合成恩替卡韦重要中间体工艺的优化
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦（Entecavir）是一种用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的核苷酸类似物。
它通过抑制病毒DNA的合成来阻止病毒的复制，从而减少病毒在体内的负荷。
恩替卡韦在临床上被广泛应用，并被认为是一种高效且安全的抗病毒药物。
恩替卡韦的合成工艺在化学工业中起着重要作用。
以下是恩替卡韦的合成工艺的主要步骤：
1. 阿德西韦（Adefovir）为恩替卡韦的前体化合物。
首先，通过反应将腺苷氨基乙醇酯与对应的醛缩合，得到腺苷异亲核试剂。
然后，与溴乙酸酯反应，生成腺苷酸异亲核试剂。
最后，通过酸水解来形成阿德西韦。
2. 阿德西韦与邻氨基苯甲酸反应，生成恩替卡韦的中间体。
这个反应通常需要在碱性条件下进行。
3. 最后一步是将中间体与碘乙基乙酸酯反应得到恩替卡韦产物。
在恩替卡韦合成工艺中，需要严格控制反应条件和反应物的纯度，以避免杂质的生成和产品质量的下降。
此外，反应过程中还需要考虑反应物的耗损、产率以及废物处理等因素，以确保工艺的经济性和环境
友好性。
近年来，随着药物合成领域的不断发展，人们通过改进合成方法和优化反应条件，不断提高恩替卡韦的合成效率和产量。
例如，引入催化剂、优化反应温度和时间、改进固相合成等方法都可以提高合成工艺的效果。
总的来说，恩替卡韦合成工艺是一个复杂的过程，需要高度专业化的技术和严密的操作。
然而，这个工艺的不断优化和改进为乙型肝炎患者提供了更好的治疗选择，并对乙型肝炎的防控做出了重要贡献。
恩替卡韦的合成及其质量评价的开题报告
恩替卡韦的合成及其质量评价的开题报告题目：恩替卡韦的合成及其质量评价一、研究背景及意义恩替卡韦是一种广谱抗病毒药物，可用于治疗甲型和乙型流感病毒感染，对H5N1、H7N9等高致病性禽流感病毒也具有一定的治疗作用，是治疗流感的重要药物。
然而，目前市场上恩替卡韦的价格较高，并且供应不足，加大了药品的使用难度。
因此，研究恩替卡韦的合成方法，并对其进行质量评价，有助于提高药品的生产效率和质量，满足病人的用药需求。
二、研究内容和方法研究内容本文将从恩替卡韦的结构和合成方法入手，探讨其合成过程中可能出现的问题和优化方案，并对合成产物进行质量评价。
具体内容包括：1. 恩替卡韦的结构和生物活性2. 恩替卡韦的合成方法及其优化3. 合成产物的质量评价，包括物理性质、化学纯度、微生物限度等指标研究方法本文将采用文献研究和实验研究相结合的方法，具体包括：1. 文献研究综合查阅大量文献，了解恩替卡韦的结构、治疗作用、合成方法等相关信息，并分析其中的优缺点，确定优化方案。
2. 实验研究根据文献研究结果，设计恩替卡韦的合成方案，并进行实验。
在实验过程中，对反应物和产物进行分析和表征，评估合成过程中可能出现的问题和优化效果。
对合成产物进行质量评价，并与市场上的恩替卡韦进行比较分析。
三、预期结果和意义预期结果本研究将建立一种高效、经济的恩替卡韦合成方法，并对其产物进行质量评价。
预期结果如下：1. 建立筛选高效的催化剂和液相反应体系，优化合成过程2. 合成出高质量、物理性质优良的恩替卡韦产物3. 评价合成产物的纯度、微生物限度、溶解度等质量指标，比较其与市场上产品的差异意义本研究将有以下意义：1. 为恩替卡韦的生产提供一种高效、经济的合成方法，并优化其生产流程，提高生产效率和质量2. 对合成产物进行质量评价，保证药品的质量稳定性和安全性3. 对恩替卡韦研究领域提供参考和借鉴，促进更多的研究人员参与其中，进一步提高药品的研发水平和生产水平。
恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进
合 成路 线 长 、 成 本 高等 缺 点 其 中 中 间 休 （ １ Ｓ ，３ Ｒ， ４ Ｓ ）Ｎ＿ ［ （ ４ 一 甲氧基 苯 基 ） 二 苯 甲基 ］ 一 ６ 一 苄 氧 基一 ９ 一 Ｅ ２ 一
亚 甲基一 ４ 一 苄 氧基一 ３ 一 ［ （ 苄 氧基 ） 甲基 ］ 环 戊基 ］ 一 ９ Ｈ一 嘌
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｓ ｔ ａ ｒ ｔ ｉ ｎ ｇ ｆ ｒ ｏ ｍ （ １ Ｓ， ２ Ｒ） － ２ 一 （ ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ ｏ ｘ ｙ ｍｅ ｔ ｈ ｙ １ ）ｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｐ ｅ ｎ ｔ 一 ３ 一 ｅ ｎ ｏ ｌ ，ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｍｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｅ ６ 一 （ ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ ｏ ｘ ｙ） － ９ 一 （ （ ３ Ｒ， ４ Ｓ） － ４ 一 （ ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ ｏ ｘ ｙ） 一 ３ 一 （ ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ ｏ ｘ ｙ ｍｅ ｔ ｈ ｙ １ ） － ２ 一 ｍｅ ｔ ｈ ｙ １ ｅ ｎ ｅ ｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｐ ｅ ｎ ｔ ｙ １ ） 一 Ｎ一 （ （ ４ 一 ｍｅ ｔ ｈ ０ ｘ ｙ ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ １ ）ｄ ｉ ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ ｍｅ ｔ ｈ ｙ １ ） － ９ Ｈ— ｐ ｕ ｒ ｉ ｎ 一 ２ ～ ａ ｍｉ ｎ ｅ ｗａ ｓ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｚ ｅ ｄ ｖ ｉ ａ ｅ ｐ ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ
第４ １ 卷 第 １期
２ ０ １ ３年 ２月
浙 江 工 业 大 学 学 报
Ｊ ０ＵＲＮＡＬ ０Ｆ ＺＨＥ Ｊ Ｉ ＡＮＧ Ｕ ＮＩ ＶＥＲＳ Ｉ ＴＹ ＯＦ ＴＥ ＣＨＮＯＬＯＧＹ
Ｖｏ１ ．４１ ＮＯ．１ Ｆｅ ｂ． ２Ｏ１ ３
恩替卡韦胶囊抗乙肝病毒药物的制备
恩替卡韦胶囊抗乙肝病毒药物的制备作者：张宇飞来源：《科学与财富》2017年第20期（哈药集团制药总厂黑龙江哈尔滨 10086）摘要：研究恩替卡韦胶囊的制备工艺。
筛选恩替卡韦胶囊中各辅料的最佳配比，主要采用流化床制粒技术对本品处方及工艺进行研究。
为确定了恩替卡韦胶囊的最佳工艺处方。
