临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析
简单的临床药物试验设计(举例)
研究ACEI类新药洛丁新治疗高血压的效果一、立题依据高血压（hypertensive disease）是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。
高血压又分为，原发性高血压和继发性高血压。
随着人们生活水平的提高，高血压患者及高血压高危人群越来越多，严重影响着人们的生活质量。
2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%，估计全国患病人数超过1.6亿。
与1991年相比，患病率上升31%，患病人数增加约7 000多万人。
不仅在我国，高血压也是全球范围内的重大公共卫生问题。
2012年5月16日, 世界卫生组织在日内瓦发布的《2012年世界卫生统计》报告，着重突出了日益严重的非传染性疾病负担问题，根据这份报告，全球三分之一成年人患有高血压，这种病症的死亡人数约达中风和心脏病所导致的总死亡人数的一半。
世卫组织总干事陈冯富珍博士说，“在某些非洲国家，多达半数成年人患有高血压。
”这份世界卫生组织的年度统计报告首次纳入了关于194个国家中患有高血压和高血糖的男性和女性百分比信息。
在高收入国家，广泛进行诊断和低成本药物治疗促使全民平均血压显著降低，并有助于减少心脏病导致的死亡。
然而，在我国高血压仍普遍存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和知晓率低、治疗率低、控制率低的“三低”特点。
由于高血压能给社会带来严重的经济负担，怎样治疗高血压、怎样更好的治疗高血压等与高血压治疗相关的问题成为医学工作者研究的热点，经过几十年医学工作者的努力，高血压的治疗方案已趋于稳定，但不同药物的疗效不尽相同且不良反应也不相同。
其中，ACEI类药物治疗在治疗高血压中占有非常重要的作用。
为了进一步完善ACEI类药治疗高血压的效果，减少治疗中的不良反应，减轻患者的痛苦，本试验将探讨ACEI类新药洛丁新在治疗原发性高血压与卡托普利有无差异及其不良反应。
药理学实验设计与数据分析的方法与技巧
变化。
阳性对照
02
设立给予已知有效药物的对照组，以验证实验方法和模型的可
靠性。
阴性对照
03
设立给予无效药物的对照组，以排除实验药物以外的其他因素
对实验结果的影响。
实验动物选择及模型建立
动物种类选择
根据实验目的和研究背景选择合适的 动物种类，如小鼠、大鼠、兔等。
动物品系选择
模型建立
根据研究目的和疾病特点建立合适的 动物模型，如诱发性模型、转基因模 型等，以模拟人类疾病的发生和发展 过程。
药理学实验设计与数据分析的方法 与技巧
汇报人：XX
2024-01-16
• 实验设计基本原则与策略 • 药理学实验方法与技术 • 数据收集与整理规范 • 数据分析方法介绍 • 结果解读与报告撰写技巧 • 药理学实验设计与数据分析案例分享
01
实验设计基本原则与策略
随机化原则
随机分组
确保实验组和对照组的动物或样 本具有相似的背景和特征，消除 选择偏倚。
药物代谢动力学实
验
研究药物在体内的吸收、分布、 代谢和排泄过程，了解药物的药 代动力学特征。
体外实验方法
酶活性测定
通过测定药物对特定酶活性的影响，研究药物的作用机制。
受体结合实验
利用放射性配体结合分析法等技术，研究药物与受体的相互作用 。
细胞功能实验
通过观察药物对细胞增殖、分化、凋亡等功能的影响，研究药物 的细胞效应。
数据存储与备份策略
数据存储
选择合适的数据存储方式，如关系Hale Waihona Puke 数据库、非关系型数据库或文 件存储等。
数据备份
定期备份数据，以防止数据丢失或损坏。
数据安全
采取必要的安全措施，如加密、权限控制等，以确保数据的安全性和 保密性。
药学统计学及数据分析
汇报人：XX 2024-01-27
目 录
• 药学统计学概述 • 数据分析基础 • 药学实验设计与数据分析 • 药物临床试验数据分析 • 药学统计学在药物研发中的应用 • 药学统计学在药品监管中的应用
01
药学统计学概述
药学统计学的定义与重要性
定义
药学统计学是应用数理统计学的原理和方法，研究药学领域中数据的收集、整理 、分析和解释的一门科学。
04
药物临床试验数据分析
药物临床试验概述与数据特点
药物临床试验定义
药物临床试验是指在人体（患者或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以评估药物的疗效与安全性 。
数据特点
药物临床试验数据具有多维性、复杂性、不确定性以及高成本等特点。数据通常包括患者基线信息、 治疗方案、实验室检查结果、不良事件记录等。
02
数据分析基础
数据分析的概念与流程
数据分析定义
通过对数据进行收集、整理、处理、 分析和解释，提取有用信息并形成结 论的过程。
数据分析流程
明确分析目的、数据收集、数据清洗 、数据分析、数据可视化、报告撰写 与解读。
数据类型与数据质量
数据类型
定量数据（连续型、离散型）、定性数据（分类数据、顺序数据）。
药物临床试验数据的统计分析方法
描述性统计
推断性统计
对数据进行初步整理与描述，包括数据的 集中趋势、离散程度以及分布形态等。
基于样本数据对总体进行推断，包括参数 估计与假设检验等方法。
生存分析
多重比较与多重检验校正
针对药物临床试验中常见的时间-事件数据 ，采用生存分析方法评估药物的疗效与安 全性。
在药物临床试验中，需要对多个治疗组进行 比较，因此需要采用多重比较方法，并对检 验水准进行校正以降低假阳性率。
药物动力学-临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施业界精制
3 不良反应： 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应
优选知识
14
药时曲线及药物浓度－作用关系
Conc.
