胰岛素发展史
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• 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致
• 以酵母或细菌为宿主基因合成 • 免疫原性低
• 副反应少
• 使用剂量少：
• 由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少15％-30％
• 安全，不具有动物传媒感染的危险性
常规人胰岛素与生理性胰岛素作用比较
生理胰岛素作用模式
•快而高的早期时相胰岛素分泌
常规人胰岛素皮下注射
2006年
随病程进展细胞功能逐渐下降，越来越多的 病人需要胰岛素治疗(UKPDS57)
需要添加胰岛素的患者（%）
60 CI 40 GI 接受 胰岛素 拒绝 胰岛素
53％
20
0
159 159 1
152 150 143 138 126 132 2 3 4 每年患者人数 随机化后年数
121 127 5
30% 30%
可溶性人胰岛素 NPH
预混人胰岛素30/70
• 70%精蛋白门冬胰岛素（或75％赖脯胰岛素）——有效控制基础血糖
• 30%门冬胰岛素（或25％赖脯胰岛素）——更好控制餐后血糖
预混胰岛素类似物比人胰岛素30R 更好地模拟生理性胰岛素分泌
（锐30为例）
峰值更高、起效更快:
25 20 血浆胰岛素 (mU/l) 15 10
– 作用持续时间不够：14～18小时，一天一次注射作 用不能覆盖全天24小时 – 作用最大时间在4～12小时，峰值较明显
• 夜间低血糖风险较大
• 体重增加明显
• 为混悬液，用前需混匀
长效胰岛素类似物的设计： 甘精胰岛素（来得时®）
• A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代
A1
s s s
s s
A21
G
B1
Home et al. Diabetic Med 2000;17: 762-770 Raskin et al. Diabetes Care 2000;23: 583-588
生理性胰岛素分泌模式
70 60 50 正常游离胰岛素 (平均)
40
胰岛素 (mU/l) 30 20 10 0 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600
500
700
葡萄糖输注率（mg/min）
门冬胰岛素 人胰岛素
450 400
600 500 400 300 200 100
血浆胰岛素（pmol/L）
350
300 250 200 150 100 50 0
0 50 100 150 200 250 300 350 400
450 500 550 600
0
0
50
s
B30
人胰岛素B28、29位 脯氨酸和赖氨酸位置互换
淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基
速效胰岛素类似物皮下注射后迅速解离
达峰时间: 40–60 分钟
速效胰岛素类似物
皮下组织
毛细血管壁 达峰时间: 90–150 分钟
常规人胰岛素
诺和锐产品说明书 诺和灵®R产品说明书
速效胰岛素类似物和人胰岛素： 药代动力学和药效学
更好控制餐后血糖 餐前立即注射，更加灵活方便
速效部分回落更快 与中效部分叠加更少:
低血糖发生率更低
5
诺和锐30
0
8:00 11:00 14:00 17:00 20:00 23:00 2:00 5:00 8:00
人胰岛素30R
全天时间(小时)
中效胰岛素NPH的局限性
• 药代动力学和药效学特征：
胰岛素类似物的分类
吸收加速
普通人胰岛素
化学修饰、突变
人胰岛素 速效胰岛素类似物
（门冬胰岛素,赖脯胰岛素）
吸收减缓
基础与餐时胰岛素的结合
长效胰岛素类似物
（地特胰岛素,甘精胰岛素）
双相胰岛素类似物
（诺和锐®30,优泌乐®25）
人胰岛素分子结构
A1
s s s
s A21 s s
B1
B30
淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基
• 各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用
胰岛素的发展史
1996 胰岛素类似物 1987 人胰岛素 1973 单组分胰岛素 1953 长效胰岛素 1938 NPH 1923 动物胰岛素
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
胰岛素问世前的糖尿病
• 胰岛素发现以前糖尿病是一种绝症，尤其是青少年患者
动物胰岛素氨基酸组成上与人胰岛素的差别 及其副作用
B30 人胰岛素 猪胰岛素 苏氨酸 丙氨酸 A8 苏氨酸 苏氨酸 A10 异亮氨酸 异亮氨酸
免疫反应
胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）
牛胰岛素
丙氨酸
丙氨酸
缬氨酸
动物胰岛素的发展：纯度和作用时间
116 123 6
2005IDF糖尿病治疗指南：当口服药物和生活方式干预不能使 血糖达标时（一般当HbA1c >7.5%时），应开始胰岛素治疗
Wright et al. Diabetes Care 2002;25:330–336
OHA存在继发失效的问题
• 继发性失效的定义：
– 研究药物使用至最大规定或可耐受剂量至少6周空
– 生长发育停顿 – 常在一次次酮症酸中毒袭击中死亡
• “饥饿疗法”：
– 美国糖尿病专家Frederick Allen提出用“饥饿疗法”来降低血糖 及尿糖
– 绝食间以低卡饮食(300～800千卡) – 减少了酮症酸中毒昏迷的次数,挽救了一些患者的生命 – 但患者只是在悲惨无望的生活中延续生命,平均存活时间只有两年
•起效慢，峰值低且延迟。
•餐后血糖控制不佳
•低血糖发生风险增大 •餐前30分钟注射，依从性差*
*Overmann H, et al. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.