流化床制粒技术制备恩替卡韦胶囊配方工艺简单、可行、比较适宜产业化推广。
关键词：恩替卡韦胶囊一步制粒慢性乙型肝炎是由HBV病毒引起的一种复杂的疾病，患病后极难治愈，并可发展成为肝硬化、肝癌等绝症，因而开发一种疗效确切、安全可靠用于治疗慢性乙型肝炎的药物对指导医生临床用药和提高国民健康水平具有深远的意义。
就目前而然保肝、护肝的药物很多，抗HBV复制作用最强、副作用相对最小、价格较低的药物则属核苷类似物。
而恩替卡韦是继拉米夫定、阿德福韦酯之后的最新一代核苷类似物类药物，它在世界各地临床研究中所表现出的疗效和抗耐药性远远高于临床应用广泛的拉米夫定，且副作用却小于拉米夫定，且对使用拉米夫定无效的患者依旧有效。
一、辅料的筛选1、润湿剂及粘合剂的选择：根据胶囊的剂型特点，分别考察采用不同浓度的乙醇溶液、水及淀粉糊、聚维酮的溶液作为润湿剂及粘合剂的可行性，考察指标为颗粒流动性、胶囊崩解时限、尾料量、溶出度等，适宜的粘合剂应保证颗粒的流动性好，胶囊的崩解时限要小，产品的尾料要少，胶囊的溶出度要高，满足上述条件，就是比较适宜的粘合剂。
2、填充剂的选择：根据药物的性质，对辅料进行考察筛选。
先后对淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖等多种药用辅料的不同配比进行制粒，考察指标为颗粒的流动性和可压性、即颗粒的流动性要好、胶囊的崩解时间要短，对上述结果进行综合比较和分析，筛选适宜的填充剂。
3、润滑剂的选择：分别用二氧化硅、硬酯酸镁、滑石粉、硬脂酸、PEG4000、PEG6000为润滑剂，考察指标采用休止角的颗粒情况，具体方法是采用固定漏斗法的休止角测定仪，休止角越小说明颗粒的润滑性越好。
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦是一种药物，常用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染。
恩替卡韦合成工艺是指从原料开始，通过一系列化学反应，合成出恩替卡韦的过程。
恩替卡韦的合成工艺通常包括以下几个步骤：
1. 原料准备：合成恩替卡韦的起始原料是苯甲酸甲酯。
这个化合物可以通过苯甲酸与甲醇反应得到。
2. 酯化反应：苯甲酸甲酯与盐酸反应，生成苯甲酸甲酯盐酸盐。
3. 脱水：苯甲酸甲酯盐酸盐与亚硫酸钠反应，进行脱水反应，生成硫代硫酸酯。
4. 羟化反应：硫代硫酸酯与氢氧化钾反应，生成恩替卡韦的前体。
5. 酮化反应：恩替卡韦前体经过酮化反应，生成恩替卡韦。
6. 精制和结晶：合成得到的恩替卡韦需要经过精制和结晶过程，以提高纯度和稳定性。
恩替卡韦合成工艺需要严格控制反应条件和操作步骤，以确保产品的质量和产量。
合成过程中需要使用一定的催化剂、溶剂和控制温度、压力等因素，以提高反应效率和选择性。
此外，恩替卡韦合成工艺也需要进行反应中间产物的分离和纯化步骤，以去除杂质和不必要的化合物。
这些步骤通常包括萃取、结晶、过滤和干燥等操作。
恩替卡韦合成工艺的研发和优化对于提高药物的产量、纯度和质量非常重要。
通过不断改进合成工艺，可以降低制造成本，提高恩替卡韦的合成效率，从而使药物更加可负担和可供大规模生产和使用。
探析恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进
