右的肝硬化患 者都源自乙肝病毒感染。 在慢性乙肝患者中 近30%发展 为肝硬化。
16
随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加
3000
000人年
04 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 趋势检验 p=0· HBeAg阴性慢性乙型肝炎 趋势检验 p<0· 001
2500
肝硬化发生率/100 -
2000 1500
1000 500 0
<300
300-＜104
104-＜105
105-＜106
病进展，以延缓或减少肝移植的需求
中国慢性乙肝防治指南2005
23
二、治疗指征
中国慢性乙肝防治指南规定：
• 代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg(+)：HBV DNA ≥ 105 拷贝/ml，ALT正常或升高 HBeAg(-)：HBV DNA ≥ 104 拷贝/ml，ALT正常或升高
1
抗病毒治疗 在特殊人群中的临床经验
2
特殊人群
• 乙型肝炎肝硬化 • 小儿慢性乙型肝炎
3
肝硬化的主要病因
• 感染 病毒 慢性乙肝（是亚太地区肝硬化最主要的原因） 慢性丙肝 其他感染性疾病 • 酒精性肝病 非酒精性脂性肝炎(NASH) • 自身免疫性肝病 • 遗传代谢性肝脏疾病 • 胆管疾患 胆汁淤积 • 药物、毒素 • 肝脏淤血
9
肝硬化的病因
• (7)自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 • (8)其他因素：高度营养不良可致肝硬化，还有少 部分肝硬化原因不明为隐匿性。
10
以上是引起肝硬化发生的常见 原因，其中慢乙肝是最主要的病因， 特别是在亚太地区。 在我国，80%左右的肝硬化患 者都源自乙肝病毒感染。 在慢性乙肝患者中 近30%发展 为肝硬化。
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随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加
3000
000人年
04 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 趋势检验 p=0· HBeAg阴性慢性乙型肝炎 趋势检验 p<0· 001
2500
肝硬化发生率/100 -
2000 1500
1000 500 0
<300
300-＜104
104-＜105
105-＜106
慢性乙型肝炎抗病毒治疗在特殊人群中的应用舒扬文档讲课文档
第八页，共34页。
四、预防
9
第九页，共34页。
五、实验室检查
病原学
1100
第十页，共34页。
五、实验室检查
1111
第十一页，共34页。
五、实验室检查
1122
第十二页，共34页。
六、临床诊断
1133
第十三页，共34页。
七、肝纤维化非侵袭性诊断
1）LSM ≥17.5kPa诊断肝硬化应用：WHO指南提出，需要优先治疗的对 2）LSM≥12.4kPa（ALT<2×正象常是值有上代限偿时期为或1失0代.6偿kP期a肝）硬化的临床 可诊断为进展性肝纤维化 证据[或血清天冬氨酸转氨酶(AST)/血小
于0.5*10^9/L或血小板小于25*10^9/L。
不良反应
流感样症候群（睡前注射或注射同时服用解热镇痛药）、一过性外周白细胞减少（可试用集落刺激因 2211 子）、精神异常、自身免疫现象等。 第二十一页，共34页。
十一、抗病毒治疗药物
• 药物的选择
CHB患者抗病毒治疗的药物选择
推荐的初始治疗方案
长期治疗期间≤1%）。其他获批的NUCs包括替比夫定和拉米夫定（LVD）及阿德福韦；然而，这些老药耐药率较高，不
再推荐作为一线单药治疗。
——慢性乙型肝炎防治指南（2015版）
1199
——Management of Chronic Hepatitis B: An Overview of Practice Guidelines for Primary第C十a九re页P，r共o3v4id页e。rs. J Am Board Fam Med. 2015.
十一、抗病毒治疗药物
• 药品说明书
通用名
恩替卡韦（ETV)
四、预防
9
第九页，共34页。
五、实验室检查
病原学
1100
第十页，共34页。
五、实验室检查
1111
第十一页，共34页。
五、实验室检查
1122
第十二页，共34页。
六、临床诊断
1133
第十三页，共34页。
七、肝纤维化非侵袭性诊断
1）LSM ≥17.5kPa诊断肝硬化应用：WHO指南提出，需要优先治疗的对 2）LSM≥12.4kPa（ALT<2×正象常是值有上代限偿时期为或1失0代.6偿kP期a肝）硬化的临床 可诊断为进展性肝纤维化 证据[或血清天冬氨酸转氨酶(AST)/血小
于0.5*10^9/L或血小板小于25*10^9/L。
不良反应
流感样症候群（睡前注射或注射同时服用解热镇痛药）、一过性外周白细胞减少（可试用集落刺激因 2211 子）、精神异常、自身免疫现象等。 第二十一页，共34页。
十一、抗病毒治疗药物
• 药物的选择
CHB患者抗病毒治疗的药物选择
推荐的初始治疗方案
长期治疗期间≤1%）。其他获批的NUCs包括替比夫定和拉米夫定（LVD）及阿德福韦；然而，这些老药耐药率较高，不
再推荐作为一线单药治疗。
——慢性乙型肝炎防治指南（2015版）
1199
——Management of Chronic Hepatitis B: An Overview of Practice Guidelines for Primary第C十a九re页P，r共o3v4id页e。rs. J Am Board Fam Med. 2015.
