肺癌精准诊断驱动下的精准医学发展-审批编号 CN-36484,过期日期 2020-9-16

2013年, FDA 批准 Erlotinib 和 Afatinib一线治疗EGFR突变； 三代 EGFR TKI用于治疗 EGFR T790M突变； ROS1 耐药突变发现； RET TKI用于治疗RET基因突变; NTRK 融合基因在肺癌中发 现
2014年, FDA 批准 Ceritinib用于 ALK 融合基因的二线治疗 Crizotinib用于治疗 MET 扩增
与培美曲塞-顺铂相比 对照组更好
无事件生存率 无事件生存率
OS(非鳞癌) 中位值
非鳞癌患者的生存时间（月）
OS(鳞癌) 中位值
鳞癌患者的生存时间（月）
基于肺癌驱动基因分子诊断学的进步 揭开了晚期肺癌精准治疗时代的序幕
肺癌靶向治疗的发展历程
1977年, EGFR基因首次被发现 1984年, KRAS突变被发现 1985年, RET基因被发现 1994年,首个 ALK 融合基因发现于 EGFR TKI 治疗的淋巴瘤
the 1990's
2010年, ALK 继发耐药突变发现； 2011年，Crizotinib被FDA批准用于ALK 融合突变的一线治疗 2012年, Crizotinib用于治疗 ROS1 融合基因的临床前研究启动 BRAF 抑制剂用于治疗BRAFV600E突变; HER2 TKI用于治疗 HER2突变；RET 融合基因发现
2013-2014
2016-2017
2002年, BRAFV600E 突变被发现 2003年, FDA批准Gefitinib用于二线治疗; 2004年, FDA批准 Erlotinib 的二线治疗；EGFR突变和EGFRTKI的有效性被首次证实；HER2 突变在肺癌中被发现 2005年, EGFRT790M耐药突变被发现；MET14外显子突变被 发现 2006年, 化疗联合trastuzumab 治疗HER2 突变 2007年，EML4–ALK 融合基因发现；ROS1 融合基因发现 2008年， Crizotinib用于治疗ALK 融合的临床前研究启动
2010-2012
2015年, FDA 批准 Osimertinib 用于 EGFR T790M耐 药突变； 三代EGFR-TKI的耐药机制：C797S被发现 FDA 批准 Alectinib 二线治疗 ALK 融合 BRAF 抑制剂用以治疗BRAFV600E; MET TKI用以治疗 MET14外显子点突变; NTRK TKI 用以治疗 NTRK 融合
通过这两项研究，多西他赛成为二线治疗的标准化疗方案
NSCLC 鳞癌 vs. 非鳞癌治疗模式的差异
基于传统组织病理学分型，看NSCLC中鳞癌和非鳞癌不同的治疗策略
鳞癌
非鳞癌
吉西他滨+顺铂作为优选的一线治疗选择
• 培美曲塞+顺铂作为优选的一线治疗选择
JMDB研究： 吉西他滨+顺铂对鳞癌患者的疗效更优
（T790M）突 变中有效
LUAD的 TCGA基因 特征化完成
奥希替尼被证 实在经治的 EGFR
（T790M）突 变中优于细胞
毒疗法 突变负荷与免 疫检查点抑制 剂疗效的相关
性
在LUAD中发 现对吉非替尼 和厄洛替尼敏
感的EGFR突 变
EGFR抑制剂 进入临床研 发
Herbst RS, et al. Nature 2018 01;553 (7689): 446-454.
小细胞肺癌 （约占15%）
NSCLC vs. SCLC 预后的差异
5年相对生存率(%)
35.00% 30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00%
5.00% 0.00%
1975-1977 1978-1980 1981-1983 1984-1986 1987-1989 1990-1992 1993-1995 1996-1998 1999-2001 2002-2004 2005-2007 2008-2014 SCLC NSCLC
鳞癌 吉西他滨-卡铂 吉西他滨-顺铂 吉西他滨-紫杉醇 紫杉醇-卡铂 长春瑞滨-顺铂
培美曲塞-顺铂更好
1. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51. 2. Treat J et al. Lung Cancer. 2012 May;76(2):222-7.
