抗菌药物在老年患者的合理应用1

老龄化是全球性的严重问题。进入21世纪,老龄化问题越来越突出。目前我国60岁以上的人口已占全世界的五分之一,中国已成为老龄化速度最快,老年人口最多的国家。2020年,我国老年人口比重将从现在的7%上升到11.8%,预测当峰值到来时,65岁以上的老人比例将达到23%。随着人口的老龄化,社会对老年人的健康也日益关注。老年人由于基础疾病,身体各种器官功能衰退,用药频繁且种类多,这部分人对药物作用敏感,因此药源性疾病发生率大大增加。老年人因抵抗力低下易受到感染,因此,抗菌药物的应用较成年人频繁, 故出现药物不良反应(ADR的机会相对增多。因此老年人在使用抗菌药物时应注意以下事项:

1 老年人生理特点的改变影响抗菌药的药动学及药效学

老年人各脏器功能减退,血液动力学改变,尤其是与药物代谢、排泄密切相关的肝肾处于潜在性机能低下状态,其药动学与青壮年相比有许多不同, 直接或间接影响药物疗效。主要表现在以下方面:

1. 1 吸收老年人唾液分泌减少,口腔黏膜吸收降低,舌下给药吸收较差;胃黏膜萎缩,胃酸分泌减少,胃液pH升高,胃排空减慢,胃肠血流下降,胃肠蠕动减慢,药物滞留时间延长,胃肠道不良反应增加。某些抗菌药物由于胃液pH升高可影响口服药物的吸收而使疗效降低,如伊曲康唑、磺胺类药物、乙胺嘧啶等会因为胃液pH升高而吸收减少;而另一些抗菌药物如大环内酯类红霉素、青霉素类的口服药物会因为胃液pH升高而吸收增加可能会导致血药浓度升高出现不良反应。老年人消化功能比较脆弱很易受一些药物的干扰而出现消化功能障碍,如大环内酯类红霉素、交沙霉素等可能降低食欲,引起恶心、呕吐或腹胀、便秘、腹泻等,使本来已经衰弱的身体更加虚弱。老年病人的体力活动减少,局部血流量下降会导致肌内注射药物吸收减少。

1. 2 分布随着年龄的增加,老年男性脂肪组织占总体重的比例会增加18%~33%,在老年女性中会增加33%~48%,而细胞外液和细胞内液占整个身体的含水量会减少15%,所以影响脂溶性药和水溶性抗菌药的分布容积和消除半衰期。脂溶性较大的药物表观分布容积( Vd增大,药物蓄积作用时间持久;水溶性较大的药物Vd减少而

血药浓度升高。对于那些长期使用利尿剂的老年患者,由于细胞外液的水分减少,使血清药物浓度升高,特别是患有营养不良、严重虚弱或进行性疾病时更为明显。

1. 3 代谢普通人年龄超过30岁后,每1年心脏输出量降低为0~1%。肝脏、肾脏和胃肠道的血流量随着年龄的增加而减少。因功能性肝细胞减少,肝P450药酶活性降低,药物代谢效能下降,对少数需经肝脏转化才具活性的药物,药效降低;肝细胞灭活能力下降,一些经肝脏代谢的药物可使血药浓度升高或消除时间延长,如在老年人中大环内酯类抗菌药物、三唑类抗真菌药的半衰期会延长。在剂量相同时,老年人比青年人更易出现毒副作用,而对于有肝脏疾病的老年人更应慎用这些药物。

