肺癌靶向治疗的基因检测PPT参考幻灯片
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肺癌癌症精准用药基因检测ppt课件
你了解肺癌吗？
肺癌的治疗方法
1
外科手术治疗（主要治疗手段）
手术方式：全肺切除术（20世纪40-50年代）；肺叶切除术（60年代）； 多种支气管、隆突切除成形等改进术（70年代）； 区域淋巴结清扫（80年代）；心血管外科技术（90年代） 最适宜进行手术治疗：Ⅰ、Ⅱ期和部分ⅢA期的NSCLC
摘自《2010中国肺癌临床指南》
女性
发病率 (1/10 5 )
16.8 7.5 10.1 14.8 8.5
死亡例数
1098702 521041 373639 307481 468970
发病率 死亡率 5年生存 5年生存 5年生存 5年生存 发病例数 死亡例数 率(%) 例数 率(%) (1/10 5 ) 例数 (1/10 5 ) (1/10 5 )
Estimated Lung Cancer Mortality Worldwide in 2012: Women
4
香烟
大气污染
油烟
“五气”
装修污染
导 致 肺 癌 高 发 的 主 要 因 素
人口老龄化
城市现代化
农村现代化 “六化” 环境污染化
生活方式不良化
医学现代化
生气
5
你பைடு நூலகம்解肺癌吗？
肺癌(Lung cancer)：原发于支气管黏膜及肺泡上皮细胞的恶性肿瘤，又称 原发性支气管肺癌。 按照组织病理学分类： 鳞状细胞癌 腺癌 大细胞癌 小细胞肺癌
你了解肺癌吗？
肺癌诊断与治疗的一般流程
门诊拟诊肺癌患者 肺癌相关标记物检查 影像学检查 明确诊断与TNM分期 可切除 以手术为主的综合治疗 随访 复发转移 可切除性评估 继续随访 组织病理学检查 排除诊断 不可切除 以化疗为主的综合治疗
肺癌的靶向治疗法PPT课件
.
5
NSCLC的治疗方法
常常是指药物治疗，药物通过血液循环在全身
各个器官发挥抗肿瘤作用，包括化疗、靶向 治疗、生物治疗等。
全身治疗
局部治疗
是指针对肿瘤的局部或其周边组织进
行的治疗，包括手术、放疗等。
靶向治疗能有针对性地杀灭肿瘤细胞，能避免误伤人体正常的组织细胞，是目前治疗NSCLC的比较有效和安全的方式。
小细胞肺癌患者用
药前检测EGFR突
变
美国FDA批准吉非替尼用于 EGFR敏感突变晚期NSCLC的一 线治疗，同时批准伴随诊断试
剂盒
剂量评估研究
二线治疗
一线治疗 .
维持治疗
优化疗效 11
国内外权威指南推荐
吉非替尼临床疗效确切，应用经验丰富，被国内外权威指南一致推荐用于EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗
.
l 选择性地破坏带有基因突变的癌细胞，而不 会破坏正常细胞；
l 在有效杀死肿瘤细胞的同时，不会严重影响 患者的生活质量，为患者免去“化疗之苦”；
l 分子靶向治疗又称“可区分敌我的生物导 弹”，传统化疗则称为“不分敌我的导弹”。
9
吉非替尼是靶向治疗NSCLC的首选药物
吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、
肺癌的靶向治疗法
点击开始吧
.
1
目录
1
肺癌概况
2
什么是靶向治疗法？
3
伊瑞可靶向治疗NSCLC
.
2
肺癌概况
第一章
肺癌概况
肺癌危害
.