Cmax
作
用
强
度
AUC
tmax
持续作用时间
中毒浓度
作 用 浓 度 范
围 有效浓度
Time
优选知识
15
药代动力学参数的生物学意义
AUC area under concentration-time curve 血药浓度时间曲线下面积
优选知识
19
表观分布容积
表观分布容积是对一种分布容量的测定。但并不等 于真正的容积（如血浆容量3L，细胞外液16L）。 药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布 于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份 结合，导致分布容积数倍于机体的总液体量。
某药物100mg溶于含10克活性碳的1L的水中，其中， 99%的药物与活性碳结合。活性碳沉淀以后，此药 物在水中的浓度为1mg/L，按照公式计算：V=A/C
40 %
30 % 11 % 10 %
5% 4%
18 % 14 % 36 %
7% 12 % 13 %
* n= 56
优选知识
6
体外PK/PD 动物PK/PD
动物试验
正常人体PK 剂量递增 安全评价
I期
在广泛
疗效评
上
价的基
市
剂量（浓度）
础上进 行群体
后
/效应的评价
PK/PD
检
剂量选择
研究
测
患者的 变异
特殊人 群的 PK/PD
Absorption Excretion
优选知识
2
药物动力学常见参数及计算方法PK
药物动力学常见参数及计算方法PK药物动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。
常见的药物动力学参数有药物在体内的最大浓度（Cmax）、时间达到最大浓度的时间（Tmax）、药物的终止半衰期（t1/2）、药物曲线下面积（AUC）等。
Cmax是药物在体内达到的最大浓度，通常用于评估药物的吸收程度。
Cmax的计算方法是在时间轴上，找到药物浓度时间曲线上的最高点即可。
Tmax是药物达到最大浓度的时间，通常用于评估药物的吸收速度。
Tmax的计算方法是在药物浓度时间曲线上，找到最高点所对应的时间点。
t1/2是药物的终止半衰期，表示药物浓度下降到初始浓度的一半所需的时间。
t1/2的计算方法是根据药物浓度时间曲线的下降速率进行计算的。
AUC是药物曲线下面积，表示药物在体内的总体暴露程度。
AUC的计算方法有多种，例如药物面积法、梯形法等。
其中，药物面积法是将药物浓度与时间的数据进行积分，得到曲线下的面积，即为AUC。
计算Cmax、Tmax、t1/2和AUC的方法是通过药物浓度测定数据和相应的数学模型进行计算的。
常见的计算方法包括非线性回归分析、模型无需的方法、工程模型等。
此外，还有其他的药物动力学参数，例如清除率（CL）、分布容积（Vd）等。
清除率表示单位时间内清除药物的能力，计算方法为CL = Dose/AUC；分布容积表示药物在体内分布的广泛程度，计算方法为Vd = Dose/(C0*0.693)，其中C0为给药后初始药物浓度。
总之，药物动力学参数的计算方法多种多样，需要根据具体药物的特点和实验数据进行选择。
这些参数可用于评估药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而指导药物的合理使用和剂量调整。
临床试验的研究设计与统计分析
临床试验的研究设计与统计分析临床试验是评估新药、新治疗方法或医疗器械安全性和疗效的关键环节，它对于指导临床决策和提高患者治疗效果具有重要意义。
本文将重点介绍临床试验的研究设计以及统计分析的相关方法和技巧。
一、临床试验研究设计1. 研究类型选择根据研究目的和数据获取方式，临床试验研究设计可分为观察性研究和干预性研究。
观察性研究主要通过观察人群的暴露与结果之间的关系，探索潜在的危险因素和保护因素。
干预性研究则通过对人群进行干预，评估干预措施的效果。
常见的干预性研究设计包括随机对照试验、非随机对照试验和自身对照试验。
2. 样本容量计算样本容量的确定是保证试验结果的可靠性和有效性的关键步骤。
通过样本容量计算，可以估算出适当的样本规模，以减少随机误差和提高统计检验的可靠性。
样本容量计算需考虑试验的研究问题、预计的效应大小、显著性水平、统计检验的类型等因素。
3. 随机化设计随机化是临床试验中的重要原则，它能够降低实验组与对照组之间的混杂因素的影响，提高试验结果的可靠性。
常见的随机化设计包括简单随机化、分层随机化和区组随机化等。
在随机化设计中，应根据试验的目的和实际情况选择适当的随机化方法。
4. 平行设计与交叉设计在干预性临床试验中，研究设计可以采用平行设计或交叉设计。
平行设计将受试者随机分配至实验组和对照组，在不同组中接受不同的干预措施；交叉设计则是将受试者分为不同顺序接受不同干预措施，并在每个干预阶段测量结果。
二、临床试验统计分析1. 描述性统计分析试验数据的描述性统计分析是对试验数据的基本特征进行总结和描述。
如平均数、标准差、中位数、分位数等。
通过描述性统计分析，可以了解试验数据的分布情况、集中趋势和离散程度，为进一步的推断性统计分析提供基础。
2. 推断性统计分析推断性统计分析是基于样本数据对总体进行推断，判断样本间差异是否代表总体间的差异。
常见的推断性统计分析包括假设检验和置信区间估计。
假设检验用于验证研究假设是否成立，置信区间估计则用于评估参数估计的精度。
药物临床试验设计和统计分析
药物临床试验设计和统计分析章节一：引言药物临床试验是评价药物在人体内安全性和有效性的主要方法，临床试验的目的是为了证明药物的疗效，并确定其在人体内的剂量和使用方法。
药物的临床试验包括药效学试验、安全性试验和药代动力学试验。
而药物临床试验设计和统计分析是实现这一目的的主要手段。
章节二：药物临床试验设计药物临床试验设计是以科学原则为基础，遵循伦理规范，核准和监管要求的一种系统性计划，旨在确保试验结果的可靠性和可重复性。
在药物临床试验设计中，需要考虑如下因素：2.1 受试者选择受试者选择应遵循以下原则：包括人群的代表性，同质性，可研究性，具有充分的知情同意和合法的招募程序。
2.2 研究设计类型研究设计类型包括随机化试验、开放性试验、盲法试验和非随机化试验等。