203
P = 0.06
月
4个周期EP方案同期放疗（45Gy/15f 1.5Gy bid）使局限期 SCLC 2年OS达 44%，5年OS达 23%
2013
Dong-Wan Kim,et al (韩国)
3
I-65 mg/m2 d1, 8 P-70 mg/m2 d1,8, q3w
173
10.9 vs 10.3
E-100 mg/m2 d1-3 P-70 mg/m2 d1, q3w
189
P=0.1207
无论是在西方人群还是亚裔人群，IP与EP方案治疗广泛期SCLC疗效相当
1. N Engl J Med.1999 Jan 28;340(4):265-71. 2. N Engl J Med. 2002 Jan 10;346(2):85-91. 3. J Clin Oncol.2006 May 1;24(13):2038-43. 4. J Clin Oncol. 2008 Sep 10;26(26):4261-7. 5. J Clin Oncol. 2009 May 20;27(15):2530-5. 6. Ann Oncol. 2010 Sep;21(9):1810-6. 7. Cancer Res Treat. 2019 Jan;51(1):119-127.
LUAD中吉非 替尼被证实 较细胞毒疗 法疗效更好
贝伐单抗联合细胞 毒疗法在一线治疗 NSCLC中证实有效
LUSC的 TCGA基因特
征化完成
克唑替尼被证 实在ROS1阳性 NSCLC中有效
派姆单抗在 PD-L1高表达 NSCLC一线治 疗中被证实优 于细胞毒疗法
纳武单抗被 证实治疗
NSCLC有效
免疫检查点抑 制剂在NSCLC 二线治疗中被 证实优于多西
1. Ignacio I. Wistuba et al. J Lung Cancer. 2012 Jun;11(1):12-20. 2. David M Jackman et al. The Lancet 2005 366, 1385-1396. 3. NCI SEER Cancer Statistics Review 1975-2015.
肺癌精准诊断驱动下的精准治疗进展
近半个世纪以来，肺癌的治疗发生了翻天覆地的变化
肺癌治疗的进展
手术
放疗
化疗
化疗联合
靶向治疗
靶向治疗 +化疗
新一代 靶向治疗
免疫治疗
目前
近20年来，随着对肺癌分子机制的深入研究，靶向和免 疫治疗的相继问世，NSCLC的治疗取得了巨大的进展
化疗 EGFR 抗血管生成
多西他赛 在NSCLC二 线治疗中有
2016年, FDA 批准 Crizotinib 一线治疗ROS1 融合基因 Ceritinib用于 ROS1 融合基因 Dabrafenib 和 Trametinib联合治疗BRAFV600E FDA 批准 EGFRT790M ctDNA 检测 2017年, FDA 批准 Ceritinib 一线治疗 ALK 融合 FDA 批准 Brigatinib 二线治疗 ALK 融合 FDA 批准 Dabrafenib 联合 Trametinib 治疗BRAFV600E 突变阳性患者 2017 年11月，FDA 批准 Alectinib 一线线治疗 ALK 融合
2015
2018.4.19, FDA批准 Osimertinib 作为EGFR 突变患者的一线治疗药物
2018年9月29日 FDA批准了Dacomitinib一线 治疗EGFR突变
2018年11月2日，FDA批准了Lorlatinib治疗 ALK阳性转移性NSCLC患者后线治疗
2017-2018
2000-2008
依托泊苷+铂类的EP方案和伊立替康+铂类的IP方案均可作为广泛期SCLC的治疗方案 EP对比IP治疗广泛期SCLC疗效相当
INT0096研究： 奠定EP方案同期放疗在局限期SCLC治疗的一线的地位
年份 2002
作者 Noda et al.
