抗病毒治疗在特殊人群中的临床经验复习课程

慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例
研究
国家/地区
Kinoshita 19811 Liaw 19882 Hsu YS 20023
日本 台湾 台湾
样本量 n
20 684 283
随访 每年转化率
(年)
(%)
4.5
3.3
2.9
2.1
9
2.6
1. Kinoshita et al. J Infect Dis. 1981 Oct;144(4):303-6 2. Liaw YF et al. Hepatology, 1988, 8:493-496 3. Hsu YS et al. Hepatology, 2002, 35:1522-1527
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随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加
肝硬化发生率/10-0 000人年
3000 2500
HBeAg阳性慢性乙型肝炎 趋势检验 p=0·04 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 趋势检验 p<0·001
2000
1500
1000
500
0
<300
300-＜104 104-＜105 105-＜106
肝硬化的病因
• (4)淤血因素：长期反复的慢性心功能不 全、缩窄性心包炎及肝静脉阻塞可引起肝 脏淤血，使肝细胞缺氧而坏死、变性，终 致肝硬化。其中由于心脏引起的肝硬化称 心源性肝硬化。
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肝硬化的病因
• (5)药物性或化学毒物因素：长期服用某些 药物，如双醋酚汀、辛可芬、甲基多巴等 可导致药物性肝炎，最后发展为肝硬化。 长期接触某些化学毒物，如四氯化碳、砷 、磷等可引起中毒性肝炎，发展为肝硬化 。
WT LVDR
10000
EC50 (nM)
1000
100
10
1 ETV
LVD ADV LdT
TFV
Ono20S20K/1,e0/t20al. J Clin Invest 2001;107:449-5
博路定治疗慢性乙肝患者96周优于拉米夫定
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
慢性乙肝肝硬化发生的危险因素
◆ HBV DNA负荷 ◆ HBeAg持续阳性 ◆ ALT水平高或反复波动 ◆ 嗜酒 ◆ 合并HDV、HCV、HIV感染 ◆ 性别
Di Marco V et al. Hepatology, 1999, 30:257-264 Brunetto MR et al. Hepatology, 1989,10:198-202 Fatt2o0v2i0c/h10G/20et al. Hepatology, 1988, 8:1651-1654
HBeAg(+)：HBV DNA ≥ 105 拷贝/ml，ALT正常或升高 HBeAg(-)：HBV DNA ≥ 104 拷贝/ml，ALT正常或升高
• 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBV DNA阳性，ALT正常或升高
中国慢202性0/1乙0/肝20 防治指南2005
三、治疗方法
• 代偿期肝硬化: 核苷类药物长期治疗，干扰素慎
• 基线时HBV DNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBV DNA阴性患者高 5.9倍
Fatt2o0v2i0c/h10G/20et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95
一项对肝硬化患者随访7年的研究显示：
HBV DNA水平是乙肝肝硬化患者发生肝癌
唯一的预测因子
核苷初治患者96周时HBV DNA达到<300 拷贝/ml的比例（%）
94%
77%
80%
39%
HBeAg阴性
HBeAg阳性
P<0.0001
博路定0.5mgQd(n=354)
LVD 100mg Qd(n=355)
J Gastroenterol Hepatol 2006;21(Suppl 2):abstract 52 J2H02e0p/1a0to/2l02006;44(Suppl 2):abstract 45
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肝硬化的结局
(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)
100
80
生存率%
60
55%
肝硬化1 40
20
14%
失代偿肝硬化2
0
年数
0
1
2
3
4
5
1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、D20e2J0o/1n0g/2h0et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5
Di M20a2r0c/o10V/20 et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9
拉米夫定和阿德福韦长期治疗 导致基因型耐药增加
出现耐药患者比例 %
100
阿德福韦1,3
拉米夫定2*
(N236T/A181V)
(M204V/I)
80
AASLD最新数据
70%
60
53%
40
体外研究证明:
博路定是目前抗病毒活性最强的核 苷类药物
在细胞培养中比较核苷类药物对HBV的EC50
– 野生株 WT: ETV EC50 = 3.75 nM (> 300倍 更强活性) – LVDR 耐药株: ETV EC50 = 29 nM (活性较其它核苷类药物更强)
1000000 100000
最新美国消化协会乙肝治疗规范
失代偿期肝硬化患者治疗
HBeAgபைடு நூலகம்HBV DNA 肝硬化
治疗策略
+或–
＜103 或 ≥103
失代偿期 最好用拉米夫定 (或可能恩替卡韦) 加阿德福韦酯联合治疗* 需长期治疗 等候肝移植
*无恩替卡韦治疗资料； PegIFN -2a 禁忌；拉米夫定 (或可能用恩替卡韦) 和阿德福韦酯联合 治疗在理论上有较少发生耐药优越性
用 • 失代偿期肝硬化：
拉米夫定，或加用其它核苷类药 物，
中国慢202性0/1乙0/肝20 防治指南2005
最新美国消化协会乙肝治疗规范
代偿期肝硬化患者治疗
拉米夫定不再推荐做为代偿期肝硬化一线治疗药物
HBeAg HBV DNA 肝硬化
治疗策略
+或–
＜104
代偿期 可治疗或观察 最好用阿德福韦酯或恩替卡韦＊
指标
HBV DNA水平 ALT水平 HBeAg(+)
HBV基因型 Child’s分级
与肝癌发生的相关性（P值 0）.029
0.062 0.334 0.461
0.89
Mahmood S et al. Liver International, 2005;25:220-5
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肝硬化的治疗
2020/10/20
HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素
• 基线时HBV DNA阳性患者5年肝硬化失代偿发生相对危险性比 HBV DNA阴性患者高4.05倍