其中，随机化试验是最为常用的设计类型，可以减少偏差，提高试验结果的可信度。
2.3 剂量选择剂量选择是药物临床试验设计中的关键部分之一。
在进行剂量选择时，需要考虑药物的治疗目标，生理效应，药物代谢，毒理学等因素，以确定最佳的临床剂量。
2.4 试验阶段药物临床试验通常分为四个阶段：Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅲ期和Ⅳ期。
这些阶段的设计目标和重点不同，需要在实践中科学的进行区分和设计。
2.5 试验终点试验终点通常包括主要终点和次要终点两种。
主要终点是研究药物本身治疗效果的重要指标，次要终点则是辅助信息，通常被用于衡量药物的安全性。
章节三：药物临床试验统计分析药物临床试验统计分析是对药物临床试验数据进行处理和分析的过程，目的是判断药物在人体内的疗效和安全性是否得到证实。
药物临床试验统计分析的关键步骤如下：3.1 数据收集和存储药物临床试验数据的收集应该遵循标准化方法，确保数据的准确性和完整性。
3.2 数据清理和验证数据清理和验证旨在排除数据中的失误、术语不一致等问题，确保数据的质量。
3.3 数据分析数据分析是药物临床试验统计分析的核心步骤。
常用的分析方法包括描述性统计和推断统计，其中推断统计是常用的分析方法，因为它能够通过对样本数据的推断来估计总体参数。
药学专业中的实验设计与数据分析方法
药学专业中的实验设计与数据分析方法在药学专业中，实验设计与数据分析方法是非常重要的一部分。
药学实验的目的是为了验证药物的疗效和安全性，而实验设计和数据分析方法则是保证实验结果的可靠性和科学性的关键。
本文将从实验设计和数据分析两个方面探讨药学专业中的相关方法。
一、实验设计实验设计是一个科学实验的基础，合理的实验设计可以提高实验的可重复性和可比性。
在药学实验中，常用的实验设计方法有随机对照试验、交叉试验和因子设计等。
1. 随机对照试验随机对照试验是药学实验中最常见的实验设计方法之一。
它通过将实验对象随机分为实验组和对照组，以比较两组之间的差异来评估药物的疗效。
在随机对照试验中，需要注意的是实验对象的随机分配和盲法的使用，以减少实验结果的偏差。
2. 交叉试验交叉试验是一种特殊的实验设计方法，它可以用于评估药物的生物利用度和药代动力学特性。
在交叉试验中，实验对象会接受不同处理条件的药物，然后通过测量血药浓度或其他生物指标来评估药物的效果。
为了减少个体差异对实验结果的影响，交叉试验通常需要进行多次重复。
3. 因子设计因子设计是一种多因素实验设计方法，它可以评估多个因素对药物疗效的影响。
在因子设计中，需要确定实验所需的因素和水平，并通过正交表或其他设计方法构建实验方案。
然后根据实验结果进行数据分析，以确定各个因素对药物疗效的贡献程度。
二、数据分析方法数据分析是对实验结果进行统计和解释的过程，它可以帮助我们理解实验结果背后的规律和趋势。
在药学专业中，常用的数据分析方法有描述性统计分析、方差分析和回归分析等。
1. 描述性统计分析描述性统计分析是对实验数据进行总结和描述的方法。
它可以通过计算平均值、标准差、百分位数等指标来描述数据的中心趋势和离散程度。
通过描述性统计分析，我们可以对实验结果有一个整体的了解，并初步判断数据是否符合正态分布等假设。
2. 方差分析方差分析是一种用于比较多个样本均值之间差异的方法。
在药学实验中，方差分析可以用于比较不同处理条件下药物疗效的差异。
药代动力学研究综述
药代动力学与新药的研究综述2017年5月15日摘要本文综述了药代动力学研究的内容药代动力学研究与新药的研究之间关系以及其重要性。
关键词药代动力学新药应用药物代谢动力学是研究药物在体内的吸收,分布,代谢和排泄过程及其变化规律的一门科学。
该学科得到了很大的发展,并在新药研究和临床用药个体化过程中发挥了巨大的作用。
随着分析测试技术的快速发展，细胞和分子生物学技术在该学科的应用，药代学理论和技术得到了很大的发展。
在分析方面LC-MS LC-TOF-MS GC-MS LC-NMR串联技术在微量药物浓度分析和代谢物鉴定中展现出了巨大的优势EC技术在药物和代谢物分离，微透析技术在体内药物分布实验等方面发挥了十分，重要的作用。
随着细胞生物学，分子生物学技术的发展和应用药代动力学研究得到了更进一步的发展。
正文1.分析测试技术在药物吸收中的应用随着分析化学领域不断出现的尖端的分析仪器和分析手段LC-MS LC-TOF-MS GC-MS LC NMR EC MC技术被逐步推广使用。
这些技术的是用大大提高了分析方法的灵敏度和专属性在微量药物浓度测定，药物代谢途径和多组分生物样品分析等方面发挥了很大的作用。
同时也由于样品前处理过程得到简单化。
单个样品分析时间缩短，所需样品量减少和自动化程度逐步提高等优势使样品测试的周期得到缩短使高通量的药物筛选成为可能[1],[2][3]。
2.药物的吸收与新药研究1.1Caco-2细胞模型的主要应用利用人小肠上皮Caco-2单层细胞来进行药物小肠吸收的细胞水平实验，现在已经成为一种预测药物在人小肠的吸收及研究药物转运机制的标准筛选工具。
可的松，苯妥英等一系列难溶性药物磷酸酯前药与其母药的吸收度采用Caco-2细胞模型来评价，结果发现，苯妥英等药物磷脂化后吸收大为增加，而可的松磷脂化后吸收程度有显著改变这些结果在其它模型上也类似。
在研究药物赋形剂对药物吸收的影响时，同时使用了Caco-2细胞模型和大鼠离体肠道进行评价，两模型的结果一致[4].Caco-2细胞除了再吸收评价方面的大量应用外也比较适合用于吸收机制的研究。
药代动力学数据处
2021/8/2
5
房室模型的选择：
统计所有输出结果的根据智能化分析结果：输 出结果1和2为最佳房室模型，但权重系数不 同，可根据图中拟合线与实测点的吻合程度选 择。
2021/8/2
6
统计分析：
以最低剂量组的给药剂量及剂量依赖参数 AUC、Cmax为1，对各剂量组给药剂量和 AUC、Cmax进行折算，并作图，对单次给 药实验中氟非尼酮的AUC、Cmax与剂量关 系进行分析，判断氟非尼酮在大鼠体内是否 符合线性药动学过程。
2021/8/2
7
部分资料从网络收集整 理而来，供大家参考，
感谢您的关注！