十一、抗病毒治疗药物
• 药品说明书
通用名
恩替卡韦（ETV)
慢性乙型肝炎抗病毒治疗在特殊人群中的应用-舒扬
NAs：ETV/TDF
?
NAs:LAM LdT ADV
?
应答
原发性无应答或应答不佳 36周时HBV DNA定量
原发性无应答(Primary nonresponse)－核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12 周时HBV
HBsAg定量D降低NA 较基线下降HB幅sAg度定量＜未1降低log10IU/m持L续或监2测4 周时H未B阐V明D调NA整较方案基线下降幅度<＜=6200lUo/gm1l0IU/mL。 >600U/ml
易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T 细胞功能耗竭，HBV 持 续复制52。
固有免疫 慢性乙型肝炎患者：
不利于病毒清除
特异性免疫
四、预防
注射疫苗
单用疫苗阻断母婴传播保护率87.8%，联合乙型肝炎免疫球蛋白（ HBIG）的保护率95-97%。9
四、预防
五、实验室检查
病原学
7
0-1 0.5 2
0
TDF
Peg-IFN
LAM
LDT
ETV
ADV
TDF
(停药后3年）(5 年) (2 年) (5 年) (5 年) (8 年)
21
35
22
30
/
29
31
76
19
/
56
94
55
98
68
/
58
70
80
77
/
3
11
/
1.3 5(2 年) /
13
• 干扰素刺激免疫抑制HBV，并实现比NAs更高的HBeAg血清转换率（约30%）
NAs：TDF，或+ADV
1
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HBV DNA (拷贝/mL) Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloe2je02U0/1e0t/2a0l Gastroenterology 2006;130:678–686
≥106
HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC)
1.00
HBV DNA (-)
HBV DNA < 105cps/mL
WT LVDR
10000
EC50 (nM)
1000
100
10
1 ETV
LVD ADV LdT
TFV
Ono20S20K/1,e0/t20al. J Clin Invest 2001;107:449-5
博路定治疗慢性乙肝患者96周优于拉米夫定
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
慢性乙肝肝硬化发生的危险因素
◆ HBV DNA负荷 ◆ HBeAg持续阳性 ◆ ALT水平高或反复波动 ◆ 嗜酒 ◆ 合并HDV、HCV、HIV感染 ◆ 性别
Di Marco V et al. Hepatology, 1999, 30:257-264 Brunetto MR et al. Hepatology, 1989,10:198-202 Fatt2o0v2i0c/h10G/20et al. Hepatology, 1988, 8:1651-1654
2020/10/20
CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006; Vol. 4(8):936
长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响
维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没 有病毒学应答的患者
无疾病生存率
时序检验 P=0.001
N=59
博路定快速降低血清HBV DNA水平， 2周降低HBV DNA>2log拷贝
肝硬化的病因
• (4)淤血因素：长期反复的慢性心功能不 全、缩窄性心包炎及肝静脉阻塞可引起肝 脏淤血，使肝细胞缺氧而坏死、变性，终 致肝硬化。其中由于心脏引起的肝硬化称 心源性肝硬化。
2020/10/20
肝硬化的病因
• (5)药物性或化学毒物因素：长期服用某些 药物，如双醋酚汀、辛可芬、甲基多巴等 可导致药物性肝炎，最后发展为肝硬化。 长期接触某些化学毒物，如四氯化碳、砷 、磷等可引起中毒性肝炎，发展为肝硬化 。
慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例
研究
国家/地区
Kinoshita 19811 Liaw 19882 Hsu YS 20023
日本 台湾 台湾
样本量 n
20 684 283
随访 每年转化率
(年)
(%)
4.5
3.3
2.9
2.1
9
2.6
1. Kinoshita et al. J Infect Dis. 1981 Oct;144(4):303-6 2. Liaw YF et al. Hepatology, 1988, 8:493-496 3. Hsu YS et al. Hepatology, 2002, 35:1522-1527
24%
20
0%
0 Year 1
42%
2%
Year 2
11%
Year 3
18%
29%
Year 4
Year 5
*Year 5 data not available from this study
1. Qi et al. EASL 2004. Abstract 57. 2. Lai et al. Clin Infect Dis. 20023;03260:6/1807./230. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492