探析恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进摘要：文章分析了一种以（1S，2R）-2-[（苄氧基）甲基]-3-环戊烯-1-醇为原料，合成恩替卡韦关键中间体（（2R，3S，5S）-5-[2-[[（4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9Ｈ-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊酮）的改进工艺，通过氢谱测试确证产物结构，该种改进合成工艺与传统合成工艺相比，不仅操作工艺更加简便，而且产率显著提高，实现恩替卡韦关键中间体的大批量生产。
关键词：恩替卡韦关键中间体；合成工艺；改进前言目前，世界上慢性乙型肝炎病毒感染者多达3亿，其中我国感染者为1.3亿左右，根据世界卫生组织统计表明，每年有200万左右的慢性乙型肝炎病毒感染者死亡，世界卫生组织已经下降乙型肝炎列为世界第九大死因，尤其是我国，乙肝病毒携带者超过世界的三分之一，感染慢性乙型肝炎病毒感染者中，有三分之一的感染者逐渐转变为慢性肝炎、肝硬化、肝癌。
由于乙型肝炎病毒的复制具有高速率特点，病毒在受感染的干细胞中长期存活，并且乙型肝炎病毒聚合酶变异之后产生了抗药性，想要彻底清除病毒非常困难。
恩替卡韦是一种能够有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对于抑制肝脏病毒的复制具有非常重要的作用。
虽然，恩替卡韦关键中间体合成线路较多，但是普遍存在反应步骤长、产率低、催化剂价格昂贵等缺点，不利于恩替卡韦的大批量生产。
文章探索了一种改进的恩替卡韦关键中间体合成工艺，对传统多不反应合成工艺进行改进与优化。
因此，文章针对恩替卡韦关键中间体合成工艺改进的研究具有非常重要的现实意义。
1实验部分1.1实验仪器与试剂实验仪器：采用Bruker-AC-400（400MHz）核磁共振仪；X-4数字显示显微熔点测定仪，温度没有经过校正；GQ105型管式离心机；HP-1无油真空泵；wates2996高校液相色谱仪；DL-380E超声波清洗机。
主要试剂：原料为（1S，2R）-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇；采用加氢氧化钾固体重蒸的方法制备无水吡啶与污水三乙胺；采用马峰炉高温再生分子筛干燥制备无水N，N-二甲基乙酰胺；采用五氧化二磷与二氯甲烷回流制备无水二氯甲烷；采用金属钠、乙与四氢呋喃回流制备无水乙醚、无水死四氢呋喃。
制药中间体的合成与工艺优化
制药中间体的合成与工艺优化制药是一项高度技术化的行业，它涉及到很多种不同性质的化学物质，其中最重要的就是制药中间体。
制药中间体是指制药过程中产生的各种化学物质，包括新药研发、中间体生产和成品制造的原料等。
因此，制药中间体的合成与工艺优化成为了制药研究的重要环节。
现代制药中间体的合成方法可以分为传统化学技术和生物技术两个方面。
传统化学技术主要是基于有机合成原理，通过一系列有机反应合成出所需的中间体物质。
而生物技术则是利用生物体内的代谢途径，通过转化作用，将原料变成所需的中间体物质。
不同的制药中间体有着不同的制备方法，而对于同一种中间体，也可以采用不同的合成功能。
在制药中间体的制备过程中，工艺优化是保证产品质量和成本控制的重要手段。
工艺优化包括反应条件的优化、催化剂的选择、流程设置和控制、绿色化生产等等方面。
反应条件的优化是制药中间体制备中很重要的一个工作，如温度、时间、反应物比例、反应物的浓度等参数的控制需要根据实验数据精确进行调整。
此外，在中间体的制备过程中，催化剂的选择也是至关重要的。
催化剂可以分为化学催化剂和酶催化剂两种，其中酶催化剂又可以分为天然酶和工程酶两类。