NSCLC的治疗方法
3
肺癌概况
肺癌基因检测PPT课件
指南建议
所有肺腺癌患者不论性别、种族、是否吸 烟 或伴其他临床危险因素，均应接受基因检测， 其中EGFR突变和ALK 融合是首选检测项目
原发肿瘤和转移病变同样适合检测EGFR 和 ALK 状态
指南建议
EGFR 和ALK 检测不适用于非腺癌肺癌患者， 包括单纯鳞状细胞癌、单纯小细胞癌和免疫组 织化学检测缺乏腺癌分化证据的大细胞肺癌患 者
T790M次级染色体突变检测
是一种人类表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）基因外显子２０的Ｔ ７９０Ｍ突变快速检测方法
根据人类染色体７ｐ１２ＥＧＦＲ基因外显子２０的ＤＮＡ序列 设计一对引物，采用聚合酶链式反应（ＰＣＲ）技术特异性扩增 包含Ｔ７９０Ｍ（２３６９Ｃ＞Ｔ）突变位点的一段ＤＮＡ序列， 应用一对分子荧光探针与扩增产物杂交，通过荧光ＰＣＲ仪实时 检测反应管特征性的相应荧光强度变化，或ＰＣＲ后通过荧光分 光光度仪直接测量反应管的特异性荧光强度，检测标本是否存在 Ｔ７９０Ｍ突变
最新肺癌分子诊断指南
郑大二附院肿瘤科 巩天晓
肺癌分子学检测指南
美国病理学会(CAP)、国际肺癌研究学会 (IASLC)和美国分子病理学学会(AMP)三大权 威学术机构发布
建议所有肺腺癌患者接受基因检测，以便选择 靶向治疗药物
EGFR抑制剂（如厄洛替尼和吉非替尼）和 ALK酪氨酸激酶抑制剂（例如克里唑蒂尼）
EGFR 和ALK 状态检测时机为：适合治疗的 晚期肺癌患者确诊时；既往肺癌分期较早但未 接受基因检测的患者疾病复发或进展时
Байду номын сангаас
指南相关内容
检测对原发性和转移性癌症都同样适用
检测结果应该在10天内可以拿到，如果检验科 不能达到这个时间线，则需要做出必要的改变 来保证此标准
肺癌化疗及靶向治疗PPT课件
23
来源不同
规格与辅料不同
紫杉醇 规格： 30mg/瓶。 辅料： 聚氧乙基蓖 麻油，无水乙醇。 多西他赛 规格： 20mg/瓶。 辅料： 吐温（聚山 梨酯）80
紫杉醇来源于美国西部紫
杉树皮中分离得到 多西紫杉醇来源于欧洲针 叶为原料的半合成品
24
长春瑞滨 N
NP方案 长春瑞滨+顺铂
机制：与β -微管蛋白共价结合位点结合，阻滞微管蛋白聚合成微管并 诱导微管解聚，干扰细胞有丝分裂达到抗肿瘤作用。 临床药理：通过肝P450同工酶CYP3A4代谢，半衰期18-49h。血胆红素水 平大 于1.5mg/dl的患者，第一次给药剂量应减少50%。
MTX 甲氨蝶呤 5-FU 氟尿嘧啶 FT-207 替加氟 S-1 替吉奥（替加氟 吉美嘧啶 奥替拉西钾） Xeloda 卡培他滨 GEM 吉西他滨 MTA 培美曲塞
抗恶性肿瘤药物按作用机制分类
干扰核酸生物合成的药物
抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌 呤、喷司他丁等。 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用， 如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂：如阿糖胞苷。
肿瘤细胞增殖周期
肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖两个细胞群 增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们 对肿瘤的生长、复发和转移起决定性作用。 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成 为止。 所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程；
细胞增殖周期分为四期
肿瘤细胞的增殖动力学
肺癌靶向治疗的基因检测PPT课件
8p12 10q23.3 7q31.3 10q23.3 12p12.1 7p12
23%
22% 10% 3%-21% 8%-20% 6% 5%
非常罕见
1% 2% 3%-21% 8%-20% 21% 非常罕见
肺鳞癌与腺癌基因异常发生对比
基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌
DDR2突变 Her2过表达 PI3KCA突变 BRAF突变 EGFR突变 AKT1突变 MET突变 Her2突变 EML4-ALK突变
1q23.3 17q11.2-q12, 17q21 3q26.3 7p34 7p12 14q32.32 7q31.1 17q11.2-q12, 17q21 2p21， 2p23
4% 3%-5% 3% 2% <5% 1% 1% 1% 1%
1% 5%-9% 3% 1-3% 10%-15% 非常罕见 2% 2% 2-7%
NSCLC单一突变驱动基因的发生率
肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比