可完成临床前药学、药理以及临床新药 研究相关的各种统计计算，计算结果直 接存EXCEL格式。
2021/8/2
2
DAS 的特点：
1 DAS具有生物等效性、药代动力学、统计审 核、药理统计、定量药理、临床药理、临床 试验7大模块。
2 DAS 软件中有关药物动力学的具体模块有： 智能化分析 成批数据分析 尿药数据分析 加权标准曲线
2021/8/2
3
智能化分析模块：
设置窗口： 各选项应逐一选择或填空。
剂量单位与浓度单位中表示重量的mg, μg等不 一致时，系统将自动换算成较小的重量单位。
智能系统将输入数据分别用1～3种房室模型， 1～3种权重（W=1, 1/C, 1/CC）的全面分析， 并自动进行房室判断，F检验，AIC判断，确定 最佳房室数及权重值,也可自设房室数和权重。
药代动力学数据处理与统计
一、简介DAS2.0药动学软件 二、房室模型的选择 三、计算药动学参数与统计矩参数 四、线性药动学过程的判断
2021/8/2
PK基础参数浓度AUC=曲线下面积=药物暴露的时间
[P]：蛋白浓度 n ： 固定作用部位的数量
[K]：亲和常数
[D]：药物浓度
分布
1.0
碱性药物
0.8
a-酸性
0.6
糖蛋白
0.4
白蛋白
酸性药物
0.2
0
10-6
10-5
10-4
10-3
0.25 2.5
25
250
药物浓度
10-2 2500
相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被饱和
第七页，共109页。
PK基础
吸收
分布
第八页，共109页。
消除
PK基础 代谢
消除
第九页，共109页。
PK基础
代谢
活动
第十页，共109页。
PK基础
代谢
肝代谢，还有肠、肺、血液…
代谢 = 酶类 ➢ 抑制、诱导、互动
➢ 基因、年龄、环境的影响
➢ 区域内和区域间的个别差异性
冬夏食物不同 诱导可能不同
P450所涉及的药物代谢%
0＜CLR＜625ml/min －在pH = 6环境下非离子化的亲脂性化合物
第十三页，共109页。
PK基础
参数 不同剂型采用不同的给药途径
血液样品
尿，粪便，胆汁…
第十四页，共109页。
PK基础
浓度 Cmax
参数
Resorption
吸收（主要的）
＋
分布
＋
消除
第十五页，共109页。
时间
PK基础
浓度
概念
药代动力学（PK）
药效动力学（PD）
治疗
剂量
途径
血浆浓度 作用部位
效应
PK/PD
《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则(征求意见稿)》
药物临床试验方案设计
药物临床试验方案设计一、引言随着医学科学的不断发展，药物研发已成为提高人类生活质量和延长寿命的重要手段之一。
药物的安全性和有效性是进行临床试验的核心问题，而药物临床试验方案设计是确保试验结果科学可靠的关键环节之一。
本文将以药物临床试验方案设计为主题，详细介绍药物临床试验的目的、设计原则、试验类型、样本数量确定、试验过程等内容。
二、药物临床试验的目的药物临床试验的目的是评价药物的安全性、疗效和适应症，为药物的注册上市提供科学依据。
具体目的包括评价药物的毒性、药动学、药效学、治疗效果、副作用等指标，从而为药物的合理使用提供可靠依据。
三、药物临床试验方案设计的原则1.伦理原则：药物临床试验方案设计必须严格遵守伦理原则，尊重试验对象的权益和利益，确保试验过程的安全和合法性。
2.科学原则：试验方案必须基于科学的假设和设计，合理选择试验方法和指标，确保试验结果的可信度和可重复性。
3.可行性原则：试验方案必须考虑实际操作的可行性和经济性，充分利用现有资源，合理安排试验过程并确保试验结果能够得到正确解读。
四、药物临床试验的类型根据试验目的和试验对象的不同，药物临床试验可以分为以下几种类型：1.治疗试验：评价药物在人类身上的疗效，了解其对疾病的治疗效果。
2.预防试验：评价药物的预防效果，了解其对特定疾病发生的影响。
3.药代动力学试验：评价药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程。
4.药效学试验：评价药物在人体内的药效，包括治疗效果和作用机制等。
5.生物等效性试验：评价不同制剂或不同批次药物之间的生物等效性。
五、样本数量的确定样本数量的确定是药物临床试验方案设计的重要环节，合理的样本数量能够提高试验结果的可靠性和可解释性。
样本数量的确定应基于统计学方法，考虑试验目标、试验设计、效应大小、预定的α和β错误率等因素。
六、药物临床试验的设计过程药物临床试验的设计过程一般包括以下几个步骤：1.研究目标和科学问题的确定：明确试验的目标和科学问题，确定试验的主要指标和终点事件。
群体药代动力学研究的统计学方法
群体药代动力学研究的统计学方法群体药代动力学研究是药物研发和临床治疗中的重要环节，其目的是通过对一组个体药物浓度的监测，推导出整个群体的药代动力学参数，从而为药物疗效评估、剂量调整等提供科学依据。
在群体药代动力学研究中，统计学方法的应用至关重要。
本文将介绍群体药代动力学研究中的一些常见统计学方法。
1.描述性统计描述性统计是群体药代动力学研究的基础，主要用于对数据进行整理、分类和归纳，以揭示数据的集中趋势、离散程度和分布形态。
在群体药代动力学研究中，描述性统计可以帮助我们了解药物在体内的分布情况、代谢规律以及受试者的个体差异等。
描述性统计方法包括均值、中位数、方差、标准差、四分位数等。
在分析药代动力学数据时，通常需要对这些统计指标进行计算，以便更全面地描述数据的特征。
2.线性回归分析线性回归分析是群体药代动力学研究中常用的统计分析方法之一。
它通过建立自变量（如给药剂量、时间等）与因变量（如血药浓度等）之间的线性关系，来探讨它们之间的数量规律。
在群体药代动力学研究中，线性回归分析常用于药代动力学模型的拟合和参数估计。
通过线性回归分析，我们可以得到药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的参数，进而评估药物在不同个体内的效果和安全性。
3.非线性回归分析非线性回归分析在群体药代动力学研究中也具有重要意义。
