MAPK信号通路

MAPK 信号通路2008-06-04 21:50 MAPK, 丝裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated

protein kinases，MAPKs )是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs 信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过

程中具有至关重要的作用。研究表明，MAPKs 信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs 信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs 信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。

1 并行MAPKs 信号通路的组成及其活化特点在哺乳类细胞目前已发现存

在着下述三条并行的MAPKs 信号通路 [1]。1．1 ERK (extracellular signal-regulated kinase)信号通路1986 年由Sturgill 等人首先报告的MAPK 。最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K 、ERK、MBPK 、RSKK 、ERTK 等。此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK 。近年来，随着不同MAPK 家族成员的发现，又重新改称为ERK 。

在哺乳类动物细胞中，与ERK 相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK 信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。研究证实，受体酪氨酸激酶、G 蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK 信号转导途径。如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位

于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2( Grb2)的SH2 结构域相结合，而Grb2 的SH3 结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS( Son of Sevenless)结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP 解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras

进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1 的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1 可磷酸化MEK1 ／MEK2 (MAP kinase／ERK kinase)上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs ；MEKs 为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生

磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2(即p44MAPK 和p42MAPK )。ERKs 为脯氨酸导向的丝／苏氨酸激酶，可以磷酸化与脯氨酸相邻的丝／苏氨酸

在丝裂原刺激后，ERKs接受上游的级联反应信号，可以转位进入细胞核。因此，ERKs 不仅可以磷酸化胞浆蛋白，而且可以磷酸化一些核内的转录因子如c-

fos、

c-Jun、Elk-1、c-myc 和ATF2 等，从而参与细胞增殖与分化的调控。另外，ERK 还可以磷酸化ERKs 通路的上游蛋白如NGF 受体、SOS、Raf-1、MEK 等，进

而对该通路进行自身的负反馈调节。还有研究发现，ERKs 可磷酸化胞浆内的细胞骨架成份，如微管相关蛋白MAP-1 、MAP-2 和MAP-4 ，参与细胞形态的调节及细胞骨架的重分布。

最近，国外学者又新克隆出ERK5及其上游激酶MEK5 ，这条MAPKs 信号通路可被H2O2 及高渗刺激活［2］，其底物为c-Myc。通过分子生物学技术发现还有ERK3 Kinase／ERK3 及ERK4 两条通路存在，但目前对其激活信号、底物及生物学意义还不清楚。

1．2 JNK ／SAPK 通路c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，

JNK ）又被称为应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK ），是哺乳类细胞中MAPK 的另一亚类。目前，从成熟人脑细胞中已克隆了10 个JNK 异构体，它们分别由JNK1、JNK2 和JNK3 基因编码［3］，分子量46 000 的JNK1 和分子量55 000 的JNK2 在各种组织细胞中广泛表达，而JNK3 选择性在脑细胞中表达。

JNK／SAPK 信号通路可被应激刺激（如紫外线、热休克、高渗刺激及蛋白

合成抑制剂等）、细胞因子（TNFα，IL-1 ）、生长因子（EGF）及某些G蛋

白偶联的受体激活。外界刺激可通过Ras依赖或非Ras依赖的两条途径激活JNK，小分子G蛋白Ras超家族的成员之一Rho可能也是JNK 激活的上游信号［4］，Rho 蛋白Rac及cdc42的作用可能是与p21激活的丝／苏氨酸激酶PAK 结合，使其自身磷酸化而被激活，而活化的PAK 进一步使JNK 激活。已有研究证实，双特异性激酶JNK Kinase（JNKK ）是JNK／SAPK 的上游激活物，包括MKK4 （JNKK1 ）、MKK7 （JNKK2 ），其中MKK7 ／JNKK2 可特异性地激活JNK［5］，而MKK4 则可同时激活JNK1 和p38。JNKK 的上游激活物

为MEKK ，MEKK1 在体外过表达时可激活MEK，但MEKK1 在体内高度选择性地磷酸化MKK4 ，从而激活JNK［6］。MEKK2 也可通过MKK4 激活JNK 和p38。JNK／SAPK 接受上游信号被激活后，可以进一步使核内的转录因子c-Jun 氨基末端63及73位的丝氨酸残基磷酸化，进而激活c-Jun 而增强其转录活性

［7］。c-Jun 氨基末端的磷酸化还可以促进c-Jun／c-Fos 异二聚体及c-Jun 同二聚体的形成，这些转录因子可以结合到许多基因启动子区AP-1 位点，增加特定基因的转录活性。此外，JNK ／SAPK 激活后还可以使转录因子Elk-1 和

ATF2 发生磷酸化，并使其转录活性增强。

1．3 p38MAPK 通路p38 MAPK 是1993 年由Brewster 等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的［8］。以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs 的亚类之一，其性质与JNK 相似，同属应激激活的蛋白激酶。目前已发现p38MAPK 有 5 个异构体，分别为p38α（p38）、p38β1、p38β2、p38 γ、p38δ。其分布具有组织特异性：p38α、p38β1、p38β2 在各种组织细胞中广泛存在，p38γ仅在骨骼肌细胞中存在，而p38δ主要存在于腺体组织。

研究证实，p38MAPK 通路的激活剂与JNK 通路相似。一些能够激活JNK 的促炎因子（TNF α、IL-1 ）、应激刺激（UV 、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂）也可激活p38，此外，p38 还可被脂多糖及G＋细菌细胞壁成分所激活。p38信号通路也由三级激酶链组成，其上游激活物为MKK3 、MKK4 及MKK6，与MKK4 不同，MKK3 、MKK6 仅特异性激活p38［9］。体外细胞转染实验表明，MEKK2 。MEKK3 可通过激活MKK4 同时激活JNK 和p38，而MEKK3 通过激活MKK3 特异性激活p38。不同的p38 异构体对同一刺激可有不同的反应，IL-1 对p38 的激活明显强于p38β，TNF1-α使p38 活性达到高峰的时间明显短于使p38β达到高峰的时间［10］。不同的异构体对底物的作用也具有选择性，p38 β2对ATF2的磷酸化作用明显强于p38，p38γ可以磷酸化

ATF2，但却不能激活MAPKAP-K2 和MAPKAP-K3［11］；不同的异构体与不同的上游激酶偶联，MKK6 可以激活p38α、p38β2、p38γ，而MKK3 仅能激活p38α、p38γ。

2 并行的MAPKs 信号通路在细胞信号转导中的协调作用在真菌中，并行的MAPKs 信号通路在细胞信号转导中并无相互作用，其每一条MAPKs 通路都是相对独立的，通常不与其它通路发生交联。能够维持这种相对独立的机制是由于存在着支架蛋白（如STE5），它可将外界信号激活的细胞信号通路中的各个信号分子结合到一起，形成复合物，起到生理性隔室化的效应，从而防止这条通路与其它通路发生交联［12］。对真菌说来，不同的MAPKs 通路调节不同的