为什么要研发胰岛素类似物？
• 皮下注射人胰岛素的时间－作用曲线不能 匹配生理需要 • 人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时 胰岛素的需要
2006 Diabcar来自百度文库-China： 多数中国2型糖尿病患者的血糖并未达标
100%
HbA1c<6.5%
HbA1c达标率 (%)
80% 60% 40% 20% 0%
17.8% 9.7%
HbA1c<7.0%
41.1% 26.8%
1998年
Pan CY, et al. Curr Med Res Opin 2009; 25:39-45.
胰岛素发展史及 临床常用胰岛素制剂
提纲
• 糖尿病流行病学现状 • 胰岛素发展史 • 临床常用胰岛素品种介绍
• 各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用
糖尿病流行的全球趋势: 2007-2025 (百万)
53.2 28.3 40.5 43% 16.2 32.7 102% World 2007 = 246 million 2025 = 380 million Increase 55% 64.1 21% 24.5 44.5 81% 67.0 10.4 18.7 80% 46.5 80.3 73%
99.4 48%
IDF Atlas 2006
07-08全国糖尿病、代谢综合征调查: 不同年龄和性别的DM患病率(>20y)
各权威指南推荐的血糖达标标准
IDF (2005)1 HbA1c目标 （％） FPG目标 (mmol/L) PPG目标 (mmol/L) <6.5 ACE/AACE (2007)2 <6.5 ADA (2006)3 <7 IDF (2007)4 <6.5 中国 (2004)5 <6.5
<6
<6
5-7.2
<5.5
4.4-6.1
<8
<7.8
<10
<7.8
4.4-8.0
对于病人个体而言，HbA1c的控制目标应该是，在不发生严重低血糖的情 况下，尽可能控制到接近正常水平（＜6.0%）—— ADA 2006
1 IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 2005 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 2007 3 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007 5 中国糖尿病防治指南，2004
pH 7.4
Precipitation
Hexamers 10-3 M
Dimers 10-5M
Monomers 10-8 M
Capillary Membrane Insulin in Blood
长效胰岛素类似物的设计： 地特胰岛素（诺和平®）
在B29连接了 酰化的十四烷酸 A21 s s s s
K
100
150 200 250 300 350 400 450
500
550 600
时间（分钟）
时间（分钟）
Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-6
速效胰岛素类似物较人胰岛素
• 餐后血糖增幅显著降低
• 低血糖事件发生减少
• 餐前立即注射，加餐更方便，依从性更好
--离子交换技术、分子筛技术
人胰岛素生产的历史
生产年代 1963年 1974年 1980年 1981年 技术 从人尸体胰腺中提取 从氨基酸中化学合成 通过猪胰岛素的酶置换 通过DNA技术生物合成 发明的科学家 Mirdky等 Sieber等 Markussen Goeddel等及 Chance等
人胰岛素的特点
1921年 制备出胰岛素，于1922年在糖尿病人明确了疗效
--Banting和Best
1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者
上左：Frederick G.Banting (1891-1941) 上右：James B.Collip (1892-1965) 下左：Charles H Best (1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod (1876-1935)
s
R R
B30
•
B链的C端加了两个精氨酸
淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基
甘精胰岛素缓慢释放的机制
• 澄清溶液 (pH 4.0) • 皮下(pH 7.4)注射后 形成细微颗粒析出 • 六聚体缓慢释放 • 作用时间持久
Dissolution Clear Solution pH4
腹血糖仍然大于10mmol/L (180mg/dl )。
• ADOPT研究显示：
– 使用文迪雅、二甲双胍、优降糖作为起始治疗，随
访平均4年后，发现药物继发性失效发生率分别是
15%，21%，34%。
Steven E,et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43.
