中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017年版)

GIST诊断思路
IHC 检测强调联合应用 CD117 和 DOG1 标记： • ①对于组织学形态符合典型 GIST 且 CD117 和 DOG1 阳性的病例，可做出 GIST 的诊断； • ②当形态学显示上皮样 GIST，但 CD117（-）或 弱（+），而 DOG1（+），需要加行基因检测以 明确是否 PDGFRA 基因突变，特别是D842V突 变; • ③ CD117(+)和 DOG1(-)的病例，做出诊断时， 应先排除其它 CD117（+）肿瘤。必要时加行分 子检测帮助鉴别诊断
病理诊断原则
• GIST 的定义：GIST 是胃肠道常见的间叶源性肿 瘤。GIST 的生物学行为可以从良性至恶性变化 （潜在恶性倾向的侵袭性肿瘤）。
• 1）免疫组化染色中通常CD117 和 DOG1 阳性表达。 • 2）大多数 GIST 病例显示卡哈尔细胞(cajal cell)分化 • 3）大多具有 c-kit 或 PDGFRA 受体酪氨酸激酶基因编码活化 突变。 • 4）在少数无 C-KIT 或 PDGFRA 无突变的病例，存在其它分子 变异， 可能涉及 SDHX、BRAF、NF1、 K/N-RAS 和 PIK3CA 基因等。
GIST 的病理诊断和辅助检测
基本诊断 • 组织学上，依据瘤细胞的形态通常将 GIST 分为 3 大类: • 1）梭形细胞型( 70% ) • 2）上皮样细胞型( 20% ) • 3）梭形细胞-上皮样细胞混合型( 10% ) 。
即使为同一亚型，GIST的形态在个例之间也可有很大的差 异。除经典形态外，GIST还可有一 些特殊形态，少数病例 还可见多形性细胞，尤多见于上皮样GIST。间质可呈硬化 性，可伴有钙化，特 别是小GIST，偶可呈黏液样等。此外， 发生于小肠 的GIST内常可见嗜伊红色丝团样纤维小结 （skeinoid fiber） ，对诊断也具有一定的提示性意义。
原发完全切除GIST 的危险度评估
原发完全切除GIST 的危险度评估
危险度评估被用于完全切除后的原发 GIST。 下列情况不适用于危险度评估：
• 1）所有类型的活检标本，包含细针穿刺活组织 检查、空心针穿活或组织检查和内镜活组织检查； • 2）已发生复发和/或 转移 GIST； • 3）接受过靶向治疗的 GIST。
活检指征
• ①需要联合多脏器切除者，或 术后可能明显影响 相关脏器功能者，术前可考虑行活检以明确病理 诊断，有助于决定是否直接手术或术前药物治疗 ； • ②对于无法切除或估计难以获得R0 切除的病变， 拟采用术前药物治疗者，应先进行活检 ； • ③初发且疑似 GIST 者，术前如需明确性质（如 排除淋巴瘤）； • ④疑似复发转移 GIST，药物治疗前需明确性质者。
胃肠间质瘤诊断和治疗 中国专家共识
（2017 版）
csco GIST 专家委员会 2017．8．13
近年来，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）在诊断、治疗及研究领域取得快速 进展，部分研究结果将对 GIST 临床诊疗实践产生 重要影响。为了进一步推动我国 GIST 的规范化诊 断和治疗，经中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃肠间质瘤专家委 员 会对关键内容进行充分讨论，并对争议问题进行 投票， 最终，在 2013 年版共识基础上，形成了 《中国胃肠 间质瘤诊断治疗共识（2017 年版） 》
GIST 的病理诊断和辅助检测
GIST 的免疫组化
• GIST 的免疫组化检测推荐采用 CD117、DOG1、 CD34、琥珀酸脱氢酶 B （SDHB）及 Ki67 标记， • 可酌情增加 SDHA 标记。 • CD117 和 DOG1 建议加用阳性对照。
GIST 的病理诊断和辅助检测 分子检测
