阿法替尼合成工艺

阿法替尼合成工艺研究
步骤1 AF-1的合成
在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g ，和醋酸甲眯5980g ，乙醇15L ，加热回流8~10 h ，冷却到10~20℃，抽滤， 水洗，80 ℃鼓风干燥，得固体AF-1 2638g 。

收率：83.1%
步骤2 AF-2的合成
N
NH
O
F
24
N
NH
O
F
O 2N
AF-1 AF-2
在反应瓶中加入3750ml 浓硫酸，加入AF-1 1250g ，加完温度升高至70℃左右，滴加浓硝酸600ml ，滴完，在此温度范围保温3h ，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h ，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 1214g （含异构体20%多，未精致直接做下一步）。

收率：76.2%
COOH NH 2
F
Mol. Wt.: 155.13
N
NH
O F Mol. Wt.: 164.14
HN
H 2N O HO
EtOH
反应温度试过50℃~60℃,70℃~80℃,80℃~90℃，都是能反应的，当时试的时候还没有把异构体在液相中分开，现在可以从新试下温度，看哪个温度下异构体最少。

步骤3 AF-3的合成
N
N Cl
F
O 2
N F
O 2F Cl
H N
N
N
HN
F
O 2N
F
Cl
AF-2 AF-3
在反应瓶中加入AF-2 525g ，三乙胺304g ，三氯氧磷576g ，甲苯1.5L 。

加热到80~90，反应3h ，降温到60，加入乙腈1.5L ，氟氯苯胺365g ，加热到80~90，反应2h ，降到10~20，过滤，水洗得AF-3 422g 。

收率:49.6%
步骤4 AF-4的合成
N
N
NH
O
2N F
F
Cl N
N
NH
O 2N O
F
Cl
O
AF-3 AF-4
在1000 ml 反应瓶中加入S-3-羟基四氢呋喃54克，DMF500ml ，冷却至0-5度，分批加入叔丁醇钾69克，加毕，0-5度搅拌1h,冰浴下分批加入AF-3 45g,加完，室温反应2h ，TLC 显示有非常少量原料未反应完。

将反应液倒入冰水中，调节PH 至中性，过滤，干燥得黄色固体47克。

收率：72.5% 备注 反应中入S-3-羟基四氢呋喃大大过量，当量反应会有很多原料反应不完，可以尝试减少投料，找一个最佳投料比 曾经有一次减少投料比，并反应过夜，产生一个很大的杂质在产品附件，重结晶不掉。

产品会有点不纯，下面一步可以除掉。

步骤5 AF-5的合成
N N
NH
O 2N
O
F
Cl O
N N
NH
H 2N O
F
Cl O
NH NH FeCl 3
AF-4 AF-5
在反应瓶中加入AF-4 40g ，活性炭8g ，三氯化铁1g ，甲醇800ml 加热回流1h,稍冷后，加入80%水合肼40ml ，回流5h,至原料反应完全，乘热过滤，甲醇洗，回收甲醇至很小体积，洗出大量固体，过滤，干燥得黄色固体 32g 。

收率：86.4%
备注，过滤完颜色较浅，烘干后变黄，不影响反应。

步骤6 AF-6的合成
N
N
NH
H 2N O
F
Cl O
N
N
NH HN O
F
Cl
O
O
N
O
N
Cl
室温下，将8.25g 侧链溶于125 mL THF 中，冰浴冷却条件下，滴加由4.5 mL 草酰氯和40mL THF 组成的溶液，20 min 加完。

于25-30℃反应2 h ，得到(E)-4二甲氨基-2-烯酰氯。

在冰浴条件下，向反应液中滴加10g AF-5和95mL N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30 min 加完，室温反应10 h 。

TLC 检测反应完全。

加入300 mL 水，用2.5 mol/L 的氢氧化钠水溶液调pH 10.0～11.0。

减压回收掉THF ，冷却，过滤，水洗，得白色固体15克，乙酸乙酯重结晶一次得白色固体12克。

收率：92.7%
备注：侧链为酸的盐酸盐，需要做成酰氯，滴加AF-5过程中，反应液变稠，然后变清
后处理，也可以调节PH后，二氯甲烷萃取，减压至干后，加入水中，过滤。

侧链为2当量，当量反应不完全。

杨博原工艺
步骤1 AF-1的合成
NH2
OH
O
F HN NH2HOAc
N
NH
O
F
AF-1
在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸300g，和醋酸甲眯650g，冰乙酸3000 ml，加热回流8 h，冷却，减压回收大部分乙酸后，倒入冰水中，搅拌1h，抽滤，水洗，80 ℃鼓风干燥，得类白色固体AF-1 280克。

收率：88.2%
步骤2 AF-2的合成
N
NH
O
F
24
N
NH
O
F
O2N
AF-1 AF-2
在反应瓶中加入1000ml浓硫酸，分批加入AF-1280g，
加完温度升高至70度左右，滴加发烟硝酸150ml，滴完，温
度至100-110度左右，在此温度范围保温3h ，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h ，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 330g 。

收率：92.5%
备注：硝化反应会产生硝化异构体，粗品核磁会比较杂，重结晶后纯度较高，晶型较好，氯代以后的晶体形状也较好，反应收率高。

步骤3 AF-3的合成
N
N Cl
F
O 2N
F
O 2F Cl
H N
N
N
HN
F
O 2N
F
Cl
AF-2 AF-3
在1000ml 反应瓶中加入AF-2 83g ，氯化亚砜
420ml ，DMF 3ml,.回流6-8h,溶液大约3小时后澄清，回收氯化亚砜，甲苯(50ml*3)带三次，得黄色氯代物备用。

然后在2000ml 反应瓶中加入氯代物，异丙醇1500ml ，60克氟氯苯胺，90ml 三乙胺，60-70度反应6h ，冷却，过滤，异丙醇200ml 洗，水洗干燥，得黄色固体126克。

93.7%。