缺血再灌注完整版本
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第十三章
缺血-再灌注损伤
（Ischemia-reperfusion injury)
简史
认识就从这简单现象开始
• 1 ９ ５ ５ 年 ， Sewell 结 扎狗冠状动脉后，如 突然解除结扎，恢复 血流，动物室颤而死 亡，临床类同
• １９6７年，Bulkley 和Hutchins 发现冠脉搭桥血管再通后的病人 发生心肌细胞反常性坏死
2、钙超载的机制
（Pathogenesis of calcium overload）
• Na+-Ca++交换异常：
1.细胞内高Na+对Na+/Ca++交换蛋白的直接激活 2.细胞内高H+对Na+/Ca++交换蛋白的间接激活 3. 蛋白激酶C（PKC）活化对Na+/Ca++交换蛋白的间接 激活
• 生物膜损伤：
概念：由氧诱发的自由基。 种类：超氧阴离子（O·-2）羟自由基（OH·）
生成：
三、氧自由基的作用
1、自由基的概念与类型 2、自由基的代谢 3、再灌注时自由基增多的机制 4、自由基介导缺血再灌注损伤
自由基的概念与类型
• 自由基是在外层电子轨道上含有不配对电子的原子、原子团
和分子的总称。由氧诱发的自由基称为氧自由基。
least Four energy-dependent
pumping systems:
1. 电压依靠性钙通道:(unidirectional pump in the cell membrane) 2. Na+-Ca2+交换：( Na+-Ca2+ exchange pump in the cell membrane ) 3. 线粒体钙泵：(calcium uptake system in the mito. membrane ) 4. 内质网钙泵：( transport system in endoplasmic reticulum )
• 1.非脂质氧自由基 在疾病过程中产生较多并对机体损伤较大的 是超氧阴离子（O2.）和羟自由基（OH.）。
• 2.脂质氧自由基 指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的 中间代谢产物 ，如脂质氧自由基 （LO.）、脂过氧自由基 （LOO.）等。
• 3.活性氧（ROS）是指一类有氧形成的、化学性质较基态氧活泼 的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质，如单线态氧 和H2O2。
缺血-再灌注损伤特点：
1.可逆损伤 不可逆损伤 2.具有器官普遍性 • “钙反常”（ calcium paradox ) • “氧反常”（ oxygen paradox ) • “pH反常” （ pH paradox )
缺血-再灌注损伤的原因和条件
（一）原因 ——— 在组织器官缺血基础上的血液再灌注。
NADH氧化酶
NADPH(II) + O2 NADPH氧化酶
H+ + O•-2·+H2O2
3. 线粒体功能障碍（心肌细胞源性）
Ca2+进入线粒体 氧经单电子还原↑
缺氧 MnSOD
O·-2↑
OFR的损伤作用
1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation) （1）膜脂质微环境改变 （2）膜蛋白功能受抑 （3）促花生四烯酸代谢 （4）线粒体膜 ：ATP生成障碍
2. 细胞成分交联 脂质-蛋白质-胶原
蛋白质 断裂
蛋白质-蛋 白质交联
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH
OH
HO
HO
CH3-S-
O
氨基酸 氧化
脂肪酸氧化
脂质-脂质交联
从氧化的脂肪 酸释出的
丙二醛MDA
3. 破坏染色体及核酸 80%由OH•所致
一、钙超载
Calcium overload
• 钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）
• 钙超载的损伤作用（Detrimental effects of calcium overload）
结合于质 膜糖被的
钙
Ca2+
电压依赖 性钙通道
膜磷脂的 极性头部
Ca2+ Ca2+B
钙 泵
Pi+ADP ATP
Ca2+ Na+Caቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ+ 交换 体
Mito
SR
细胞内钙代谢示意图
1、细胞内钙的代谢：At
自由基的代谢
• 氧获得1个电子还原生成O2. ，获得2个电 子还原生成H2O2 ，获得3个电子还原生成 。 OH.
再灌注时自由基增多的机制
• 1.黄嘌呤氧化酶途径 • 2.中性粒细胞 • 3.线粒体
2.中性粒细胞激活（白细胞源性）
C3,LTB4 激活中粒 己糖旁路活化 呼吸爆发
NADH(I)
1、 组织器官缺血后恢复血液供应： 如休克，冠状动脉痉孪的缓解，
2、血管再通术后：冠脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法等, 3、其他：断肢再植，器官移植.