基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌
P53 PI3KCA扩增
17p13.1 3q26.3
51% 33%
36% 6%
SOX2扩增
FGFR1扩增 PTEN突变 MET扩增 PTEN缺失 KRAS突变 EGFR v Ⅲ突变
3q26.3- q27
可见SOX2扩增
Cancer Discovery.2011
小细胞肺癌的靶向治疗
信号转导抑制剂 血管生成 Bcl-2反义核苷酸
间变性淋巴瘤激酶 基因融合 最常见的ALK基因重拍的融合为棘皮动物微管 相关蛋白4 EML4-ALK 3～7% 的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK 的 基因融合 主要见于腺癌 (与EGFR突变相互排斥)
ALK检测方法
23%
22% 10% 3%-21% 8%-20% 6% 5%
非常罕见
1% 2% 3%-21% 8%-20% 21% 非常罕见
肺鳞癌与腺癌基因异常发生对比
基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌
DDR2突变 Her2过表达 PI3KCA突变 BRAF突变 EGFR突变 AKT1突变 MET突变 Her2突变 EML4-ALK突变
1q23.3 17q11.2-q12, 17q21 3q26.3 7p34 7p12 14q32.32 7q31.1 17q11.2-q12, 17q21 2p21， 2p23
4% 3%-5% 3% 2% <5% 1% 1% 1% 1%
1% 5%-9% 3% 1-3% 10%-15% 非常罕见 2% 2% 2-7%
NSCLC单一突变驱动基因的发生率
肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比
基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌
P53 PI3KCA扩增
17p13.1 3q26.3
51% 33%
36% 6%
SOX2扩增
FGFR1扩增 PTEN突变 MET扩增 PTEN缺失 KRAS突变 EGFR v Ⅲ突变
3q26.3- q27
可见SOX2扩增
Cancer Discovery.2011
小细胞肺癌的靶向治疗
信号转导抑制剂 血管生成 Bcl-2反义核苷酸
间变性淋巴瘤激酶 基因融合 最常见的ALK基因重拍的融合为棘皮动物微管 相关蛋白4 EML4-ALK 3～7% 的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK 的 基因融合 主要见于腺癌 (与EGFR突变相互排斥)
ALK检测方法
肺癌最新的靶向治疗ppt课件
02 03
信号转导通路异常
肺癌细胞中存在多种信号转导通路的异常，如PI3K/Akt/mTOR、 Ras/MAPK等。这些信号转导通路的异常可以导致细胞生长、增殖和转 移等过程的异常。
免疫逃逸
肺癌细胞可以通过多种机制逃避机体的免疫攻击，如表达免疫抑制分子、 诱导免疫细胞凋亡等。这些机制可以降低机体的抗肿瘤免疫反应，促进 肺癌的发展和转移。
一线治疗研究进展
针对EGFR基因突变
针对表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，如L858R突变和19号外显子缺失突变，已 有多种靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等获得批准。这些药物显著提高了患
者的生存期和生活质量。
针对ALK基因重排
针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排，已有多种靶向药物如克唑替尼、色瑞替尼和 艾乐替尼等获得批准。这些药物在提高患者生存期和生活质量方面也表现出显著效果。
联合治疗策略
联合治疗的意义
联合治疗研究进展
肺癌靶向治疗中，单一药物往往难以 完全控制肿瘤进展，联合治疗可以同 时作用于多个靶点，提高治疗效果。
目前已有多个临床试验在探索联合治 疗在肺癌靶向治疗中的应用，并取得 了一定的成果。
联合治疗模式
包括靶向药物联合、靶向药物与传统 化疗联合、免疫治疗与靶向治疗联合 等模式，根据患者具体情况选择合适 的治疗方案。
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靶向治疗分类
根据作用机制，靶向治疗可分为小分子抑制剂和单克隆抗体两类。小分子抑制 剂主要通过抑制癌细胞内关键酶或信号转导通路来发挥作用，而单克隆抗体则 通过与癌细胞表面的特定抗原结合，触发免疫反应。
肺癌靶向治疗的作用机制
肺癌靶向治疗主要针对肺癌细胞中异常表达的某些基因或蛋白质，如EGFR、ALK、ROS1等。通过抑制这些基因或蛋白质的 功能，肺癌靶向治疗可有效抑制肺癌细胞的生长、繁殖和扩散。
肺癌最新的靶向治疗PPT课件
