靶向药物的历史由来及现状

导读：靶向药物的历史由来及现状，生物治疗的一个重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，目前最常用的分子靶向治疗药物有Iressa(ZD1839，有计划地联合应用化疗药

物和生物制剂进行治疗，将分子靶向药物与化疗联合应用可明显提高肿瘤的疗效，目前用于肺癌治疗的分子靶向药物主要有Iressa(ZD1839，多项联合化疗药物的临床试验研究也

在进行之中，主要的联用药物有泰素帝、健择+顺铂，Herceptin与化

靶向药物的历史由来及现状

众所周知，恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病，其治疗方法也成为人们所关注的热点之一。传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。近年来，生物治疗作为继手术、放疗、化疗等传统疗法之外的第四种治疗手段，在肿瘤的综合治疗中发挥着日渐重要的作用，并越来越受到人们的重视。生物治疗的一个重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，随着对肿瘤分子生物学行为的不断深入研究，发现了多个可用于治疗的特异性靶位点，目前最常用的分子靶向治疗药物有Iressa (ZD1839，Gefitinib)、OSI774、Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)、Rituximab等。生物化疗（Biochemotherapy）是生物治疗和化学治疗联合应用

于恶性肿瘤治疗的全新综合治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合病人的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好的治疗效果，达到最大限度地改善病人生存质量的目的。目前已有研究表明，将分子靶向药物与化疗联合应用可明显提高肿瘤的疗效。以下介绍几种常见肿瘤的分子靶向治疗及生物化疗新进展。

肺癌

肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，目前用于肺癌治疗的分子靶向药物主要有Iressa (ZD1839，Gefitinib)、OSI774、Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-

C225(cetuximab, Erbitux)等。

Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮

抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失

败的、EGFR高表达的晚期非小细胞肺癌。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验结果显示：采用250mg/d和500mg/d剂量

组的显效率(CR+PR )分别为14%(9/66) 和8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效;采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用;另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率;采用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量；ZD1839联合放疗治疗NSCLC，对放疗有增敏效

应。Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。

OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415,CP 358774, NSC 718781) 也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的?期临床试验研究结果显示：显效率12.3%，稳定率38.6%;另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的?期临床试验研究结果显示:显效率26%，且患者均容易耐受。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中，主要的联用药物有泰素帝、健择+顺铂，卡铂+泰素。L. Forero等的临床研究结果表明，联

合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例肺癌患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺癌患者接近CR，1例非小细胞肺癌患者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。

由于16%-57%的NSCLC病人存在HER-2/neu的过度表达，因此也有大量的临床试验研究将针对Her-2/neu蛋白的单克隆抗体Herceptin用于NSCLC的治疗。临床试验证实，Herceptin与化疗药物联用于NSCLC的治疗是安全和可行的。美国东部肿瘤协作组曾进行一项?期临床试验研究：将Herceptin与卡铂+泰素方案联合用于晚期NSCLC，结果显示：显效率24.5%，对比单用卡铂+泰素方案无明显优势，但在HER-2/neu(+++)的患者中，联合Herceptin要优于单用卡铂+泰素方案，且无明显增加化疗的毒副作用。此外，还有多项临床研究将Herceptin与泰素帝、健择+顺铂等化疗药联合应用，结果证实在HER-2/neu(+++)的患者中，Herceptin与化疗联合应用较单用化疗可提高OR率。

IMC-C225 (cetuximab, Erbitux)是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，有一系列的临床试验研究，将IMC-C225联合放疗或化疗用于头颈部肿瘤和肺癌，E. S. Kim等采用IMC-C225联合泰素帝治疗20例化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，显效率(PR)为20% (4例)，30%的患者(6例)病情稳定(SD)。IMC-C225副作用主要为皮疹，患者易耐受。

乳腺癌

Her-2/neu（c-erb-B2）基因为乳腺癌的主要致病相关基因，其产物Her-2蛋白在20%～30％的患者中有过表达现象，此现象往往提示肿瘤的恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短，无病生存期和总生存期缩短。由于HER-2/neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。目前针对HER-2蛋白的靶向性治疗的最主要方法为单克隆抗体，Herceptin即是此类分子靶向治疗药物的代表。

目前Herceptin治疗的推荐用法为：首剂4mg/kg，静脉滴注，以后每周维持剂量

2mg/kg，可一直应用至疾病进展为止。I、Ⅱ期临床试验表明，Herceptin用于既往接受过较多治疗的Her-2高表达转移性乳腺癌的解救治疗，单药有效率在15%～18％，中位缓解期为9.1个月，中位生存期为13个月；主要的不良事件为首次输注后的发热和寒战