• 分子检测应该在符合资质的实验室进行。推荐采 用聚合酶链式反应(PCR)扩增-直接测序的方法， 以确保检测结果的准确性和一致性。 • 基因突变检测十分重要，有助于一些疑难病例的 诊断和鉴别诊断、预测分子靶向治疗药物的疗效 和指导临床治疗。
GIST 的病理诊断和辅助检测 分子检测
• 专家委员会推荐存在以下情况时，应该进行基因学分 析: • (1) 对疑难病例应进行 c-kit 或 PDGFRA 突变分析， 以明确 GIST 的诊断; • (2) 术前拟用分子靶向治疗者; • (3) 所有初次诊断的复发和转移性 GIST，拟行分 子 靶向治疗; • (4) 原发可切除 GIST 手术后，中-高度复发风险，拟 行分子靶向治疗; • (5) 鉴别野生型 GIST； • (6) 鉴别同时性和异时性多原发 GIST; • (7) 继发性耐药需要重新检测。
诊断思路
• ④当组织形态学和 IHC 标记一致为 GIST，但基 因检测缺乏 c-kit 或 PDGFRA 突变，应该考虑野 生型 GIST 且应改增加 SDHB 标记。缺乏 SDHB 表达应该考虑为将 SDHB-缺陷型 GIST。 当 SDHB 表达（+），应当考虑其他类型野生型间 质瘤可能并且推荐进行相应分子检测； • 如果 CD117(-)和 DOG1(-)均阴性，通常可做出非 GIST诊断。在排除其他类型肿瘤后仍考虑为 GIST 时，分子检测是必要的。
GIST 的病理诊断和辅助检测
靶向药物治疗后的 GIST • 经靶向药物治疗以后，GIST 可发生坏死和（或） 囊性变，部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞 成分稀疏，间质伴有广泛胶原化，可伴有多少不 等的炎性细胞浸润和组织细胞反应
近年来，经靶向治疗后再经手术切 除的 GIST 标本也逐渐 增多，对这类标本推荐的组 织学疗效评判标准为 ： ①轻微效应，0% ～ 10% ； ②低度效应，＞ 10% 且＜ 50%； ③中度效应，≥ 50% 且≤ 90% ； ④高度效应，＞ 90%。 但是组织学评估疗效与 GIST 预后的相关性尚有待于更多 病例的积累和研究。
外科治疗
• 活检 • 手术
活检原则
• 评估手术能够完整切除且不会明 显影响相关脏器 功能者，可以直接进行手术切除。 • 对于大多数可完整切除的 GIST，术前不推荐进行 常规活检。 • 如果需要进行术前药物治疗，应行活检。 • 应谨慎的进行活检，不适当的活检可能引起肿瘤 破裂、出血和增加肿瘤播散的风险。
病理诊断原则
对标本的要求 • 手术后的标本需要及时固定， 标本离体后应在 30 分钟内送至病理科，采用足够 的中性 10% 福 尔马林液（至少 3 倍于标本体积） 完全浸泡固定 。对于直径≥ 2 cm 的肿瘤组织，必须每隔 1 cm 予以切开，达到充分固定。固定时间 应为 12 ～ 48 小时，以保证后续免疫组化和分子生物学检测 的可行性和准确性。有条件的单位应留取新鲜组 织妥善冻存，以备日后基因检测之用。
手术适应证
（2）不可切除 GIST 经术前伊马替尼治疗后明显 缓解的病灶，如达到可切除标准，应尽快切除。
手术适应证
（3）对于复发或转移性 GIST，分为下列几种 情 况，需区别对待 ： • ①未经分子靶向药物治疗，但 估计能够完全切除 且手术风险不大者，可以考虑手 术切除并联合药 物治疗。 • ②分子靶向药物治疗有效， 且肿瘤维持稳定的复 发或转移性 GIST，估计所有 复发转移病灶均可 切除的情况下，建议考虑手术 切除全部病灶。
原发完全切除GIST 的危险ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ评估
• 鉴于便捷性与操作简单性，CSCO 胃肠间质瘤专 家委员会推荐沿用稍作修改的 NIH 2008 改良版 ，可能更适合亚洲人种。 • 没有一种评估系统是完美无缺的，各单位可结合 本单位具体情 况选择。
原发完全切除GIST 的危险度评估