（二）影响因素
1 缺血时间 2 侧枝循环 3 需氧程度 4 再灌注条件
Mechanisms of ischemiareperfusion injury（缺血-再灌注
1.细胞膜损伤 2.线粒体及肌浆网膜损伤
ischemia H+ Na+
reperfusion Na+
Ca2+
Increased Na+-Ca2+ exchange
Ca2+ reperfusion
Activation of Mitochondrial Oxygen free
Phospholipase dysfunction
损伤的机制）
• 氧自由基（role of oxygen free radical）
• 钙超载（Calcium overload） • 白细胞（role of leukocyte）
发生机制
一、自由基的作用
（一）概念与分类
自由基（free radical）
——外层轨道上具有单个不配对电子的原子、
原子团和分子的总称。 分类 （1） 氧自由基( oxygen free radical OFR)
• １９８１年，Greenberg等证实 猫小肠缺血3小时后再灌注时， 粘膜损伤更严重
临床：
• 休克、DIC微循环再通 • 冠脉解痉、各种动脉搭桥术 • 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自
然再通） • 心肺手术体外循环后心肺复苏 • 断肢再植、器官移植血供恢复等
从实践到理论地总结
• 缺血-再灌注损伤概念 ：在缺血 的基础上恢复血流后，组织器官 的损伤反而加重的现象称为~ (ischemia-reperfusion injury)
缺血-再灌注损伤
（Ischemia-reperfusion injury)
简史
认识就从这简单现象开始
• 1 ９ ５ ５ 年 ， Sewell 结 扎狗冠状动脉后，如 突然解除结扎，恢复 血流，动物室颤而死 亡，临床类同
• １９6７年，Bulkley 和Hutchins 发现冠脉搭桥血管再通后的病人 发生心肌细胞反常性坏死
2、钙超载的机制
（Pathogenesis of calcium overload）
• Na+-Ca++交换异常：
1.细胞内高Na+对Na+/Ca++交换蛋白的直接激活 2.细胞内高H+对Na+/Ca++交换蛋白的间接激活 3. 蛋白激酶C（PKC）活化对Na+/Ca++交换蛋白的间接 激活
• 生物膜损伤：
概念：由氧诱发的自由基。 种类：超氧阴离子（O·-2）羟自由基（OH·）
生成：
三、氧自由基的作用
1、自由基的概念与类型 2、自由基的代谢 3、再灌注时自由基增多的机制 4、自由基介导缺血再灌注损伤
自由基的概念与类型
• 自由基是在外层电子轨道上含有不配对电子的原子、原子团
和分子的总称。由氧诱发的自由基称为氧自由基。
least Four energy-dependent
pumping systems:
1. 电压依靠性钙通道:(unidirectional pump in the cell membrane) 2. Na+-Ca2+交换：( Na+-Ca2+ exchange pump in the cell membrane ) 3. 线粒体钙泵：(calcium uptake system in the mito. membrane ) 4. 内质网钙泵：( transport system in endoplasmic reticulum )
• 1.非脂质氧自由基 在疾病过程中产生较多并对机体损伤较大的 是超氧阴离子（O2.）和羟自由基（OH.）。
• 2.脂质氧自由基 指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的 中间代谢产物 ，如脂质氧自由基 （LO.）、脂过氧自由基 （LOO.）等。
• 3.活性氧（ROS）是指一类有氧形成的、化学性质较基态氧活泼 的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质，如单线态氧 和H2O2。
缺血-再灌注损伤特点：
1.可逆损伤 不可逆损伤 2.具有器官普遍性 • “钙反常”（ calcium paradox ) • “氧反常”（ oxygen paradox ) • “pH反常” （ pH paradox )
缺血-再灌注损伤的原因和条件
（一）原因 ——— 在组织器官缺血基础上的血液再灌注。
NADH氧化酶
NADPH(II) + O2 NADPH氧化酶
H+ + O•-2·+H2O2
3. 线粒体功能障碍（心肌细胞源性）
Ca2+进入线粒体 氧经单电子还原↑
缺氧 MnSOD
O·-2↑
OFR的损伤作用
1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation) （1）膜脂质微环境改变 （2）膜蛋白功能受抑 （3）促花生四烯酸代谢 （4）线粒体膜 ：ATP生成障碍
2. 细胞成分交联 脂质-蛋白质-胶原
蛋白质 断裂
蛋白质-蛋 白质交联
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH
OH
HO
HO
CH3-S-
O
氨基酸 氧化
脂肪酸氧化
脂质-脂质交联
从氧化的脂肪 酸释出的
丙二醛MDA
3. 破坏染色体及核酸 80%由OH•所致
一、钙超载
Calcium overload
• 钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）
• 钙超载的损伤作用（Detrimental effects of calcium overload）
结合于质 膜糖被的
钙
Ca2+
电压依赖 性钙通道
膜磷脂的 极性头部
Ca2+ Ca2+B
钙 泵
Pi+ADP ATP
Ca2+ Na+Caቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ+ 交换 体
Mito
SR
细胞内钙代谢示意图
1、细胞内钙的代谢：At
自由基的代谢
• 氧获得1个电子还原生成O2. ，获得2个电 子还原生成H2O2 ，获得3个电子还原生成 。 OH.
再灌注时自由基增多的机制
• 1.黄嘌呤氧化酶途径 • 2.中性粒细胞 • 3.线粒体
2.中性粒细胞激活（白细胞源性）
C3,LTB4 激活中粒 己糖旁路活化 呼吸爆发
NADH(I)
1、 组织器官缺血后恢复血液供应： 如休克，冠状动脉痉孪的缓解，
2、血管再通术后：冠脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法等, 3、其他：断肢再植，器官移植.
（二）影响因素
1 缺血时间 2 侧枝循环 3 需氧程度 4 再灌注条件
Mechanisms of ischemiareperfusion injury（缺血-再灌注
1.细胞膜损伤 2.线粒体及肌浆网膜损伤
ischemia H+ Na+
reperfusion Na+
Ca2+
Increased Na+-Ca2+ exchange
Ca2+ reperfusion
Activation of Mitochondrial Oxygen free
Phospholipase dysfunction
损伤的机制）
• 氧自由基（role of oxygen free radical）
• 钙超载（Calcium overload） • 白细胞（role of leukocyte）
发生机制
一、自由基的作用
（一）概念与分类
自由基（free radical）
——外层轨道上具有单个不配对电子的原子、
原子团和分子的总称。 分类 （1） 氧自由基( oxygen free radical OFR)
• １９８１年，Greenberg等证实 猫小肠缺血3小时后再灌注时， 粘膜损伤更严重
临床：
• 休克、DIC微循环再通 • 冠脉解痉、各种动脉搭桥术 • 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗、自
然再通） • 心肺手术体外循环后心肺复苏 • 断肢再植、器官移植血供恢复等
从实践到理论地总结
• 缺血-再灌注损伤概念 ：在缺血 的基础上恢复血流后，组织器官 的损伤反而加重的现象称为~ (ischemia-reperfusion injury)