在实际的药物研发和临床治疗中，药物的代谢和浓度变化往往呈现出非线性特征，如药效的阈值效应、药物的指数衰减等。
非线性回归分析可以更好地拟合这些非线性数据，并对其中的参数进行估计。
常用于药代动力学研究的非线性模型包括指数模型、对数模型、Weibull模型等。
通过非线性回归分析，我们可以更准确地描述药物的体内过程，从而为药物的个体化治疗提供依据。
4.方差分析方差分析是一种用于比较不同组别之间数据差异的统计分析方法。
在群体药代动力学研究中，方差分析常用于比较不同给药方案、不同受试者之间药代动力学参数的差异。
通过方差分析，我们可以了解不同组别之间的变异程度，并对其进行假设检验，从而评估不同因素对药物疗效和安全性的影响。
药物临床试验数据管理与统计分析计划和报告指导原则
附件药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则一、前言规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论正确和令人信服。
为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制定详细的计划书。
在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。
因此，在药物上市注册时，监管部门将数据管理计划和报告与统计分析计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。
虽然我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Pr actice，GCP）中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告却没有详细的技术规范和指导性建议。
因此，本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完成相关工作以达到监管要求。
二、数据管理的计划和报告（一）一般考虑数据管理计划（Data Management Plan, DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。
数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。
通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。
数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或部门。
数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等，各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。
临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析
临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析药代动力学是研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。
在药物研发和临床应用中，了解药物的药代动力学特性对于确定药物的剂量、给药时间和给药方式具有重要意义。
为了评估药物的药代特性，临床药代动力学试验成为必不可少的手段。
在临床药代动力学试验中，常见的设计类型包括单剂量试验、多剂量试验和持续给药试验。
单剂量试验是最基本的药代动力学试验设计。
该试验通过给受试者单次给药一定剂量的药物，来研究药物在人体内的吸收、分布和排泄等过程。
试验开始后，收集受试者的血样、尿样等进行药物的浓度测定。
通过对药物在人体内的浓度-时间曲线进行分析，可以得到药物的吸收速率常数、分布容积和清除率等重要参数。
多剂量试验是为了更全面地了解药物的药代动力学特性而设计的。
在这种试验中，受试者接受多次给药，每次给药的剂量相同或不同，以模拟真实的临床应用情况。
通过收集多次给药后的药物浓度数据，可以评估药物的累积效应、稳态药物浓度和药物消除动力学等方面的特性。
持续给药试验是为了研究药物的药物浓度-时间曲线的长期变化趋势而设计的。
在这种试验中，受试者持续接受药物给药，通过收集连续的药物浓度数据，可以评估药物的药效持续时间、药物浓度的稳态和药物的延迟效应等特性。
在临床药代动力学试验的统计分析中，有几个常见的方法被广泛应用。
首先，最常见的是计算药物的药代动力学参数。
这些参数包括药物的吸收速率常数、分布容积、清除率、药物半衰期等。
这些参数可以通过拟合药物浓度-时间曲线到合适的数学模型来计算。
其次，药代动力学数据的变异性也需要进行统计分析。
药代动力学参数的计算结果往往会受到多种因素的影响，如个体差异、实验误差和测量误差等。
通过适当的统计方法，可以分析这些不确定性，并对药物的药代动力学特性进行合理的解释。
此外，对药物的药代动力学数据进行建模和模拟也是一种重要的统计方法。
通过建立数学模型来描述药物的药代动力学特性，并通过模拟来预测不同给药方式和剂量对药物药效的影响，有助于指导给药方案的制定。
药物动力学常见参数及计算方法PK
统计功能: ①描述性统计:可对输入输出的数据产生一般的概 要性的统计,除了常规的描述性统计量外,还包括几 何均数、调和均数、对数的均数和标准差、百分 数、可信区间等;另外尚有加权的描述性统计,如均 数、标准差及标准误的加权统计量。 ②ANOVA/GLM模块(专业版和企业版)提供更专业 的统计功能:可统计分析来自交叉设计、平行设计 甚至非均衡设计的数据;用户可自定义误差条件; 生物等效性统计,包括Anderson-Hauck法、 Westlake可信限法、经典可信限法、双向单侧t检 验等。
TBCL=A/AUC
20:48:40
24
常见参数-生物利用度
生物利用度（bioavailability, F)：
F=(Div AUCoral / Doral AUCiv) 100% Fr=(Dstandard AUCtest / Dtest AUCstandard) 100% A=Ke Vd AUC