分期
方案
N
3
I-60 mg/m2 d1, 8, 15 P-60 mg/m2 d1, q4w
77
(日本)
E-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q3w
77
OS(月)
12.8 vs. 9.4 P=0.002
每日2次放疗
2006
Hanna et al. (美国)
3
I-65 mg/m2 d1, 8 P-30 mg/m2 d1, 8, q3w
221
9.3 vs.10.2
E-120 mg/m2 d1-3 P-60 mg/m2 d1, q3w
基于传统形态学的分型，看NSCLC和SCLC不同的治疗策略
NSCLC (非小细胞肺癌) 含铂两药方案作为一线治疗的标准方案 多西他赛作为二线治疗的标准化疗方案
晚期NSCLC一线化疗的临床研究： ECOG 5592：三代含铂两药方案优于二代方案
晚期NSCLC一线化疗里程碑意义的临床研究： ECOG 1594：含铂两药方案都可作为一线治疗的标准选择
肺癌的组织病理学分型
Martin Edelman, et al. 2014 ASCO.
小细胞肺癌 (~15%)
鳞状细胞癌(~25%)
腺癌(~45%)
BAC(~5-10%)
浸润性粘液腺癌
大细胞肺癌~5-10%
NOS~10-30%
非小细胞癌组织学亚型不明确
非小细胞肺癌和小细胞肺癌
腺癌
鳞癌
非小细胞肺癌 （约占85%）
324
E-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q3w
Байду номын сангаас
327
9.9 vs.9.1 P =0.71
生存率
每日1次放疗
2010
Zatloukal P et al.
(捷克)
3
I-65 mg/m2 d1, 8 P-80 mg/m2 d1,8, q3w
202
10.2 vs 9.7
E-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q3w
110
P =0.74
2008 Hermes A et al.
3
I-175 mg/m2 d1 CBP-AUC 4 d1, q3w
(德国)
E(P.O)-120 mg/m2 d1-5 CBP-AUC 4 d1,
q3w
105
8.5 vs. 7.1
104
P=0.04
2009
Lara et al. (美国)
3
I-60 mg/m2 d1, 8, 15 P-60 mg/m2 d1, q4w
Month
OS
四种含铂双药的化疗方案在总生存上无显著性差异
二线单药化疗多西他赛：TAX317和TAX320 奠定了多西他赛成为晚期NSCLC二线治疗的标准化疗方案
1. Bonomi P, et al. J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):623-31. 2. Joan H, et al. N Engl J Med 2002;346:92-8. 3. Shepherd, FA. et al. J Clin Oncol 2000; 18(10): 2095-2103. 4. Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): 2354-2362.
他赛
阿来替尼在ALK 阳性NSCLC一
线治疗中优于克 唑替尼
主要内容
传统形态和组织病理学分型，开启了晚期肺癌的 药物治疗
基于肺癌驱动基因分子诊断学的进步，揭开了晚期肺 癌精准治疗时代的序幕
基于肿瘤免疫学机制的探索，迎来了晚期肺癌免疫治 疗的新纪元
晚期肺癌精准诊断驱动精准治疗的展望
传统形态和组织病理学分型 开启了晚期肺癌的药物治疗
获益
ALK或ROS1 基因组分析 免疫治疗
在NSCLC中 鉴定出ALK重
排
克唑替尼（第1 个ALK抑制剂） 被证实在ALK阳
性NSCLC中有 效
培美曲塞在 LUAD一线治 疗中证实有 效
克唑替尼被证实 在ALK阳性
NSCLC一线治疗 中优于细胞毒疗
法
LUAD中描 述了RET和
ROS融合
奥希替尼被证 实在EGFR
2014年数据：NSCLC: 5年生存率(%) : 23.3% 2014年数据：SCLC: 5年生存率(%) : 6.2%
SCLC的5年生存率远低于NSCLC的5年生存率
基于传统形态学的分型，看NSCLC和SCLC不同的治疗策略
➢SCLC (小细胞肺癌)
依托泊苷+铂类的EP方案联合同期放疗，作为局限期SCLC的标准一线方案
培美曲塞+顺铂对非鳞癌患者的疗效更优
Meta分析显示：培美曲塞+顺铂方案相比含其他三代化疗药物的双药方案，是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择
对比方案
总生存分析 吉西他滨-卡铂 吉西他滨-顺铂 吉西他滨-紫杉醇 紫杉醇-卡铂 长春瑞滨-顺铂
非鳞癌亚组 吉西他滨-卡铂 吉西他滨-顺铂 吉西他滨-紫杉醇 紫杉醇-卡铂 长春瑞滨-顺铂