酶催化剂的使用可以提高反应的速度和选择性，降低工艺的能耗和环境负荷。
流程设置和控制就是为了保证得到所需的产物，并且避免产物中其他非目标的副产物的生成。
而绿色化生产则是指在制造中间体的过程中，尽可能地减少或者避免产生有害物质和减少资源的消耗。
现代制药中间体的制备法已经进入了高度集成的过程，通过数字化技术，物理化学配方的合理设计和工艺控制，可以提高效率和质量。
数字化技术在制药中心的应用可以跟多自动化和信息化的形式表现，如数据写入计算机、智能流程控制、机器学习、AI、和大规模计算等等。
总而言之，制药中间体的合成与工艺优化是制药研究的重要组成部分。
只有不断地提高中间体制备的质量和效率，才能保证制药产品的质量，降低成本，提高市场竞争力。
恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进
杨 光
（ 哈 药 集 团制 药 总厂 ， 黑 龙 江 哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ０ ０ ）
摘 要： 针 对恩替卡 韦关键 中间体的合成＿ Ｔ － 艺进 行研 究 ， 该工 艺操作 简单、 收 率高， 适合 大生产。 关键词 ： 恩替卡 韦； 合成 ； 工艺
慢性乙肝具有不断损害肝脏 、 病程发展 可至肝硬 化 、 危及生命 、 苄氧基 一 ９ Ｈ一嘌 呤 一 ９ 一基 卜３ 一苄氧基 一 ２ 一 【 （ 苄 氧基 ） 甲基１ 环戊醇 的 加重 心理 负担 、 影响生活质量等危害 。恩替 卡韦是慢 性乙肝患者抗 合成 病毒治 疗 的首 选 。恩替 卡 韦为 鸟 嘌呤核 苷类 似 物 ，对 乙肝病 毒 在氮气保 护下 ， 将上部 反应得 到的 白色 固体 、 五毫升无 水二氯 （ ＨＢ Ｖ） 多 聚酶具有抑制作用 。恩 替卡韦可降低病毒载量 ， 恢 复血清 甲烷 、 零点三毫升无水 三乙胺 、 零点三五克 ４ ～甲氧基一三苯基氯 甲 谷丙 转氨酶（ Ａ Ｕ１ ， 改善 肝组织炎症坏死＿ １ ＿ 。 本文对恩替卡韦关键 中 烷 、 零 点零三克二 甲氨基吡 啶加入 十毫升两颈烧瓶 中 ， 再 搅拌条件 间体 的合成＿ ［ 艺进行研究 。 下避光 反应二十 五小时 。再加入零点零二克二 甲氨基 吡啶 、 零点二 １ 仪 器 毫升无 水三乙胺 、零点八克 ４ 一甲氧基一三苯基氯 甲烷避光反应 十 Ｄ Ｌ 一 ３ ８ ０ Ｅ超 声 波 清 洗 机 （ 上海 高创化学 科技有 限公 司） ； 三小时。 低温浓缩 ， 得淡黄色泡沫状 固体 ， 通过硅胶 柱层析用体积 比 ｗ ａ ｔ ｅ ｓ ２ ９ ９ ６高 效液 相 色谱仪 ； ｗ ａ ｔ ｅ ｓ ２ ９ ９ ５二 极 管阵列 检 测器 ； Ｔ Ｄ Ｌ 一 ５ ３ ： １的石油醚 和乙酸 乙酯 洗脱 ， 浓缩 ， 真空 干燥 得零点 五克 白色 固 低速 大容量平衡 离心机（ 沈阳科之杰实验 仪器销售 中心） ； 旋转薄膜 体 ， 产率百分之九十。 蒸发 仪（ 上海 申生科技有 限公 司） ； Ｈ Ｐ 一 １ 无 油真空泵 ｆ 天津 市恒奥科 ２ ． ５ （ ２ Ｒ ， ３ Ｓ ， ５ Ｓ ） 一 ５ － ［ ２ － 【 【 （ ４ 一甲氧基苯基） 二 苯 甲基］ 氨基卜６ 一苄氧 技发展 有限公 司） ； 管式 离心机（ Ｇ Ｑ１ ０ ５型 ， 上海离心研 究所） ； 双 向磁 基 一 ９ Ｈ 一嘌呤 一 ９ 一 基卜 ３ 一苄氧基 一 ２ 一 ［ （ 苄氧基） 甲基１ 环戊 酮的合成 力搅拌器ｆ 北 京来 亨科 贸有 限责任公司） 。 