主要功能如下 计算分析 ①房室模型分析(compartmental modelling): 处理各种非线性回归问题;参数估计;各种微 分方程求解;模拟不同用药方案或参数调整后 的药效变化;提供了广泛的模型库,能解决各 种模型拟合问题,包括药代模型、药效模型、 间接响应模型及药代药效联合模型等;用户可 用内置的程序语言来自定义模型;使用动态内 存管理技术,可处理大型数据和复杂模型;
A= Vd· C Vd=Aiv/C0 Vd=A/(AUC· Ke)
VZ
或者
VZ/F VSS/F
VSS
20:48:40
20
Vd 表观分布容积
C = D / Vd
Vd = D / C
Vd = 体内药量/血中浓度
动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器
药物药代动力学模型的建模与验证
药物药代动力学模型的建模与验证药物的药代动力学模型是研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的过程的数学模型。
通过建立和验证药代动力学模型，我们可以更好地理解药物的行为和效应，从而为药物疗效评价、用药剂量设计和个体化治疗提供科学依据。
本文将介绍药物药代动力学模型的建模方法以及验证过程。
一、药物药代动力学模型的建模方法药物药代动力学模型的建模是根据药物在人体内的药代动力学过程，通过数学方程来描述药物在不同组织器官间的转移和转化。
建模的过程包括以下几个步骤：1. 收集数据：首先，需要从临床研究或实验室实验中收集药物在人体内的浓度-时间数据。
这些数据可以通过血样、尿液或其他生物样本进行采集。
2. 选择模型类型：根据收集到的数据，需要选择适当的模型类型来描述药物在不同组织器官间的转移和转化。
常见的模型类型包括一室模型、两室模型以及生理药动学模型等。
3. 参数估计：通过数学方法，对模型中的参数进行估计。
参数估计的方法包括最小二乘法、最大似然估计等。
4. 模型评估：评估建立的模型是否符合实际数据。
可以使用统计指标比如残差分析、相关系数等来评估模型的拟合程度。
二、药物药代动力学模型的验证过程建立药物药代动力学模型后，需要对其进行验证，以确保该模型能够准确描述药物在人体内的动力学过程。
验证的过程可分为内验证和外验证两个阶段。
1. 内验证：内验证是指使用收集到的数据对模型进行验证。
通过比较模型预测的药物浓度和实测值，来评估模型的准确性和可预测性。
2. 外验证：外验证是指将建立好的模型应用于新的数据集，检验模型的预测能力。
这些新的数据集可以是来自不同的人群、疾病状态或用药方法等。
在进行验证过程时，需要充分考虑模型的灵敏度、特异性、稳定性和可解释性等指标。
同时，还需要对模型进行不确定性分析，以评估模型预测的置信区间和可靠性。
三、药物药代动力学模型的应用药物药代动力学模型的建立和验证为药物疗效评价和用药剂量设计提供了重要依据。
临床新药研究的若干统计问题
临床新药研究的若干统计问题临床研究的设计（一）专业原则（统计前提）一、医学论理学起步－发展－重视，SOP二、研究基础研究者手册、文献资料、毒性、疗效、ADR三、目的明确方案合理，疗效提高，提高，ADR减少四、一致性检验统一检验，量表评分、同一SOP五、专业标准诊断标准、纳入标准（是）、排除标准（否）、推出标准、剔除标准、终止标准、疗效标准。
六、三种对象集：1、意愿用药集：包括用药后感到无效及难受而中途退出者。
2、符合方案集：是完成全部临床研究过程的病人。
3、安全分析集：凡用过一次药都在内，出现ADR均应统计。
PP分析、ITT分析及SS分析一、格病例分析（PP）对完成治疗方案，且依从性好的病例分析，分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计、分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计。
二、意向性分析（ITT）对意愿用药者的分析，更接近于上市实际情况，包括合格病例及已接受治疗又退出的病例，退出病例的最后一次数据转换为最终数据，不包括剔除的病例（误诊、误纳、未用药、无记录）三、安全集分析（SS）只要用过一次药，不论有无检测记录，出现不良反应均应统计，计算分母是安全集临床研究的全面记录1、筛选人数：入选检查前的人数2、入选人数：入选检查后的人数3、剔除人数：误诊、误纳、应排除过敏、未服药、未检测、不应或无法统计。
4、退出人数：中辍、脱落。
5、合格病例人数6、试验全面中止：出现严重ADR、无效、申办人中止、SFDA中止。
7、纳入标准：写明年龄、性别、诊断、病情、病程或病期、特殊检验的要求、已签署知情同意书。
8、排除标准（拒纳标准）：并非纳入标准的反义语，重要脏器功能异常者，应一一明确规定异常范围。
特定疾病或病史（精神病、艾滋病、器官移植、胃出血）治疗前若干时间接受了新药研究或特定治疗或药物过敏体质或对两种药物食物有过敏者，怀孕或哺乳期、月经期妇女。
9、剔除标准：误诊、未用药，无检查记录。
10、退出标准：病人自退又称脱落、病人自退、自感效差、自感难耐受、失访、不说明原因、医师令退、依从性差、ADR、泄盲、转科治疗、加杂症。
研究生课程讲课内容临床试验统计设计与分析教学提纲
各中心所有受试者一起随机化（中央随机化系统） Biased Coin法、Urn法、最小随机化法
20
随机化分组表
根据设计类型运用软件产生的分组表（盲底）。 分组表（盲底）示例（1:1，K=2）
分层分段随机化分组示例
表2 分段随机化分组结果
第一段 受试者序号
1234
第二段 5678
设计阶段
样本量估计 随机化分组
数据管理
盲态核查
统计分析
统计计划书 统计方法 编写程序 出具报告
8
样本量估计需考虑的因素
犯错误的概率（、）越小，观测指标变异程度 （）越大，允许误差（）越小，所需的样本量
越大。 在上述因素相同的情况下，非劣效性试验所需样
本量大于统计优效性。
当非劣效性试验的结果显示试验组优效于对照组时， 可接受试验组优效的结论。
系，开展临床试验。
4
临床试验的基本知识
盲法