提纲
• 糖尿病流行病学现状 • 胰岛素发展史 • 临床常用胰岛素品种介绍
• 基础胰岛素分泌
– 24小时内持续平稳胰岛素分泌
Adapted from Polonsky et al. 1988
• 餐时胰岛素分泌
– 进餐刺激内源性胰岛素分泌
预混胰岛素类似物
更好模拟餐后胰岛素分泌，同时提供基础胰岛素
预混混悬液
可溶性门冬（或赖 脯）胰岛素 精蛋白门冬（或赖脯） 胰岛素
预混胰岛素 类似物
胰岛素的发现
1869年 发现胰腺的细胞团块（islets of Langerhans）
--德国Paul Langerhans
--与外分泌腺管没有联系，但不知其功能
1889年 胰腺与糖尿病的关系
--德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病
1900－1920年 多位科学家曾从事胰腺提取降糖物质研究
--但都未继续到确认其临床疗效。
门冬胰岛素（诺和锐® ，Aspart ）
A1 s s s s A21 s s
D
速效胰岛素类似物的设计：
B1
B30
人胰岛素B28的脯氨酸被门 冬氨酸替代
淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基
速效胰岛素类似物的设计：
赖脯胰岛素（优泌乐®）
A1 s s s s A21 s
K P
B1
1926年 重结晶胰岛素
--于40年代开始广泛应用
1936年 PZI --与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间
1946年 NPH
--N,中性; P,鱼精蛋白; H,Hagedorn-发明者 1961年 中性胰岛素
1970年 单峰胰岛素
--胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术) 1973年 单组份胰岛素
Ted Ryder
首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁
胰岛素治疗前
胰岛素治疗后
早期胰岛素分离后存在的问题
数量不足，无法满足临床应用
作用时间短暂，需频繁注射
酸性溶液，导致注射疼痛 制剂不纯，形成脓肿和免疫反应
人胰岛素分子结构
A1 s s s A21 B30
B1
s s
s
淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基
• 以酵母或细菌为宿主基因合成 • 免疫原性低
• 副反应少
• 使用剂量少：
• 由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少15％-30％
• 安全，不具有动物传媒感染的危险性
常规人胰岛素与生理性胰岛素作用比较
生理胰岛素作用模式
•快而高的早期时相胰岛素分泌
常规人胰岛素皮下注射
2006年
随病程进展细胞功能逐渐下降，越来越多的 病人需要胰岛素治疗(UKPDS57)
需要添加胰岛素的患者（%）
60 CI 40 GI 接受 胰岛素 拒绝 胰岛素
53％
20
0
159 159 1
152 150 143 138 126 132 2 3 4 每年患者人数 随机化后年数
121 127 5
30% 30%
可溶性人胰岛素 NPH
预混人胰岛素30/70
• 70%精蛋白门冬胰岛素（或75％赖脯胰岛素）——有效控制基础血糖
• 30%门冬胰岛素（或25％赖脯胰岛素）——更好控制餐后血糖
预混胰岛素类似物比人胰岛素30R 更好地模拟生理性胰岛素分泌
（锐30为例）
峰值更高、起效更快:
25 20 血浆胰岛素 (mU/l) 15 10
– 作用持续时间不够：14～18小时，一天一次注射作 用不能覆盖全天24小时 – 作用最大时间在4～12小时，峰值较明显
• 夜间低血糖风险较大
• 体重增加明显
• 为混悬液，用前需混匀
长效胰岛素类似物的设计： 甘精胰岛素（来得时®）
• A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代
A1
s s s
s s
A21
G
B1
Home et al. Diabetic Med 2000;17: 762-770 Raskin et al. Diabetes Care 2000;23: 583-588
生理性胰岛素分泌模式
70 60 50 正常游离胰岛素 (平均)
40