1. 4 排泄老年人肾脏的肾单元随年龄而减少,肾小球滤过率及肾血流量均减少50%左右。80岁以上老年人肾单元仅为青年人的1/3,肌酐清除率降至青壮年的1/3以下,因而使药物的排泄受到限制。由于老年人的肾清除率下降,一些主要经肾脏排泄的药物血清半衰期及Cmax(或AUC会增加,如老年人使用青霉素类、头孢菌素类抗菌药的半衰期和AUC是年轻人的1.5~5倍,因此老年人应根据肾功能调整剂量(但头孢哌酮、头孢曲松除外,这两种抗菌药主要通过肝脏代谢;氧氟沙星和左氧氟沙星主要通过肾脏排泄的药物,其清除半衰期也延长,老年人多剂量给药会在体内蓄积,特别是年龄超过80岁和肌肉明显萎缩的非常衰弱的老年人,应该考虑调整剂量。老年人使用氨基糖苷类、糖肽类抗菌药替考拉宁、万古霉素时应根据血药浓度监测结果及肌酐清除率调整剂量实行个体化给药。此外,老年人饮水量少也不利于药物排泄。老年人蛋白质摄入量减少,尿易趋碱性,使碱性药物在碱性尿中容易再吸收,这些因素都可提高某些药物在血浆中的浓度和延长半衰期,从而出现药物的蓄积、超量反应和毒副作用。

老年患者肾功能下降,在使用抗菌药时根据老年患者的肌酐清除率相应的调整剂量,可有效的减少不良反应,一项抗菌药剂量调整的研究显示[1],1044名住院患者(>80岁在使用抗菌药时,34%的患者剂量调整不正确,其中三代头孢菌素和庆大霉素剂量调整不正确性分别占50%和65%。特别是>85岁的老年患者,在使用抗菌药时均应调整剂量实行个体化给药。

1.5 药物耐受性老年人由于肝肾功能减退影响药物在体内的吸收、代谢和排泄,改变了机体对药物的反应性和耐受性。老年人对药物耐受性趋向降低,女性比男性更显著。如氧氟沙星、司帕沙星及氟罗沙星等中枢神经系统的失眠、烦躁不安等不良反应发生率及严重程度均较年轻人明显;老年人神经系统易受损且恢复能力差;如对氨基糖苷类药物(庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素更加敏感,对第八对脑神经的损害更为突出,听力损害等毒副作用发生率比年轻人高3倍。

2 老年人感染性疾病的临床特点

老年人免疫功能下降,感染发病率明显高于青壮年。由于脏器生理功能老化,一旦发生感染,如果未能及时正确治疗,病情将迅速恶化,严重者难以渡过应激状态,易发生多脏器功能衰竭致死,必需加深认识。

2.1 常驻菌群变化与自源性感染增多老年人口腔和咽部常驻菌中α-链球菌及γ-链球菌减少,对外来细菌抵抗定植能力减弱,常表现肠道革兰阴性杆菌在咽部,甚至整个上呼吸道定植,故老年社区获得性肺炎和慢性阻塞肺病(COPD患者急性感染时,其致病菌不是年轻人常见的革兰阳性球菌,而是革兰阴性杆菌。高龄老人吞咽及咳嗽反射削弱,误吸引起的吸入性肺炎,常为需氧及厌氧菌混合感染,故选择经验性抗菌药物与年轻人不同。老年人肠腔菌群中的双岐杆菌减少,甚至消失,而产气荚膜梭状杆菌、乳杆菌、类杆菌和肠杆菌增多,造成肠功能紊乱,表现腹泻和便秘。治疗这类腹泻,抗菌药物无效,口服双歧杆菌活菌胶囊有效。老年人不适当应用抗菌药物极易引起抗菌药物相关性腹泻。此时,需停用原用抗菌药物,警惕难辩梭状杆菌引起的感染性腹泻。老年人感染的致病菌,与非老年人相比,条件致病菌、弱毒力细菌和肠道革兰阴性杆菌所占比率明显增高。在住院患者中,特别是重症监护病房,老年患者常是多重耐药菌的攻击对象。随着老年人器官萎缩退化的皮肤粘膜屏障功能衰退,各种管道(呼吸道、泌尿道、胃肠道和胆道内常驻菌群变化等原因,病原菌可通过粘膜屏障进入血液至身体其他部位,因为其病原体来自宿住体内,故称为内源性感染。如原有的陈旧肺结核病灶,当机体免疫功能下降时,可再次活动,并可迁移至其它器官,这也是老年肺结核发病率居高不降的原因之一。