开放：研究者与受试者均知受试者接受何种处理 单盲：研究者与受试者之一不知受试者接受何种处理 双盲：研究者与受试者均不知受试者接受何种处理
研究者：所有参与试验的工作者，包括临床医生、检验科医生、 影像科医生、数据管理人员、程序员、统计专家等。
盲法实施的标准化操作规范（SOP）
反之，优效性试验的结果不能证明显示试验组优于对 照组，但非劣效于对照组时，则不能接受试验组非劣 效于对照组的结论。
9
非劣效界值（Δ）的确定
一般来说，非劣效界值为阳性对照药与安慰剂的 疗效差值的1/5～1/2。 Δ=(1-f)M1
M1为阳性对照药与安慰剂的疗效差异 f为允许比值，一般在0.5～0.8之间。
根据《药品注册管理办法》对治疗用生物制品的 最低病例数要求（Ⅲ期：试验组300 例），考虑 到10％的脱落率，本试验计划共入组650例，对照 组487例，163例。
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发布日期20140327栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析作者张学辉，卓宏，王骏部门化药临床二部正文内容一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。
与大样本量的临床试验相比，这类试验样本数少、观测指标少，其统计分析问题要简单很多，未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。
甚至一些人认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。
其实正是因为这类试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相对可靠的专业结论。
从目前申报资料看，存在较多问题：1）研究设计时未充分考虑“三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业需要；2）研究设计不符合“四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验；3）资料整理和统计分析方法选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用t检验和单因素多水平设计资料的方差分析方法。
临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则[1]。
本文拟介绍这类试验的常见研究设计类型与统计分析方法，供大家参考。
二、创新药物临床药代动力学试验这里的创新药物是指新化学实体。
这类药物通常在健康受试者中进行多项的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。
后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。
2.1 创新药物单次给药药代动力学试验创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结束后进行。
受试者例数一般要求每个剂量组8～12例，男女各半。
药物剂量，一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。
剂量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量推算。
高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。
由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。
一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。
整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。
各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。
安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。
交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。
当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组（A、B、C）、三周期、二重3×3拉丁方设计[2]（也称为具有3种治疗的Williams 设计[3]），见表1。
这种设计有6个给药顺序组，均衡性优于普通的3×3单拉丁方设计。
选用4个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、四剂量组（A、B、C、D）、四周期、4×4交叉Williams设计[3]，见表2。
4×4交叉Williams 设计间兼具平衡性和和治疗顺序少的优点。
交叉设计的三个因素（剂量、周期、个体）在专业上认为无交互作用，统计分析时按照交叉设计定量资料的假设检验方法[4,5]。
表1.具有3种治疗的Williams设计表2.具有4种治疗的Williams设计根据试验中测得的各受试者的血药浓度-时间数据绘制各受试者的药-时曲线及平均药-时曲线，进行药代动力学参数的估算，求得药物的主要药代动力学参数，以全面反映药物在人体内吸收、分布和消除的特点。
主要药代动力学参数有：T max（实测值），C max（实测值），AUC(0-t)，AUC(0-∞)，Vd，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F。
对药代动力学参数进行描述性总结和统计分析，为后续临床试验提出建议。
阐明以下内容：各剂量组单次给药药代动力学的规律和特点，各剂量组药动学参数的性别间差异，各剂量组药动学参数的个体间差异，以及在试验剂量区间内的是否呈线性药代动力学特征。
要注意的是，有时剂量-暴露量关系在一定剂量区间内呈线性，在另一剂量区间内呈非线性。