胰岛素 (mU/l) 30 20 10 0 0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600
500
700
葡萄糖输注率（mg/min）
门冬胰岛素 人胰岛素
450 400
600 500 400 300 200 100
血浆胰岛素（pmol/L）
350
300 250 200 150 100 50 0
0 50 100 150 200 250 300 350 400
450 500 550 600
0
0
50
s
B30
人胰岛素B28、29位 脯氨酸和赖氨酸位置互换
淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基
速效胰岛素类似物皮下注射后迅速解离
达峰时间: 40–60 分钟
速效胰岛素类似物
皮下组织
毛细血管壁 达峰时间: 90–150 分钟
常规人胰岛素
诺和锐产品说明书 诺和灵®R产品说明书
速效胰岛素类似物和人胰岛素： 药代动力学和药效学
更好控制餐后血糖 餐前立即注射，更加灵活方便
速效部分回落更快 与中效部分叠加更少:
低血糖发生率更低
5
诺和锐30
0
8:00 11:00 14:00 17:00 20:00 23:00 2:00 5:00 8:00
人胰岛素30R
全天时间(小时)
中效胰岛素NPH的局限性
• 药代动力学和药效学特征：
胰岛素类似物的分类
吸收加速
普通人胰岛素
化学修饰、突变
人胰岛素 速效胰岛素类似物
（门冬胰岛素,赖脯胰岛素）
吸收减缓
基础与餐时胰岛素的结合
长效胰岛素类似物
（地特胰岛素,甘精胰岛素）
双相胰岛素类似物
（诺和锐®30,优泌乐®25）
人胰岛素分子结构
A1
s s s
s A21 s s
B1
B30
淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基
• 各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用
胰岛素的发展史
1996 胰岛素类似物 1987 人胰岛素 1973 单组分胰岛素 1953 长效胰岛素 1938 NPH 1923 动物胰岛素
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
胰岛素问世前的糖尿病
• 胰岛素发现以前糖尿病是一种绝症，尤其是青少年患者
动物胰岛素氨基酸组成上与人胰岛素的差别 及其副作用
B30 人胰岛素 猪胰岛素 苏氨酸 丙氨酸 A8 苏氨酸 苏氨酸 A10 异亮氨酸 异亮氨酸
免疫反应
胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）
牛胰岛素
丙氨酸
丙氨酸
缬氨酸
动物胰岛素的发展：纯度和作用时间
116 123 6
2005IDF糖尿病治疗指南：当口服药物和生活方式干预不能使 血糖达标时（一般当HbA1c >7.5%时），应开始胰岛素治疗
Wright et al. Diabetes Care 2002;25:330–336
OHA存在继发失效的问题
• 继发性失效的定义：
– 研究药物使用至最大规定或可耐受剂量至少6周空
– 生长发育停顿 – 常在一次次酮症酸中毒袭击中死亡
• “饥饿疗法”：
– 美国糖尿病专家Frederick Allen提出用“饥饿疗法”来降低血糖 及尿糖
– 绝食间以低卡饮食(300～800千卡) – 减少了酮症酸中毒昏迷的次数,挽救了一些患者的生命 – 但患者只是在悲惨无望的生活中延续生命,平均存活时间只有两年
•起效慢，峰值低且延迟。
•餐后血糖控制不佳
•低血糖发生风险增大 •餐前30分钟注射，依从性差*
*Overmann H, et al. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142.
为什么要研发胰岛素类似物？
• 皮下注射人胰岛素的时间－作用曲线不能 匹配生理需要 • 人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时 胰岛素的需要
2006 Diabcar来自百度文库-China： 多数中国2型糖尿病患者的血糖并未达标
100%
HbA1c<6.5%
HbA1c达标率 (%)
80% 60% 40% 20% 0%
17.8% 9.7%
HbA1c<7.0%
41.1% 26.8%
1998年
Pan CY, et al. Curr Med Res Opin 2009; 25:39-45.
