吉非替尼合成工艺的研究和改进.ppt

N
NO2
O
O
N
O
NH SOCl2 / DMF
4
O
CN
HCOONH4
O
NH2
6
F
Cl
N H2N
Cl
O
N
O
N
7
8
F
O N
HN
Cl
O N
O
N
收率：31%
已有合成路线3
HO
CHO
NH2OH-HCl / TsOH / MgSO4
O 1
HO
CN
O 2
O
N
Cl
DMF / K2CO3
O N
O N
O N
O N
O
O
CN 浓HNO3
2011.9~2011.10 • 查阅、整理文献
2011.10~2012.5 • 合成路线的探索
2012.6~2012.11 • 优化条件、改进路线
2012.12~ • 申请专利、撰写论文
• Venkateshappa Chandregowda, Gudapati Venkateswara, et al. Convergent Approach for Commercial Synthesis of Gefitinib and Erlotinib. Organic Process Research & Develpoment. 2007, 11:813-816
6
收率：10%
F
HN
Cl
O N
O
N
7
已有合成路线2
HO O 1
O N
O NO NC来自OO NClO N
O
CHO 浓HNO3 / H2SO4
O 2
O O
3 O O
5
O
O
CHO HCOONa / HCOOH
N
O
CN K2CO3 / H2O2
NO2 NH2OH / H2SO4
DMSO
O
NO2
O
CONH2 KOH / Na2S2O4
CHO HCOOH / HCOONa
O
NH2OH / 浓H2SO4
1
O
HO
CN
N
Cl
O 2
Na2CO3 / NaI / CH3CN
O
N
O
CN
CH3COOH
浓H2SO4 / HNO3 O
O N
3 F
NN
Cl
Na2S2O4 / 浓 HCl
O N
F
HN
Cl
O N
O
N
O
CN
O
NH2
4
5
1.还原硝基的方法 2.利用Schiff碱发生重排环合反应
N
HCOONH4 回流
F Cl
O N
HN
Cl
O N
O
N
7
收率： 42%
已有合成路线缺点
1.试剂：高危险、高污染 2.不适合工艺放大：路线长，收率低 3.选择性反应：反应难度大
1.总产率显著提高：缩短步骤，提高产率 2.易于工业化：简化操作，降低成本 3.优化生产环境：减少“三废”排放
优化路线
HO
N
O
CN DMSO / K2CO3 / H2O2
O
O
NO2
3
4
O
O
CH2NH2 HCOONH4
N
O
CH2NH2 HCOONH4
O
NO2
Pd / C
HCOOH
O
NH2
5 O O
7
O
O
NH SOCl2
N
N
DMF
F
6
F
Cl
O
N H2N
Cl
O
N
DMF / N2
8
HN Cl 已经进入中试
O
N
O
N
收率：40%
9
吉非替尼合成工艺的 研究和改进
二零一一年十一月 组员：邢龙轩 刘航 庄守群
课题背景 立题依据 研究内容 预计目标 课题难点与创新点 时间安排 参考文献
• 吉非替尼（Gefitinib ZD18391），商品名为易 瑞沙（Iressa）
• 研发公司： Astra Zeneea Inc • 适应症：治疗晚期非小细胞肺癌的EGFR—TKI
• Xiaoqing Wu, Mingdong Li, et al. Design and synthesis of novel Gefitinib analogues with improved anti-tumor activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010, 18:3812-3822
F
O N
HN
Cl
O N
O
N
已有合成路线1
O
O
NH CH3SO3H
HO
O
N
100℃
O
1
SOCl2 / DMF
AcO O
Cl N H2N
N
4
O NH
N
Ac2O / Py
AcO O
O NH
N
2
F Cl AcO
O
3 F
HN N
N
Cl NH4OH / CH3OH
5
F
HN
Cl O N
HO N
Cl O N
O
N
• Manioha S. Phoujdar, Muthu K. Kathiravan, et al. Microwave-based synthesis of novel thienopyrimidine bioisosteres of gefitinib. Tetrahedron Letters. 2008, 49:1269-1273
• 谢良辉，欧阳贵平. 吉非替尼的合成工艺改进. 合成化学. 2010，18（4）： 523-525
• 肖华玲，王鹏等. 吉非替尼合成方法改进. 中国海洋大学学报. 2010，40 （8）：103-106
已有合成路线4
O
O
HO
COOCH3
N
Cl / i-PrOH
N
O 1
回流
O
O 2
COOCH3 CH3COOH / (CH3CO)2O 浓HNO3
O
N
O
O 3
O
N
O
O 5
O
COOCH3
Na2S2O4
N
O
NO2
浓HCl，70℃
O
4
COOCH3 NH2
O
O
NH SOCl2 / DMF
N
N
F
O
O 6
Cl N H2N
• School of Chemistry & Chemical Engineering. Novel preparation of gefitinib. Journal of Chemical Research. 2009, 6:388-390
• Vittal Mallya Scientific Research Foundation, Bangalore, India. Improved Synthesis of Gefitinib and Erlotinib Hydrochloride Anticancer Agents. Synthetic Communication. 2007, 37:3409-3415
• 李付刚，陈毕峰. 喹唑啉类抗癌药物的合成研究进展. 精细于专用化学品. 2010， 18（2）：45-50
• 吕同杰，欧阳贵平等. 吉非替尼的合成. 广州化工. 2010，38（12）：154156
• 刁圆圆，张庆文. 吉非替尼的合成. 中国医药工业杂志. 2008，39（6）： 401-403