吉非替尼的合成

吉非替尼的合成工艺
背景 吉非替尼性质 吉非替尼抗癌机制 吉非替尼体内代谢产物 吉非替尼合成过程
背景
• 吉非替尼(Gefitinib)：又名易瑞沙(Iressa)是由阿斯利康公司开 发的一种新型抗肿瘤药物, 它是第一个用于实体瘤治疗的小 分子蛋白酪氨酸激酶抑制类抗癌药物。 • 1994年被发现，2002年经日本厚省批准上市。2005年正式批 准在中国上市，用于治疗接受过化疗或不能接受化疗的局 部晚期非小细胞癌或转移性非小细胞癌。 • 化学名：4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-异构亚丙氧基)喹唑 琳
N-(3-氯丙基)吗啉的合成
(3)
(4)
• 取30g吗啉，55g 1,3-溴氯丙烷，量取90ml苯于250ml三口瓶 中。加热至80℃回流。回流反应6h，反应结束后冷去至室 温。过滤反应混合物，用3mol/L HCl萃取滤液，除去苯层， 萃取物用10mol/L NaOH调pH至强碱性，油水层分离，乙醚 萃取水层，旋蒸除去乙醚。
信号转导通路（蛋白激酶B(Akt)途径和促分裂原活化蛋白激
酶(MAPK)途径）最终达到终止Gl期细胞周期，阻碍肿瘤的 生长、转移和血管生成的目的。
吉非替尼体内代谢
吉非替尼合成过程
3-羟基-4-甲氧基苯腈的合成
⑴
⑵
• 取（1）20g，盐酸羟胺11.04g，甲酸钠16.64g，量取甲酸 110ml于250ml三口瓶中，搅拌加热至100℃回流，回流反应 6h，反应结束后冷至室温。往反应后的混合物中加入饱和 食盐水100ml，搅拌过滤，200ml×3水洗滤饼，过滤烘干。
2-胺基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成
(6)
(7)
• 称取(6) 5g，连二亚硫酸钠5.42g，置于100ml四口瓶中，加 入40ml水，搅拌加热至50℃，反应2h，升温至70℃，滴加 36%浓盐酸15ml，反应20min，冷至室温。加入40%氢氧化 钠碱液，调pH=8。二氯甲烷60ml×3萃取，有机层用无水 硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷。
• 量取7ml DMF-DMA，70ml甲苯，一算于100ml三口烧瓶中， 搅拌加热至100℃回流反应50min，加入少量氨水，中和乙 酸。加6.55g苯胺，继续回流反应3h，冷至室温，蒸除甲苯。
吉非替尼的合成
(7)
(百度文库0)
• 取(7) 2.15g，量取(9) 1.6g，乙酸20ml，置于50ml三口瓶中。 加热搅拌至110 ℃回流反应3h，蒸除醋酸冷至室温，倒入冰 水中，用氨水调节ph=8，加入5ml乙酸乙酯，搅拌1h析出固 体，过滤的吉非替尼粗品。
• 保险粉与水及氧气反应：
Na2S2O4+H2O+O2 2NaHSO4+2 [H]
• 硝基化合物可以以以下两种形式存在：
• Ar-NO比Ar-NO2反应能力更强，继续与[H]发生反应生成芳 基羟胺：
• 芳基羟胺遇到[H]后受其攻击，脱去一分子水形成芳伯胺：
3-氯-4-氟苯胺西佛碱的合成
(8)
(9)
4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成
⑵
(5)
• 取(2) 10g，碳酸钾16.25g，碘化钾0.625g，(4）11.525g，量 取干燥乙腈75ml，置于250ml三口烧瓶，搅拌加热至82℃， 回流反应6h，反应完全后冷至室温。过滤反应混合物，滤 液旋蒸除去乙腈，用乙酸乙酯洗涤蒸完的液体，用无水硫 酸钠干燥，过滤，蒸除乙酸乙酯。
吉非替尼性质
• 分子式：C22H24ClFN4O3 • M ：446.90 • 熔 点 ：196.0℃~197.0℃ • 性 状 ：白色粉末 • 溶解性：完全溶于二甲亚飒和冰醋酸 可溶于嘧啶 微溶于四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙睛
吉非替尼抗癌机制
• 吉非替尼是一种EGFR-TK抑制剂，它通过竞争性抑制EGFR 上高度保守的ATP结合位点，对酪氨酸激酶活性进行选择性 抑制，阻断了对肿瘤生长和转移产生重要作用的两种EGFR
2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成
(5)
(6)
• 取(5) 8g，二氯甲烷80ml做溶剂，置于250ml三口瓶中。冰 浴控制在0~5℃条件下，滴加硝硫混酸（1h），加毕室温下 反应40h。加入40%氢氧化钠碱液调pH=11。二氯甲烷 60ml×2萃取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤蒸除二氯甲烷。