近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的关系 受到越来越多的关注，尤其是肿瘤细胞躲 避免疫监视即免疫逃逸的分子机制。
17
抑制性检查点分子是目前最常 见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）、 程序性死亡受体 1（PD-1）及其配 体（PD-L1）。
18
CTLA-4 能够抑制激活的 T 细胞结合树突状细胞表面的 CD80 或 CD86 。
肺癌分子靶向治疗的最新总结
苏贺
1
1.驱动突变的靶向治疗
目前，驱动突变包括常见的 EGFR 突 变、KRAS 突变、ALK 易位，以及不常见 的 ROS1 易位、RET 易位、BRAF 突变、 HER2 突变、NTRK 易位、MET 扩增或突 变。
2
（ 1 ）EGFR 突变
多项大型 III 期临床试验证实表皮生长 因子受体（ EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）治疗 EGFR 突变阳性Ⅳ期非小细胞 肺癌（NSCLC）的效果优于化疗，因此几 乎所有的指南都推荐 EGFR TKI（如吉非替 尼、厄洛替尼、阿法替尼）作为 EGFR 突 变阳性 NSCLC 的一线治疗方案。
10
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2019/12/19
11
（4）ROS1 易位
NSCLC 患者中约有 1%～2% 存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年轻患者、不吸 烟者为主。克唑替尼已被 FDA 批准用于 ROS1 阳性 NSCLC 患者的治疗。
12
（5）RET 易位
NSCLC 患者中约有 1%～2% 存在 RET 基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞 癌患者中多见。多靶点 TKI 对 RET 激酶有 效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前处于 临床 1 或 2 期试验阶段。
17
抑制性检查点分子是目前最常 见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）、 程序性死亡受体 1（PD-1）及其配 体（PD-L1）。
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CTLA-4 能够抑制激活的 T 细胞结合树突状细胞表面的 CD80 或 CD86 。
肺癌分子靶向治疗的最新总结
苏贺
1
1.驱动突变的靶向治疗
目前，驱动突变包括常见的 EGFR 突 变、KRAS 突变、ALK 易位，以及不常见 的 ROS1 易位、RET 易位、BRAF 突变、 HER2 突变、NTRK 易位、MET 扩增或突 变。
2
（ 1 ）EGFR 突变
多项大型 III 期临床试验证实表皮生长 因子受体（ EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）治疗 EGFR 突变阳性Ⅳ期非小细胞 肺癌（NSCLC）的效果优于化疗，因此几 乎所有的指南都推荐 EGFR TKI（如吉非替 尼、厄洛替尼、阿法替尼）作为 EGFR 突 变阳性 NSCLC 的一线治疗方案。
10
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2019/12/19
11
（4）ROS1 易位
NSCLC 患者中约有 1%～2% 存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年轻患者、不吸 烟者为主。克唑替尼已被 FDA 批准用于 ROS1 阳性 NSCLC 患者的治疗。
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（5）RET 易位
NSCLC 患者中约有 1%～2% 存在 RET 基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞 癌患者中多见。多靶点 TKI 对 RET 激酶有 效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前处于 临床 1 或 2 期试验阶段。
肺癌的靶向治疗法PPT课件
详细描述
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。非小细胞 肺癌占肺癌的80%以上，包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌等亚型；小细胞肺 癌则恶性程度较高，进展较快。
肺癌的病因与发病机制
总结词
肺癌的发病与多种因素相关，主要包括 吸烟、职业暴露、遗传因素和环境因素 等。
VS