• 关于核分裂象计数，现有评估系统均采用 50 HPF，但各单位使用的显微镜目镜有所不同。 专 家组建议采用 5 mm2，如果对应多数单位现在使 用的显微镜（目镜 22 mm） ，实际计数 21 个 HPF （10 mm2 为 42 个 HPF）。 • 此外，对 GIST 危险度的评估，临床和病理可有 不一致的情形，从事 GIST 靶向治疗的临床医生 应综合临床、影像及病理等各方面的资料进行分 析和研判。
原发完全切除GIST 的危险度评估
• 需要注意的是，SDH 缺陷型 GIST 与普通型 GIST 有所不同，核分裂象不能作为危险度评估指 标。核分裂象少的可发生肝转移，核分裂象多的 却可不转移。另一特点是发生转移的间隙期较长， 故需长期随访。
规范 GIST 病理诊断报告
病理报告应该规范 化，必须准确地注明原发部位、 肿瘤大小、核分 裂象计数（/50 HPF）及肿瘤破裂 等情况 ； 应附有免疫组化检测结果，分子病理学检测结果可 另附。
手术适应证
（1）局限性 GIST 原则上可直接进行手术切除； 不能 切除的局限性 GIST，或接近可切除但切除风险较大或 可能严重影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治 疗，待肿瘤缩小后再行手术。 • ①位于胃的最大径线≤ 2 cm 的无症状拟诊 GIST，应 根据其超声内镜表现确定风险分级，不良因素为边界 不规整、溃疡、强回声及异质性。如合并不良因素， 应考虑切除 ；如无不良因素，可定期复查超声内镜， 时间间隔通常为 6 ～ 12 个月。 • ②位于其他部位的 GIST，由于恶性程度相对较高， 一经发现均 应考虑手术切除。 • ③位于特殊部位的GIST，如直肠、 胃食管结合部、 十二指肠，肿瘤一旦增大，保留肛 门、贲门功能的手 术难度相应增加，或增加联合脏 器切除的风险，应积 极行手术切除。
原发完全切除GIST 的危险度评估
原发完全切除 GIST 的复发危险度评估系统包括： • 1）美国国立卫 生研究院(NIH)分类系统(2008) • 2）世界卫生组织(WHO) TNM 分期系统（2013） • 3）美国陆军病理研究所(AFIP) 标准 • 4）美国国立癌症综合网络(NCCN) 指南生物学行 为预测系统(2016 v2) • 5）热点图及列线图
小GIST和微小GIST
• 直径小于 2<cm 的 GIST 统称为 小 GIST。 • 其中，对于直径小 <1cm 的 GIST 定义为微小 GIST。 • 大多数小 GIST 是偶然发现的。 尽管大多数小 GIST 或微小GIST 呈现良性或无痛临床过程，仍 有少数病例显示侵袭性生物学行为，特别是那些 分裂象高的肿瘤。
• （3）内镜活检 常难以明确病理诊断，仅适用 于黏膜受累的病例， 且偶可导致肿瘤严重出血。 （4）经直肠或阴道引导穿刺活检 对于直肠、 直肠阴道隔或盆腔肿物，可考虑应用此 方式。 （5）术中冰冻活检 不常规推荐，除非术中怀疑 GIST 周围有淋巴结转 移或不能排除其他恶性肿瘤。
手术
手术原则
对于局限性 GIST 和潜在可切除 GIST，手术切除是首 选治疗方法。 • （1）手术目标是尽量争取 R0 切除。如果初次手术仅 为 R1 切除，术后切缘阳性，目前国内外学者倾向于 进行分子靶向药物治疗，一般不主张再次补充手术。 • （2）GIST 很少发生淋巴结转移，一般情况下 不必 行常规清扫，但在存在病理性肿大的淋巴结的 情况下， 需考虑 SDH 缺陷型 GIST 的可能，应切 除病变淋巴 结。 • （3）术中应避免肿瘤破裂，注意保护肿瘤假性包膜 的完整。肿瘤破溃出血的原因包括术前较少发生的自 发性肿瘤破溃出血以及术中触摸肿瘤不当造成的破溃 出血。因此，术中探查需注意细心轻柔。
活检方法
活检的方法有： • （1）超声内镜下细针穿刺活检(EUS-FNA) 由于其造成腔内种植的概率甚小，应作为首选活检 方式。 但仅限于超声内镜可以达到的消化道管腔范围内， 且由于其获得组织较少，诊断难度常较大。
• （2）空芯针穿刺活检（CNB） 可在超声或 CT 引导下经皮穿刺进行，与手术标本 的免疫组化染色表达一致性可达 90% 以上，诊断 准确性也达到 90% 以上。 但由于存在肿瘤破裂腹 腔种植的风险，常应用于转 移病灶。