吉非替尼的合成

１４０：２８７４０３）
２００４，
［６］Ｒａｍａｎａｄｈａｍ ＪＰ，Ｍｕｄｄａｓａｎｉ
ＰＲ，Ｂｏｌｌｅｐａｌｌｉ ＮＲ，ｅｔ ａ１．
Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ
４一甲氧基．３－［３．（吗啉－４．基）丙氧基］苄腈（４） ３（３４．７９，２２８ｍｍ０１）、无水碳酸钾（６４．４９， ４６５ｍｍ０１）和ＤＭＦ（２４３ｍ１）混匀，搅拌下加热至 约８ ５℃。加入Ⅳ．（３．氯丙基）吗啉（按文献ｒ８］自 制，４１．５９，２４９ｍｍ０１），同温搅拌ｌＯｈ，减压蒸
万方数据
２－氪基－４．甲氧基－５－［３一（吗啉－４．基）丙氧基］苯 甲酰胺（７） ６（８．７９，２６ｍｍ０１）在水（１８０ｍ１）中打浆，加入 连二亚硫酸钠（１０．２９，５８ｍｍ０１），升温至５３＂Ｃ搅拌 ０．５ｈ，７０＂Ｃ滴加浓盐酸（１７ｍ１），将得到的澄清溶液 冷却至２５℃，用饱和氢氧化钠溶液调至ｐＨ
ｌ
参考文献：
［５］
Ｇｉｌｄａｙ
ＪＰ，Ｍｏｏｄｙ Ｄ．Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ４一（３－
ｃｈｌｏｒｏ－４－ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｏ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－６・（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐｏｘｙ）
ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ：ＷＯ，２００４０２４７０３［Ｐ］．２００４．０３．２５．（ＣＡ
摘要：先将３．羟基．４．甲氧基苯甲醛的醛基转化为氰基，再与Ⅳ．（３・氯丙基）吗啉缩合，依次经硝化、氰基转化为酰胺、还 原、环合得７．甲氧基－６－［３．（吗啉．４．基）丙氧基］．３，４．二氢喹唑啉一４一酮，最后经氯化、与３．氯一４．氟苯胺缩合得抗肿瘤药吉非 替尼，总收率约３６％。 关键词：吉非替尼；抗肿瘤药；ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂；合成 中图分类号：Ｒ９７９．１＋９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－８２５５（２００８）０６－０４０１－０３
ｍｐ １２６～１２８℃（文献ｂ ｏ：收率７８％，ｍｐ １２７℃）。
ＤＭＦ（１．５９）混匀后加热至回流ｌｈ，蒸除溶剂。剩 余物中加入甲苯（３５ｍ１），减压浓缩，重复３次。剩 余物中加入异丙醇（３５ｍ１），室温搅拌ｌｈ，抽滤， 滤饼加至３一氯．４．氟苯胺（７．５９，５２ｍｍ０１）的异丙醇 （８０ｍ１）溶液中，搅拌下加热至回流ｌｈ。冷却至约 ３０℃，过滤，滤饼减压干燥，向所得浅黄色固体 中加入水（１ ００ｍ１），加热至６０℃，用饱和氢氧化钠 溶液调至ｐＨ ９．５～１０．０，冷却后析晶，过滤，滤饼 用乙酸乙酯重结晶，得白色固体１（８．８９，８４％），
ｓｕｂｊｅｃｔｅｄ
ｔｏ
ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ
ａｎｄ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ
ｗｉｔｈ ３－ｃｈｌｏｒｏ・４一ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ．
Ｗｏｒｄｓ：ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ；ａｎｔｉｔｔｔｍｏｒ
ｄｒｕｇ；ＥＧＦＲ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｌ【ｉｔｌｆｌｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
吉非替尼（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，１），化学名为Ⅳ．（３－氯．４． 氟苯基）．７一甲氧基．６＿［３一（吗啉・４一基）丙氧基］－４一喹唑 啉胺，是英国ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ公司研发的口服表皮生长 因子受体（ＥＧＦＲ）酪氨酸激酶抑制剂。本品于２００２ 年首次在日本上市，２００３年获美国ＦＤＡ批准，２００５ 年进入中国，商品名Ｉｒｅｓｓａ（易瑞沙），临床用于治 疗以往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ） 化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）¨。。。 文献Ｈ１以６，７－二甲氧基．３，４－二氢喹唑啉－４．酮为 原料，用大大过量的甲磺酸和Ｌ．蛋氨酸选择性脱甲
［１］Ｆｒａｍｐｔｏｎ ＪＥ，Ｅａｓｔｈｏｐｅ ＳＥ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，２００４， ６４（２１）：２４７５．２４９２．
［２］
黄世杰．ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ公司的ｇ拍ｔｉｎｉｂ有希望复合治疗非小细 胞肺癌［Ｊ］．国外医学——药学分册，２００３，３０（２）：１１８．
