拟胆碱和抗胆碱药物1精品PPT课件

HO
H3C
N
N
CH3
CH3
毒扁豆酚
对结构改造的提示
HO
CH3 +NCH2CH3 . BrCH3
依 酚 溴 铵
Cl
CH2CH3 CH2 +NCH2CH2NHCO
. Cl-
CH2CH3
2பைடு நூலகம்
安 贝 氯 铵
叔胺基替换成季铵基
可增强抗胆碱酯酶的
作用 氨基甲酸酯基团
第10章 拟胆碱和抗胆碱 药物
(Cholinergic Agents and Anticholinergic Agents)
一 简介
1. 乙酰胆碱（ACh）是绝大多数传出神经纤 维的递质。
2. 合成与代谢 3. 受体分类
+
M e3NCH 2CH2O H Ch
+ Ac-S-CoA
choline N -m ethyltransferase
M2 中枢神经系统 引起心肌收缩力减弱、 较低脑区和心 心率降低、传导减慢 脏等周围效应 器组织
有可能用于治疗冠 治疗心动徐缓性 心病和心动过速 心律失常
M3 腺体和平滑肌 血管平滑肌舒张、胃肠 治疗痉挛性血管病、 治疗慢性阻塞性 道和膀胱平滑肌收缩、 手术后腹气胀、尿 呼吸道疾病，尿
括约肌松驰、瞳孔缩小、 潴留
1. 完全拟胆碱药
卡巴胆碱 （Carbachol Chloride）又名氯 化氨甲酰胆碱， M和N胆碱受体 作用均很强，对
平滑肌作用强，
临床用于降低平
滑肌张力，治疗 青光眼。
. + ( 3 ) 3 l -
2
2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药
匹鲁卡品：只有M样作 用而无N样作用
是M1受体的部分激动 剂和弱的M2受体拮抗 剂
利凡斯的明（Rivastigmine）在2000年上市，与多 奈哌齐同属选择性作用于大脑的第二代乙酰胆碱 酯酶抑制剂，但呈拟似不可逆抑制，作用时间长
治疗青光眼，解除有机磷中毒
毒扁豆碱拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍。但不 易合成，且其水溶液很不稳定
CH3NHCOO
H3C
N
N
CH3
CH3
毒扁豆碱
H2O
他克林（Tacrine）第一个AD治疗药物，对认知缺陷症状有惊人的 改善，但是肝脏毒性较大
CH3O CH3O
O
多奈哌齐盐酸盐
. HCl N
CH3 CH3 N
CH3
CH3
ON O
CH3 . HOOC
OH COOH
OH
利凡斯的明酒石酸盐
多奈哌齐（Donepezil）是1997年上市的治疗AD新 药 ，对中枢乙酰胆碱酯酶有更高的选择性和专一 性
二、胆碱受体激动剂的构效关系 （Structure-Activity Relationships of Cholinoceptor Agonists）
氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最佳。 氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取代
则拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，则由激动剂转 化为拮抗剂。 氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适的距离， 亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N作用均降低。亚 乙基上β位被甲基取代，则N作用大大降低，同时可以减 缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。 酰基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性，比如 卡巴胆碱和氯贝胆碱。由于氨基甲酸酯亲电性较弱，水 解活性比羧酸酯小，因此不易被乙酰胆碱酯酶催化水解， 也不易在胃肠道中水解，可以口服给药
O H
O
N C H 3.H B r
H
H NO
N H 2
C H 3 O 加 兰 他 敏
H 2 N 石 杉 碱 甲
N 他 克 林
加兰他敏（Galantamine）是从石蒜科植物石蒜中提取得到的一种生
物碱，小儿麻痹症的后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力及 用于治疗AD。
石杉碱甲（Huperzine A）能高度选择性地、可逆地抑制乙酰胆碱 酯酶，改善脑功能，对脑血管硬化， AD记忆障碍均有改善。
缓解或消除青光眼的 各种症状。
C H 2 C H 3
O
C H 3 N . H N O 3
O N
不稳定性：
C H 2C H 3
CH3
O
N
O N
匹鲁卡品
H 2O /N a O H 差向异构化
C H 2C H 3
CH3
O
N
ONa OH N
毛果芸香酸钠
C H 2C H 3
O
CH3 N
O N
异匹鲁卡品
3. 烟碱样作用拟胆碱药
三、乙酰胆碱酯酶抑制剂 （Acetylcholinesterase Inhibitors）
治疗早老性痴呆症
早老性痴呆症（presenile dementia，又称 Alzheimer’s disease, AD，阿尔茨海默病） 是老年人群中常见和多发的智能障碍综合 症
AD的病因迄今仍不清楚，但已知脑内胆碱 能神经退行性病变是导致痴呆和认知功能 缺损的主要原因，因此胆碱能神经递质补 偿疗法是主要的研究方向[
ChAT
M e 3N+ C H 2C H 2O A c + C o A ACh
H2O AChE
H 2NCH2CH2OH
serine decarboxylase
COOH HO
NH2 Ser
M e 3N+ C H 2C H 2O H + A c O H Ch
Ser：丝 氨 酸 serine decarboxylase：丝 氨 酸 脱 羧 酶 choline N -m ethyltransferase： 胆 碱 N-甲 基 转 移 酶 C h ：胆 碱 (ch o lin e ) ACh： 乙 酰 胆 碱 ChAT： 胆 碱 乙 酰 基 转 移 酶 CoA： 辅 酶 AChE： 乙 酰 胆 碱 酯 酶
失禁等
腺体分泌增加
M4 腺体和平滑肌 抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
M5 大脑
孤儿受体[3]
缺乏特异性配基
N N1 N2
神经节
释放乙酰胆碱
神经骨骼肌接 头
治疗早老性痴呆症 治疗高血压
药物的开发
松驰骨骼肌
第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）
拟胆碱药：具有与乙酰胆碱相似作用的药物
直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 间接作用药（乙酰胆碱酯酶抑制剂）。
乙酰胆碱受体分为两类： 一类对毒蕈碱较为敏感，称为M受体； 另一类对烟碱较为敏感，称N受体
亚型 M M1
分布
生理功能
大脑皮质、海 马、纹状体、 周围神经节和 分泌腺体
与传递神经元的兴奋冲 动有关，调节大脑的各 种功能，还调节汗腺、 消化腺体的分泌
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用 治疗早老性痴呆症 治疗消化道溃疡