Fatt2o0v2i0c/h10G/20et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95
HBV DNA是肝硬化进展最重要的危险因素
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肝硬化的病因
• (2)酒精性肝病 长期大量饮酒导致肝细胞 损害，发生脂肪变性、坏死、肝脏纤维化 ，严重者发生肝硬化。 非酒精性脂性肝炎(NASH)
• (3)胆管疾患及胆汁淤积：长期慢性胆汁
淤积，导致肝细胞炎症及胆小管反应，甚 至出现坏死，形成胆汁性肝硬变。
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影响肝硬化恶化的因素
年龄 肝功能：白蛋白、胆红素、 ALT反复增高 门静脉高压：血小板、脾肿大 HBV DNA载量
Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95 Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:845-50
24%
20
0%
0 Year 1
42%
2%
Year 2
11%
Year 3
18%
29%
Year 4
Year 5
*Year 5 data not available from this study
1. Qi et al. EASL 2004. Abstract 57. 2. Lai et al. Clin Infect Dis. 20023;03260:6/1807./230. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492
抗病毒治疗 在特殊人群中的临床经验
2020/10/20
特殊人群 • 乙型肝炎肝硬化 • 小儿慢性乙型肝炎
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肝硬化的主要病因
• 感染 病毒 慢性乙肝（是亚太地区肝硬化最主要的原因） 慢性丙肝 其他感染性疾病
• 酒精性肝病 非酒精性脂性肝炎(NASH) • 自身免疫性肝病 • 遗传代谢性肝脏疾病 • 胆管疾患 胆汁淤积 • 药物、毒素 • 肝脏淤血 • 隐原型肝病
• (7)自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 原发性胆汁性肝硬化
• (8)其他因素：高度营养不良可致肝硬化， 还有少部分肝硬化原因不明为隐匿性。
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以上是引起肝硬化发生的常见 原因，其中慢乙肝是最主要的病因， 特别是在亚太地区。
在我国，80%左右的肝硬化患 者都源自乙肝病毒感染。
在慢性乙肝患者中 近30%发展 为肝硬化。
一、治疗目标 • 代偿期肝硬化患者
– 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的 发生
• 失代偿期肝硬化患者
– 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能， 延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求
中国慢性乙肝防治指南2005
2020/10/20
二、治疗指征
中国慢性乙肝防治指南规定：
• 代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBV DNA (拷贝/mL) Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloe2je02U0/1e0t/2a0l Gastroenterology 2006;130:678–686
≥106
HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC)
1.00
HBV DNA (-)
HBV DNA < 105cps/mL
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肝硬化的病因
• (6)遗传代谢性疾病：铜代谢紊乱，见于肝 豆状核变性。铁代谢紊乱，见于血色病、 半乳糖血症、纤维性囊肿病、α-抗胰蛋白酶 缺乏症、糖原贮积病、酪氨酸代谢紊乱症 、遗传性出血性毛细血管扩张症，以上情 况与遗传代谢缺陷有关，均可导致肝硬化 。
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肝硬化的病因
博路定快速降低血清HBV DNA水平， 2周降低HBV DNA>2log拷贝
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CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006; Vol. 4(8):936
长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响
维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没 有病毒学应答的患者
无疾病生存率
时序检验 P=0.001
N=59
+或–
≥104
代偿期
阿德福韦酯或恩替卡韦为一线药物 如需长期治疗，可能最好用联合治 疗**
*虽无PegIFN -2a 治疗肝硬化资料，但对早期代偿良好的肝硬化患者也可用 **与拉米夫定 (或可能用恩替卡韦) 和阿德福韦酯联合治疗在理论上有耐药发生率低优越性
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CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006; Vol. 4(8):936
RR=1.5 (0.2–11.8)
0.96
存活率（％）
0.92
HBV DNA ≥ 105cps/mL
RR=13.4 (1.9–97.1)
0.88
0.84
0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 存活时间 (年)
Che2n0G20/e1t0a/2l0. 55th AASLD Boston, Nov 2004; Poster 1362
慢性乙肝肝硬化发生 与血清HBV DNA水平密切相关
基线HBV DNA水平，拷贝/毫升
时序检验 p <0.001 N=3,774
肝硬化累计发生率
随访时间（年）
Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678–686
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肝硬化疾病进展
每年发生 率3%
失代偿期肝硬化
代偿期肝硬化
5年病死率 14-20%
肝细胞癌
5年病死率 70-86%
死亡
中国慢性乙肝防治指南2005 EA2S0L20I/n1t0e/2r0national Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol， 2003, 39 (Suppl):S3-S25