［３］
张艳华，宁
华，姜洋．表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑
Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｒｚｑｗ＠ｙａｈｏｏ．ｃｎ
万方数据
・４０２・
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
２００８，３９（６）
备４时，文献ｂ１后处理用庚烷．乙酸乙酯（１：１）提 取产物，浓缩后加入叔丁基甲基醚提取，再次浓 缩后加入庚烷研磨得到产物；本研究改用乙酸乙 酯提取，浓缩后加入正己烷析晶，简化了操作。 制备６时，文献”１先还原５的硝基，再将氰基转化 为酰胺；但重复文献操作时发现会进一步水解生 成羧酸；文献№１用含有３％过氧化氢的氢氧化钾 溶液水解５，但我们发现反应不完全；本研究参
考文献ｏ ７１，用二甲亚砜作溶剂，在无水碳酸钾和 ３０％过氧化氢作用下得到６，收率８７％。制备７ 时，用廉价的连二亚硫酸钠还原替代文献怕。报道 的Ｒａｎｅｙ镍催化氢化，操作简化、设备要求低， 但收率比文献Ｍ１略低。文献用７分别与甲酸№１或甲 酸和甲酰胺巧１环合制备８，经比较，前法收率高、 操作简便。改进后的工艺避免了选择性脱甲基、 保护、脱保护等繁琐步骤，总收率约为３６％。
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ
ＤＩＡＯ Ｙｕａｎ—ｙｕａｎ，ＺＨＡＮＧ
Ｑｉｎｇ—Ｗｅபைடு நூலகம்ｌ・
（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００４３７）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ３－ｈｙｄｒｏｘｙ－４一ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ ｗｉｔｈ
０，冷
［４］
制剂吉非替尼［Ｊ］．中国新药杂志，２００４，１３（１０）：９４７．９５０．
Ｇｉｂｓｏｎ ＫＨ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈａｌｏａｎｉｌｉｎｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｓ Ｉ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ
ａｓ
却至１０℃，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得乳白色 固体７（６．７９，８４％），ｍｐ １５２～１５４＂Ｃ（文献哺１：收率
７６％，ｍｐ １８７～１８８。Ｃ）。
１９８℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ—ａ６）６：９．４７（Ｓ，ＩＨ），８．４９（ｓ， １Ｈ），８．１ｌ（ｄｄ，１Ｈ），７．７８～７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，ＩＨ）， ７．１９（Ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．９４（Ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ）， ２．４０＂－－２．５０（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ．ＥＳＩ（ｍ／ｚ）： ４４５（Ｍ—Ｈ）。元素分析（Ｃ２２Ｈ ２４ＣＩＦＮ４０ ３）实测值 （计算值，％）：Ｃ ５９．２３（５９．１３），Ｈ ５．４５（５．４１），Ｃｌ ７．８３（７．９３），Ｎ １２．５２（１２．５４）。
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００８，３９（６）
除大部分ＤＭＦ，剩余物加水稀释，用乙酸乙酯 提取，合并提取液旋蒸至小体积，加入正己烷析 晶，过滤，得乳白色固体４（５４．３９，８６％），ｍｐ ５４．４＂－＇５６℃（文献ｂ。：５２．４℃）。 ２．硝基．４．甲氧基－５．［３－（吗啉．４．基）丙氧基］苄 腈（５） 用４（３１．３９，１１３ｒｅｔ００１）投料，按文献喳３操作， 用乙酸乙酯重结晶，得黄色固体５（３０．２９，８３％），
Ｍ田Ｕ Ｍ。。：ｂＣＨ。
２
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图１
１的合成路线
实验部分
３．羟基．４．甲氧基苄腈（３） 用２（１ １０．１９，７３８ｍｍ０１）投料，按文献‘５１操作， 得浅棕色固体３（１０５．５９，９４％），ｍｐ １３０～１３２＂Ｃ （文献‘引：收率９４％，ｍｐ １２９一．．１３０＂Ｃ）。
中国医药工业杂志Ｃｈｍｅ卵Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００８，３９（６）
・４０ｌ・
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兰化学药物与合成技术§
１ｔ‘‘一，‘，■■ｔ‘●‘■ｆ‘ｒ●■ｒ■‘■●
吉非替尼的合成
刁圆圆，张庆文・
（上海医药工业研究院，上海２００４３７）