2020/10/20
随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加
肝硬化发生率/10-0 000人年
3000 2500
HBeAg阳性慢性乙型肝炎 趋势检验 p=0·04 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 趋势检验 p<0·001
2000
1500
1000
500
0
<300
300-＜104 104-＜105 105-＜106
体外研究证明:
博路定是目前抗病毒活性最强的核 苷类药物
在细胞培养中比较核苷类药物对HBV的EC50
– 野生株 WT: ETV EC50 = 3.75 nM (> 300倍 更强活性) – LVDR 耐药株: ETV EC50 = 29 nM (活性较其它核苷类药物更强)
1000000 100000
• 基线时HBV DNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBV DNA阴性患者高 5.9倍
Fatt2o0v2i0c/h10G/20et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95
一项对肝硬化患者随访7年的研究显示：
HBV DNA水平是乙肝肝硬化患者发生肝癌
唯一的预测因子
核苷初治患者96周时HBV DNA达到<300 拷贝/ml的比例（%）
94%
77%
80%
39%
HBeAg阴性
HBeAg阳性
P<0.0001
博路定0.5mgQd(n=354)
LVD 100mg Qd(n=355)
J Gastroenterol Hepatol 2006;21(Suppl 2):abstract 52 J2H02e0p/1a0to/2l02006;44(Suppl 2):abstract 45
用 • 失代偿期肝硬化：
拉米夫定，或加用其它核苷类药 物，
中国慢202性0/1乙0/肝20 防治指南2005
最新美国消化协会乙肝治疗规范
代偿期肝硬化患者治疗
拉米夫定不再推荐做为代偿期肝硬化一线治疗药物
HBeAg HBV DNA 肝硬化
治疗策略
+或–
＜104
代偿期 可治疗或观察 最好用阿德福韦酯或恩替卡韦＊
2020/10/20
肝硬化的病因
• (6)遗传代谢性疾病：铜代谢紊乱，见于肝 豆状核变性。铁代谢紊乱，见于血色病、 半乳糖血症、纤维性囊肿病、α-抗胰蛋白酶 缺乏症、糖原贮积病、酪氨酸代谢紊乱症 、遗传性出血性毛细血管扩张症，以上情 况与遗传代谢缺陷有关，均可导致肝硬化 。
2020/10/20
肝硬化的病因
指标
HBV DNA水平 ALT水平 HBeAg(+)
HBV基因型 Child’s分级
与肝癌发生的相关性（P值 0）.029
0.062 0.334 0.461
0.89
Mahmood S et al. Liver International, 2005;25:220-5
2020/10/20
肝硬化的治疗
Di M20a2r0c/o10V/20 et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9
拉米夫定和阿德福韦长期治疗 导致基因型耐药增加
出现耐药患者比例 %
100
阿德福韦1,3
拉米夫定2*
(N236T/A181V)
(M204V/I)
80
AASLD最新数据
70%
60
53%
40
2020/10/20
肝硬化的结局
(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)
100
80
生存率%
60
55%
肝硬化1 40
20
14%
失代偿肝硬化2
0
年数
0
1
2
3
4
5
1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、D20e2J0o/1n0g/2h0et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5
• (7)自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化
• (8)其他因素：高度营养不良可致肝硬化， 还有少部分肝硬化原因不明为隐匿性。
2020/10/20
以上是引起肝硬化发生的常见 原因，其中慢乙肝是最主要的病因， 特别是在亚太地区。
在我国，80%左右的肝硬化患 者都源自乙肝病毒感染。
在慢性乙肝患者中 近30%发展 为肝硬化。
慢性乙肝肝硬化发生 与血清HBV DNA水平密切相关
基线HBV DNA水平，拷贝/毫升
时序检验 p <0.001 N=3,774
肝硬化累计发生率
随访时间（年）
Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678–686
影响肝硬化恶化的因素
年龄 肝功能：白蛋白、胆红素、 ALT反复增高 门静脉高压：血小板、脾肿大 HBV DNA载量
Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95 Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:845-50
抗病毒治疗 在特殊人群中的临床经验
2020/10/20
特殊人群 • 乙型肝炎肝硬化 • 小儿慢性乙型肝炎
2020/10/20
肝硬化的主要病因
• 感染 病毒 慢性乙肝（是亚太地区肝硬化最主要的原因） 慢性丙肝 其他感染性疾病
• 酒精性肝病 非酒精性脂性肝炎(NASH) • 自身免疫性肝病 • 遗传代谢性肝脏疾病 • 胆管疾患 胆汁淤积 • 药物、毒素 • 肝脏淤血 • 隐原型肝病