胰岛素发展史及 临床常用胰岛素制剂
提纲
• 糖尿病流行病学现状 • 胰岛素发展史 • 临床常用胰岛素品种介绍
• 各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用
糖尿病流行的全球趋势: 2007-2025 (百万)
53.2 28.3 40.5 43% 16.2 32.7 102% World 2007 = 246 million 2025 = 380 million Increase 55% 64.1 21% 24.5 44.5 81% 67.0 10.4 18.7 80% 46.5 80.3 73%
99.4 48%
IDF Atlas 2006
07-08全国糖尿病、代谢综合征调查: 不同年龄和性别的DM患病率(>20y)
各权威指南推荐的血糖达标标准
IDF (2005)1 HbA1c目标 （％） FPG目标 (mmol/L) PPG目标 (mmol/L) <6.5 ACE/AACE (2007)2 <6.5 ADA (2006)3 <7 IDF (2007)4 <6.5 中国 (2004)5 <6.5
<6
<6
5-7.2
<5.5
4.4-6.1
<8
<7.8
<10
<7.8
4.4-8.0
对于病人个体而言，HbA1c的控制目标应该是，在不发生严重低血糖的情 况下，尽可能控制到接近正常水平（＜6.0%）—— ADA 2006
1 IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 2005 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 2007 3 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007 5 中国糖尿病防治指南，2004
pH 7.4
Precipitation
Hexamers 10-3 M
Dimers 10-5M
Monomers 10-8 M
Capillary Membrane Insulin in Blood
长效胰岛素类似物的设计： 地特胰岛素（诺和平®）
在B29连接了 酰化的十四烷酸 A21 s s s s
K
100
150 200 250 300 350 400 450
500
550 600
时间（分钟）
时间（分钟）
Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-6
速效胰岛素类似物较人胰岛素
• 餐后血糖增幅显著降低
• 低血糖事件发生减少
• 餐前立即注射，加餐更方便，依从性更好
--离子交换技术、分子筛技术
人胰岛素生产的历史
生产年代 1963年 1974年 1980年 1981年 技术 从人尸体胰腺中提取 从氨基酸中化学合成 通过猪胰岛素的酶置换 通过DNA技术生物合成 发明的科学家 Mirdky等 Sieber等 Markussen Goeddel等及 Chance等
人胰岛素的特点
1921年 制备出胰岛素，于1922年在糖尿病人明确了疗效
--Banting和Best
1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者
上左：Frederick G.Banting (1891-1941) 上右：James B.Collip (1892-1965) 下左：Charles H Best (1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod (1876-1935)
s
R R
B30
•
B链的C端加了两个精氨酸
淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基
甘精胰岛素缓慢释放的机制
• 澄清溶液 (pH 4.0) • 皮下(pH 7.4)注射后 形成细微颗粒析出 • 六聚体缓慢释放 • 作用时间持久
Dissolution Clear Solution pH4
腹血糖仍然大于10mmol/L (180mg/dl )。
• ADOPT研究显示：
– 使用文迪雅、二甲双胍、优降糖作为起始治疗，随
访平均4年后，发现药物继发性失效发生率分别是
15%，21%，34%。
Steven E,et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43.
提纲
• 糖尿病流行病学现状 • 胰岛素发展史 • 临床常用胰岛素品种介绍
• 基础胰岛素分泌
– 24小时内持续平稳胰岛素分泌
Adapted from Polonsky et al. 1988
• 餐时胰岛素分泌
– 进餐刺激内源性胰岛素分泌
预混胰岛素类似物
更好模拟餐后胰岛素分泌，同时提供基础胰岛素
预混混悬液
可溶性门冬（或赖 脯）胰岛素 精蛋白门冬（或赖脯） 胰岛素
预混胰岛素 类似物
胰岛素的发现
1869年 发现胰腺的细胞团块（islets of Langerhans）
--德国Paul Langerhans
--与外分泌腺管没有联系，但不知其功能
1889年 胰腺与糖尿病的关系
--德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病
1900－1920年 多位科学家曾从事胰腺提取降糖物质研究
--但都未继续到确认其临床疗效。
门冬胰岛素（诺和锐® ，Aspart ）
A1 s s s s A21 s s
D
速效胰岛素类似物的设计：
B1
B30
人胰岛素B28的脯氨酸被门 冬氨酸替代
淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基
速效胰岛素类似物的设计：
赖脯胰岛素（优泌乐®）
A1 s s s s A21 s
K P
B1
1926年 重结晶胰岛素
--于40年代开始广泛应用
1936年 PZI --与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间
1946年 NPH
--N,中性; P,鱼精蛋白; H,Hagedorn-发明者 1961年 中性胰岛素
1970年 单峰胰岛素
--胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术) 1973年 单组份胰岛素
Ted Ryder
首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁
胰岛素治疗前
胰岛素治疗后
早期胰岛素分离后存在的问题
数量不足，无法满足临床应用
作用时间短暂，需频繁注射
酸性溶液，导致注射疼痛 制剂不纯，形成脓肿和免疫反应
人胰岛素分子结构
A1 s s s A21 B30
B1
s s
s
淡蓝色：天然胰岛素的保留残基 红色：参与胰岛素受体结合的残基