基，得到６．羟基一７．甲氧基．３，４－二氢喹唑啉．４．酮，再 经乙酰化保护６．位羟基、氯化、与３．氯．４．氟苯胺缩 合、脱保护，最后与３．氯丙基吗啉成醚得到１。此法步 骤冗长，需用色谱法分离终产品，总收率仅９％。 本研究参考相关文献＂。１，以价廉易得的３．羟 基．４．甲氧基苯甲醛（２）为原料，在甲酸钠、甲酸和 硫酸羟胺作用下将醛基转化为氰基得到３．羟基．４．甲 氧基苄腈（３），３在ＤＭＦ中、碳酸钾存在下与Ⅳ．（３． 氯丙基）吗啉缩合得４．甲氧基一３一［３一（吗啉．４一基）丙氧 基］苄腈（４），４经硫酸和硝酸混酸硝化得到２．硝基． ４．甲氧基．５．［３．（吗啉．４．基）丙氧基］苄腈（５），再依 次将氰基水解为酰胺得到２．硝基一４．甲氧基．５．［３．
ａＩｌ
ｏｖｅｒａｌｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ３６％ｖｉａ
ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｌｄｅｈｙｄｅ ｔｏ ｎｉｔｒｉｌｅ，ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｗｉｔｈⅣ－（３・ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐｙｌ）ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ，ｎｉｔｒａｔｉｏｎ，ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｉｌｅ ｔｏ ａｍｉｄｅ，ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｈｅｎ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ ｇｉｖｅ ７－ｍｅｔｈｏｘｙ一６－（３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐｏｘｙ）一３，４・ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ－４一ｏｎｅ，ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｆｉｎａｌｌｙ Ｋｅｙ
收稿日期：２００８－０３－２４ 作者简介：刁圆圆（１９８１）．女，硕士，从事药物化学研究。 Ｅ—ｍａｉｌ：ｈａｒｂｏｒｄｉａｏ＠ｇｍａｉｌ．ＣＯｒｎ 通讯联系人：张庆文（１９６９），男．研究员，从事药物化学的研究与 教学。
Ｔｅｌ：０２１．５５５１４６００×２０５
（吗啉．４．基）丙氧基］苯甲酰胺（６）、硝基还原得到 ２．氨基一４．甲氧基．５．［３．（吗啉一４．基）丙氧基］苯甲酰 胺（７）、环合成７．甲氧基．６－［３－（吗啉．４．基）丙氧基］． ３，４．二氢喹唑啉．４．酮（８），最后经氯化、与３．氯． ４－氟苯胺缩合得ｌ（图１），并进行了工艺改进。制
９０％，ｍｐ １５３．５℃）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ．么）６：７．１３（ｓ，
Ｃｌａｓｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＷＯ，９６３３９８０［Ｐ］．
１９９６．１０．３１．（ＣＡ １９９７，１２６：４７２３５）
３Ｈ），６．３７（Ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ， ３Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ），２．３４－－－２．５０（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｔ，２Ｈ）。 ７．甲氧基．６．［３一（吗啉－４．基）丙氧基］．３，４一二氢喹 唑啉一４－酮（８） 用７（４．０９，１３ｍｍ０１）投料，按文献哺１操作，得乳 白色固体８（３．６９，８７％），ｍｐ ２４０＂－－２４３℃（文献Ｍ。： 收率６９％，ｍｐ ２４４．５℃）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ— ｄ６）６：１ ２．０（ｓ，１ Ｈ），７．９６（Ｓ，１ Ｈ），７．４５（ｓ，１ Ｈ）， ７．１２（Ｓ，ｌＨ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．９１（Ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ， ４Ｈ），２．３ ６～２．５ １（ｍ，６Ｈ），１．９ ２（ｔ，２ Ｈ）。 吉非替尼（１） ８（７．５９，２３ｍｉｌｌ０１）、氯化亚砜（１０５ｍ１）和
ｍｐ １９０．２～１９１．５＂Ｃ（文献ｂ１：收率７８％，ｍｐ １９４＂－－
２．硝基．４．甲氧基．５．［３．（吗啉．４．基）丙氧基］苯 甲酰胺（６） ５（９．６９，３０ｍｍ０１）溶于二甲亚砜（４５ｍ１）中，加 入无水碳酸钾（２９，１ ４ｍｍ０１），升温至５０℃，撤去热 源，滴力１１３０％过氧化氢溶液（２０ｍ１），其间控制滴速 维持同温条件。滴毕续搅２ｈ，加水（２００ｍ１）稀释，冷 却至ｌ ５＂Ｃ，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得乳白色 固体６（８．９９，８７％），ｍｐ １８５～１８６＂Ｃ（文献怕１：收率