详细描述
吸烟是导致肺癌的主要原因之一，长期吸 烟可增加患肺癌的风险；职业暴露于石棉 、砷、铬等有害物质也可引发肺癌；此外 ，遗传因素和环境因素也对肺癌的发生起 到一定作用。肺癌的发生涉及多种基因的 突变和表观遗传学改变，导致细胞生长和 凋亡的异常调控。
肺癌的靶向治疗法ppt课件
目录
• 肺癌概述 • 肺癌的靶向治疗原理 • 肺癌的靶向治疗方法 • 肺癌靶向治疗的临床研究与进展 • 肺癌靶向治疗的疗效与副作用 • 肺癌患者的生活质量与康复
01
肺癌概述
肺癌的定义与分类
总结词
肺癌是一种起源于肺部支气管或肺泡上皮组织的恶性肿瘤，可分为非小细胞肺 癌和小细胞肺癌两大类。
评估患者的生理功能，包括运动能力、日 常生活活动能力等，以了解患者的身体状 况对生活质量的影响。
心理状况评估
社会支持评估
评估患者的心理状况，如焦虑、抑郁等， 了解患者的情感状态对生活质量的影响。
评估患者所获得的社会支持，包括家庭、 朋友、社区等提供的支持，以了解社会支 持对生活质量的影响。
提高肺癌患者生活质量的措施与建议
从而判断治疗效果。
生存期延长
靶向治疗能够延长患者的生存 期，改善生活质量。
症状缓解
减轻咳嗽、呼吸困难等症状， 提高患者的舒适度。
基因表达水平变化
通过检测基因表达水平的变化 ，评估靶向治疗对肿瘤细胞的
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。非小细胞 肺癌占肺癌的80%以上，包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌等亚型；小细胞肺 癌则恶性程度较高，进展较快。
肺癌的病因与发病机制
总结词
肺癌的发病与多种因素相关，主要包括 吸烟、职业暴露、遗传因素和环境因素 等。
VS
详细描述
吸烟是导致肺癌的主要原因之一，长期吸 烟可增加患肺癌的风险；职业暴露于石棉 、砷、铬等有害物质也可引发肺癌；此外 ，遗传因素和环境因素也对肺癌的发生起 到一定作用。肺癌的发生涉及多种基因的 突变和表观遗传学改变，导致细胞生长和 凋亡的异常调控。
肺癌的靶向治疗法ppt课件
目录
• 肺癌概述 • 肺癌的靶向治疗原理 • 肺癌的靶向治疗方法 • 肺癌靶向治疗的临床研究与进展 • 肺癌靶向治疗的疗效与副作用 • 肺癌患者的生活质量与康复
01
肺癌概述
肺癌的定义与分类
总结词
肺癌是一种起源于肺部支气管或肺泡上皮组织的恶性肿瘤，可分为非小细胞肺 癌和小细胞肺癌两大类。
评估患者的生理功能，包括运动能力、日 常生活活动能力等，以了解患者的身体状 况对生活质量的影响。
心理状况评估
社会支持评估
评估患者的心理状况，如焦虑、抑郁等， 了解患者的情感状态对生活质量的影响。
评估患者所获得的社会支持，包括家庭、 朋友、社区等提供的支持，以了解社会支 持对生活质量的影响。
提高肺癌患者生活质量的措施与建议
从而判断治疗效果。
生存期延长
靶向治疗能够延长患者的生存 期，改善生活质量。
症状缓解
减轻咳嗽、呼吸困难等症状， 提高患者的舒适度。
基因表达水平变化
通过检测基因表达水平的变化 ，评估靶向治疗对肿瘤细胞的
肺癌的分子靶向治疗ppt课件
Ohashi K, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1070-1080.
EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略
T790M耐药：第三代EGFR-TKI
研究
吉非替尼&厄洛替尼
阿法替尼&Dacomitinib
AZD9291 &CO-1686
野生型EGFR
++
+++
+
突变型EGFR
晚期NSCLC的治疗：我们走过的路
克唑替尼*
2011
22+
晚期NSCLC治疗的演变
Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2009;26:4232–4235.
NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群
黑色素瘤
晚期
Vemurafenib
~7月
Sosmanet al, 2012
EGFR-TKIs耐药的原因
药物暴露不理想：未达最佳生物治疗剂量新生的EGFR耐药基因：外显子20 (插入/T790M)凋亡诱导失败：原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关其他可能的机制：内在因素：肿瘤内遗传异质性：ALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1外生性因素：29%的原发耐药肺癌有HGF过表达白介素6/JAK2/STAT3通路的激活
INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET
阳性NSCLC患者的疗效和安全性的Ib/II期单臂研究
HirashimaT, et al. 2014 ASCO Abstract 8052.
EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略
T790M耐药：第三代EGFR-TKI
研究
吉非替尼&厄洛替尼
阿法替尼&Dacomitinib
AZD9291 &CO-1686
野生型EGFR
++
+++
+
突变型EGFR
晚期NSCLC的治疗：我们走过的路
克唑替尼*
2011
22+
晚期NSCLC治疗的演变
Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2009;26:4232–4235.
NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群
黑色素瘤
晚期
Vemurafenib
~7月
Sosmanet al, 2012
EGFR-TKIs耐药的原因
药物暴露不理想：未达最佳生物治疗剂量新生的EGFR耐药基因：外显子20 (插入/T790M)凋亡诱导失败：原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关其他可能的机制：内在因素：肿瘤内遗传异质性：ALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1外生性因素：29%的原发耐药肺癌有HGF过表达白介素6/JAK2/STAT3通路的激活
INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET
阳性NSCLC患者的疗效和安全性的Ib/II期单臂研究
HirashimaT, et al. 2014 ASCO Abstract 8052.
肺癌的靶向治疗ppt课件
7
靶向治疗的常见种类
6. 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7. IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； 8. mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 9. 泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶 （HDACs）抑制剂等。
29
范得他尼—006 号研究
• 006 号研究比较TXT 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或300 mg) 或TXT + 安慰剂对127 例ⅢB-Ⅳ 期一线铂 类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。 • 结果表明范得他尼300 mg 组的有效率, 疾病控制率 和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT 单药组 ( 有效率分别为18% , 26%和11% ; 疾病控制率各组分 别为64% 、83% 和56% ; 存活时间分别为18. 7 周, 17. 0 周和12 周) 。
27
范得他尼
• Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹 泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是 腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的 QT间期延长。毒副作用与剂量相关, 最 大耐受剂量( MTD) 为300 mg。 • 2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌 快速通道药物。
28
范得他尼—003 号研究
11
EGFR途径药物
• EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） • 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
12
Gefitinib上市前
• 选择性EGFR TK inhibitor • 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。 • gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS和TTP • Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效， 对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒 性也适度。
靶向治疗的常见种类
6. 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7. IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； 8. mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 9. 泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶 （HDACs）抑制剂等。
29
范得他尼—006 号研究
• 006 号研究比较TXT 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或300 mg) 或TXT + 安慰剂对127 例ⅢB-Ⅳ 期一线铂 类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。 • 结果表明范得他尼300 mg 组的有效率, 疾病控制率 和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT 单药组 ( 有效率分别为18% , 26%和11% ; 疾病控制率各组分 别为64% 、83% 和56% ; 存活时间分别为18. 7 周, 17. 0 周和12 周) 。
27
范得他尼
• Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹 泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是 腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的 QT间期延长。毒副作用与剂量相关, 最 大耐受剂量( MTD) 为300 mg。 • 2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌 快速通道药物。
28
范得他尼—003 号研究
11
EGFR途径药物
• EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） • 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
12
Gefitinib上市前
• 选择性EGFR TK inhibitor • 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。 • gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS和TTP • Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效， 对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒 性也适度。
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3q26.3 7p34 7p12 14q32.32 7q31.1 17q11.2-q12, 17q21 2p21， 2p23
4% 3%-5%
3% 2% <5% 1% 1% 1% 1%
17
腺癌
1% 5%-9%
3% 1-3% 10%-15% 非常罕见 2% 2% 2-7%
肺鳞癌其他的可能靶点
FGFR1(纤维母细胞生长因子受体)：约20%肺鳞癌 发现 FGFR1扩增
2
内容
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 的基因检测
EGFR KRAS ALK RET ROS1 Her2 BRAF
肺鳞癌其他的可能靶点 小细胞肺癌的靶向治疗
3
EGFR
表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）属于表皮生长因子家族 （erbB家族）
肺癌靶向治疗的基因检测
1
前言
所谓“靶向治疗”， 通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位， 在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞 的某一个蛋白、某一个分子进行治疗，分为以下三种
针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向 细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内 后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡 分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子， 或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗 是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很 大成功，是目前国内外治疗的“热点”，在肺癌中的应用也极为广泛
11
ROS1
SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1 融合 ROS1重排与KRAS突变、EGFR突变或是ALK
突变并不重叠 ROS1激酶与ALK具有高度的序列同源性 ALK激酶抑制剂
12
Her2
Her2突变可使Her2基因激活，使多种细胞发 生恶性转化或者细胞恶性程度增加
基因异常
基因定位
鳞癌
腺癌
P53 PI3KCA扩增 SOX2扩增 FGFR1扩增 PTEN突变 MET扩增 PTEN缺失 KRAS突变 EGFR v Ⅲ突变
16
17p13.1 3q26.3 3q26.3- q27 8p12 10q23.3 7q31.3 10q23.3 12p12.1 7p12
51% 33% 23% 22% 10% 3%-21% 8%-20% 6% 5%
6
EGFR基因突变检测方法
DNA测序法 特异位点的聚合酶链式反应 荧光实时聚合酶链式反应 高效液相色谱法 毛细管电泳 聚合酶链式反应-单链构象多态性分析
7
KRAS
非小细胞肺癌的致病基因一 在多种细胞活动中，RAS负责重要的讯息传递
作用 EGFR与KRAS很少发生交叉突变 KRAS是EGFR的下游分子，当KRAS突变时，
36% 6% 非常罕见 1% 2% 3%-21% 8%-20% 21% 非常罕见
肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比
基因异常
基因定位
鳞癌
DDR2突变 Her2过表达 PI3KCA突变 BRAF突变 EGFR突变 AKT1突变 MET突变 Her2突变 EML4-ALK突变
1q23.3 17q11.2-q12, 17q21
19
20
9
ALK检测方法
荧光原位杂交FISH 基于PCR扩增基础上的技术 针对融合蛋白表达的免疫组织化学法
10
RET
RET原癌基因编码，是一种酪氨酸激酶识别受 体
年轻(≤60岁)、非吸烟、早期淋巴结转移、肿 瘤分化差
EGFR&KRAS&ALK均（-） KIF5B-RET融合基因 肺腺癌发生率4.3%-8% 荧光原位杂交---金标准
PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：约3%肺鳞癌发生突变
AKT1：肺鳞癌突变率1%-7%
PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFR抗体
SOX2（性别决定区域Y基因2盒）：约20%肺鳞癌 可见SOX2扩增
18
Cancer Discovery.2011
小细胞肺癌的靶向治疗
信号转导抑制剂 血管生成 Bcl-2反义核苷酸
就不会受到EGFR的调控，造成EGFR-TKI治 疗无效 早判断肿瘤是否存在KRAS突变至关重要
8
ALK
间变性淋巴瘤激酶 基因融合 最常见的ALK基因重拍的融合为棘皮动物微管
相关蛋白4 EML4-ALK 3～7% 的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK 的
基因融合 主要见于腺癌 (与EGFR突变相互排斥)
与EGFR 具有较高的同源性 女性，不吸烟者 细胞分化越差，阳性率越高
13
BRAF
突变率约2-3% BRAF突变预示抗EGFR靶向治疗的耐药性 吸烟患者，腺癌 BRAF基因突变与EGFR、KRAS等突变相互
独立、不同时出现
14
NSCLC单一突变驱动基因的发生率
15
肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比
EGFR一旦被激活，可导致肿瘤细胞内酪氨酸蛋 白激酶活化和受体自身磷酸化，从而促使细胞增 生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制
亚裔、女性、不吸烟、腺癌
4
EGFR诱导肿瘤的机制
EGFR的过表达 EGFR的扩增 EGFR的突变