剂量-暴露量关系呈线性与否的评价方法有以下几种[6]：1）PK = α×Doseβ模型线性回归分析法。
2）Power 模型置信区间法。
主要参数(AUC)的个体差异较大者(RSD>50%)，提示必要时需作剂量调整或进行血药浓度监测；AUC集中于高低两极者提示可能有快代谢型、慢代谢型的遗传性代谢差异。
2.2 口服制剂的食物影响药代动力学试验受试者例数一般要求每个剂量组8～12例。
选用Ⅱ期临床试验的拟订给药剂量。
比较研究空腹和进高脂高热量餐后给药的药代动力学参数。
常见的研究设计为：1）随机、开放、单次给药、自身对照、两治疗（A、B）、两周期、2×2交叉试验设计（见表3）。
受使者随机分为两组，一组在第一周期空腹给药、在第二周期餐后给药，另一组接受治疗的顺序相反。
这种设计优点是可以考察周期因素的影响。
2）随机、开放、单次给药、自身对照、两治疗、两周期、配对试验设计，这样的设计是自身配对设计，可以与单次给药试验结合进行。
所有受使者在第一阶段空腹给药、在第二阶段餐后给药。
表3.具有2种治疗的2×2交叉设计这两种设计，两个周期间都要求有1个清洗期。
第1）种设计，AUC(0-t)、AUC(0-∞)、C max经过自然对数转换后，对其三因素（治疗、周期、个体）的差异性进行方差分析[7,8]。
T max采用2×2交叉设计资料的非参数检验[8]。
此分析检验水准为双侧0.05。
第2）种设计[9]，两组的AUC(0-t)、AUC(0-∞)、C max经过自然对数转换后，对其差异性进行配对t检验。
T max采用配对比较的Wilcoxon符号秩和检验（Wilcoxon signed rank test）比较两组差别。
此分析检验水准为双侧0.05，并假定此研究无延续效应和周期效应。
2.3 创新药物多次给药药代动力学试验多次给药药代动力学试验，一般参照单次给药试验的结果和II期临床试验拟采用剂量范围，选择一个或者多个剂量。
根据单次给药试验的消除半衰期确定给药间隔和给药天数，估算药物可能达到稳态浓度的时间。
应连续测定3次（一般连续3天）的谷浓度（给药前）以确定已达到稳态浓度。
一些研究中，一般选择单次给药试验一个或几个剂量组的受试者，在完成单次给药试验后进入多次给药试验。
这样有利于比较每个受试者单次给药药动学参数和多次给药稳态药动学参数、计算蓄积因子。
当然也可以新入选受试者连续进行单次和多次给药试验。
常见的试验设计为在健康受试者中、随机、开放、单剂量组（或多剂量组平行）、多次给药的药代动力学试验。
根据试验中测定的三次谷浓度及稳态血药浓度-时间数据，绘制多次给药后药-时曲线，求得相应的药代动力学参数，包括达峰时间（T max）、稳态谷浓度（C ss_min）、稳态峰浓度（C ss_max）、平均稳态血药浓度（C ss_av）、消除半衰期（t1/2）、清除率（CL或CL/F）、稳态血药浓度-时间曲线下面积（AUC ss）及波动系数(DF)等。
对试验结果进行分析，说明多次给药时药物在体内的药代动力学特征。
按配对设计定量资料，对多次给药和单次给药的相关药代动力学的参数进行差异性检验，特别在吸收和消除等方面有否显著的改变。
连续给药试验蓄积分析包括计算末剂和首剂的C max、C min、AUC(0-t)比值的算数均值及标准差、几何均值及90%置信区间。
有多个剂量组时，也要评价剂量-稳态暴露量关系是否呈线性。
三、复方药物与单药的比较药代动力学试验在临床药代动力学方面，复方药物一般要求单药成分间的药动学特征基本吻合、无药动学相互作用。
复方药物在临床药代动力学试验中，除了常规药代动力学研究外，还要进行复方药物与单药的比较药代动力学试验。
若是两种单药成分组组成的复方，其比较药代动力学研究，在试验设计和实施时推荐采用随机、开放、单次给药、自身对照、三治疗（A复方、B单药1、C单药2）、三周期、3×3交叉Williams设计，见表1。
若是三种单药成分组成的复方，其比较药代动力学研究，在试验设计和实施时推荐采用随机、开放、单次给药、自身对照、四治疗（A复方、B单药1、C单药2、D单药3）、四周期、4×4交叉Williams设计，见表2。
统计分析时，为分别对比较某种单药（1或2或3）与复方中的相应成分的药动学参数的差异性，可以将试验数据抽提简化为2×2交叉设计的资料进行差异性检验。
然后进行相应的专业性描述：药代动力学特征是否基本吻合，是否有药动学相互作用，组方的药动学合理性评价及推荐剂量建议。
本研究也可以采用平行设计。
此类研究有时需要进行多次给药研究。
四、改变给药途径药物的药代动力学试验在临床药代动力学方面，改变给药途径药物一般要求比较与原给药途径药物的全身或局部的药代动力学特征，关注其药动学参数的变异情况及其对安全性和有效性的影响，为立题和推荐剂量提供药动学的依据。
改变给药途径药物在临床药代动力学试验中，除了常规药代动力学研究外，还要进行改变给药途径药物与原给药途径药物的比较药代动力学试验。
推荐采用随机、开放、单次给药、自身对照、两治疗、两周期、2×2交叉试验设计，并进行药动学参数的差异性检验。
本研究也可以采用成组设计。
五、验证性临床药代动力学试验验证性临床药代动力学研究，一般要在本国人群中重复一些关键性药代动力学研究（和药效动力学研究），考察药物的种族差异性，进行桥接分析，为借鉴原研产品说明书的用法用量提供药动学依据。
这类研究在设计时，要考虑种族因素的敏感性和基因多态性。
最常见的申报资料形式是健康受试者三个剂量的单次给药药代动力学研究加上一个中剂量的多次给药药代动力学研究。
若已有研究信息提示口服制剂的吸收受食物影响，也应进行食物影响药代动力学研究。
本研究的药动学参数，除进行规范的统计分析外，还要与原研数据进行比较和桥接分析。
若能桥接，采用原研产品的用法用量进行随机对照临床试验，并推荐为本品种的用法用量。
若不能桥接，分析原因：本研究的方法学问题、本品种的制剂学问题、种族差异性问题，并对给药剂量调整和随机对照临床试验设计提出意见。
有时为排除本研究的方法学问题和本品种的制剂学问题，可以进行本品种与原研产品的生物等效性研究。
六、研究数据的整理方式与统计分析药代动力学研究数据基本都是定量数据，其统计描述一般采用均数、标准差、中位数、最大最小值等统计量。