5
EGFR的突变
外显子19的缺失 18、21外显子的单核苷酸的替换突变 20外显子的复制突变
4% 3%-5%
3% 2% <5% 1% 1% 1% 1%
17
腺癌
1% 5%-9%
3% 1-3% 10%-15% 非常罕见 2% 2% 2-7%
肺鳞癌其他的可能靶点
FGFR1(纤维母细胞生长因子受体)：约20%肺鳞癌 发现 FGFR1扩增
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内容
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 的基因检测
EGFR KRAS ALK RET ROS1 Her2 BRAF
肺鳞癌其他的可能靶点 小细胞肺癌的靶向治疗
3
EGFR
表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）属于表皮生长因子家族 （erbB家族）
肺癌靶向治疗的基因检测
1
前言
所谓“靶向治疗”， 通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位， 在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞 的某一个蛋白、某一个分子进行治疗，分为以下三种
针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向 细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内 后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡 分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子， 或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗 是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很 大成功，是目前国内外治疗的“热点”，在肺癌中的应用也极为广泛
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ROS1
SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1 融合 ROS1重排与KRAS突变、EGFR突变或是ALK
突变并不重叠 ROS1激酶与ALK具有高度的序列同源性 ALK激酶抑制剂
12
Her2
Her2突变可使Her2基因激活，使多种细胞发 生恶性转化或者细胞恶性程度增加
基因异常
基因定位
鳞癌
腺癌
P53 PI3KCA扩增 SOX2扩增 FGFR1扩增 PTEN突变 MET扩增 PTEN缺失 KRAS突变 EGFR v Ⅲ突变
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17p13.1 3q26.3 3q26.3- q27 8p12 10q23.3 7q31.3 10q23.3 12p12.1 7p12
51% 33% 23% 22% 10% 3%-21% 8%-20% 6% 5%
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EGFR基因突变检测方法
DNA测序法 特异位点的聚合酶链式反应 荧光实时聚合酶链式反应 高效液相色谱法 毛细管电泳 聚合酶链式反应-单链构象多态性分析
7
KRAS
非小细胞肺癌的致病基因一 在多种细胞活动中，RAS负责重要的讯息传递
作用 EGFR与KRAS很少发生交叉突变 KRAS是EGFR的下游分子，当KRAS突变时，
36% 6% 非常罕见 1% 2% 3%-21% 8%-20% 21% 非常罕见
肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比
基因异常
基因定位
鳞癌
DDR2突变 Her2过表达 PI3KCA突变 BRAF突变 EGFR突变 AKT1突变 MET突变 Her2突变 EML4-ALK突变
1q23.3 17q11.2-q12, 17q21
19
20
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ALK检测方法
荧光原位杂交FISH 基于PCR扩增基础上的技术 针对融合蛋白表达的免疫组织化学法
10
RET
RET原癌基因编码，是一种酪氨酸激酶识别受 体
年轻(≤60岁)、非吸烟、早期淋巴结转移、肿 瘤分化差
EGFR&KRAS&ALK均（-） KIF5B-RET融合基因 肺腺癌发生率4.3%-8% 荧光原位杂交---金标准
PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：约3%肺鳞癌发生突变
AKT1：肺鳞癌突变率1%-7%
PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFR抗体
SOX2（性别决定区域Y基因2盒）：约20%肺鳞癌 可见SOX2扩增
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Cancer Discovery.2011
小细胞肺癌的靶向治疗
信号转导抑制剂 血管生成 Bcl-2反义核苷酸
就不会受到EGFR的调控，造成EGFR-TKI治 疗无效 早判断肿瘤是否存在KRAS突变至关重要
8
ALK
间变性淋巴瘤激酶 基因融合 最常见的ALK基因重拍的融合为棘皮动物微管
相关蛋白4 EML4-ALK 3～7% 的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK 的
基因融合 主要见于腺癌 (与EGFR突变相互排斥)
与EGFR 具有较高的同源性 女性，不吸烟者 细胞分化越差，阳性率越高
13
BRAF
突变率约2-3% BRAF突变预示抗EGFR靶向治疗的耐药性 吸烟患者，腺癌 BRAF基因突变与EGFR、KRAS等突变相互
独立、不同时出现
14
NSCLC单一突变驱动基因的发生率
15
肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比
EGFR一旦被激活，可导致肿瘤细胞内酪氨酸蛋 白激酶活化和受体自身磷酸化，从而促使细胞增 生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制
亚裔、女性、不吸烟、腺癌
4
EGFR诱导肿瘤的机制
EGFR的过表达 EGFR的扩增 EGFR的突变
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EGFR的突变
外显子19的缺失 18、21外显子的单核苷酸的替换突变 20外显子的复制突变