双排管氩气保护 ， 冰水浴下 ， 将十二点 四克 Ｄ Ｍ Ｐ 、 十毫升无 水吡 ２合成步 骤 啶 、一百三十毫升无水二氯甲烷加入到二百五十毫升三颈烧瓶 中， ２ ． １ （ 】 Ｓ ， ２ Ｒ， ３ Ｓ ， ５ Ｒ ） 一 ２ 一 『 （ 苄氧基） 甲基卜６ 一氧杂二环【 ３ ． １ ． ０ ］ 已一 ３ 一 搅拌 十五分钟 。加入上 部反应得到 的白色固体的无水二 氯 甲烷 溶 醇的合成 液 。１ ８ ～ ２ ０ ％搅拌十二小时。然后加入六百毫升乙酸乙酯 、 二百毫升 在氮气保 护下 ， 称取五 克０ｓ ， ２ Ｒ ） 一 ２ 一 ｆ （ 苄氧基） 甲基 卜３ 一环 戊烯 １ ０ ％亚硫 酸钠溶液 、 二百 毫升 饱和碳 酸氢钠和一百毫升饱和氯化 钠 １ 一醇（ ２ ） 、 零点一 四克双 乙酰酮氧钒加 入到三 角瓶 中 ， 再加 入十毫 的混合液 ， 搅拌反应五十分钟 ， 加入 活性 炭 ， 搅拌 十分钟 。分离 有机 升元 水二氯 甲烷 ， 磁力搅拌五分钟 。 缓慢点加 十九毫升 ３ ｍｏ ｌ ／Ｌ的 相 ， 过滤， 用饱和氯化钠溶解洗 涤两次 ， 低温 干燥 ， 得棕红色固体 。 ３ 讨 论 ｔ — Ｂ ｕ Ｏ Ｏ Ｈ的二氯 甲烷溶液 （ 五 十分 钟 内加 完） ， 在１ ８ — ２ ０ ℃下搅 拌反 应３ ． ５ 小 时。将 反应 液温度 降 ０ — １ ｏ Ｃ，滴加 三十毫升饱和亚硫酸钠 目前 ， 生产 恩替卡韦 片的厂家较 少 ， 主要 以江 苏正大 天晴药业 （ 五 十分钟 内点加完毕 ） ， 滴加过程 温度控制在 １ ８ — ２ Ｏ ℃。搅 拌丽小 股份有限公司为主。 对 恩替 卡韦关键 中间体的合成工艺进行研究有 时， 温 度控制 在 １ ８ — ２ ０ ￣ Ｃ。分 离 出有机 层 ， 水层用 二氯 甲烷萃取 三 着 积极 意义 。 按上述 实验方法进行三批生产 。 结果表明该工艺稳 定。 次， 合并 有机层 ， 饱和食盐 水洗涤 ， 用薄膜旋转 蒸发仪浓缩 ， 得棕 红 该 工艺 比原工艺操作简便 ， 收率高 。 色液体 ， 收率 ８ ５ ％。 参 考 文 献 ２ ． ２ （ １ Ｓ ， ２ Ｒ， ３ Ｓ ， ５ Ｒ ） 一 ３ 一苄氧基 一 ２ ［ （ 苄 氧基） 甲基卜６一 氧杂二 环 ［ １ ］ 夏淑 林 ， 张振华 ， 叶 ， 李 旭． 恩替 卡韦治疗慢 性 乙型肝 炎患者疗 ［ ３ ． １ ． ０ ］ 己烷 的合成 效观 察 【 Ｊ ｌ ＿ 实 用肝 脏 病 杂 志 ， ２ ０ １ １ （ ３ ） ． 将 三点 四五克氢化钠和一百毫升无 水 Ｔ Ｈ Ｆ在氮气保护下加人 ｆ ２ １ 马建明． 恩替卡 韦治疗 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ阳性慢 性 乙型肝 炎早期 Ａ【 Ｊ Ｔ升 高 Ｊ １ ． 实用 肝 脏 病 杂 志 ， ２ ０ １ ０ （ ５ ） ． 到 五百毫升 三颈烧 瓶 中， 搅拌五分钟 ， 点加 上部反应产 物的无水 四 的 临床 特 征 『 氢 呋喃液 （ 温度控制 在 ６ － ８ ℃） ， 点加完 毕后 在 １ ８ ￣ ２ ０ ￣ Ｃ下反应 四小 『 ３ ｌ 刘林 华 ， 陈新月． 抗 乙型肝炎病毒 新药—— 恩替卡 韦ｆ Ｊ １ ． 国际流行 时。反应 完加入九点五毫升苄溴 和零 点五克（ Ｃ ４ Ｈ ９ ）Ｎ Ｉ ， 搅拌 １ ２ 小 病 学传 染病 学杂志， ２ ０ ０ ６ （ １ ） ． 时， 温度控制在 １ ８ － ２ ０ ￣ Ｃ。反应 结束 后加人二 十毫 升乙醇搅拌二 十 ｆ ４ 】 陈强． 恩 替卡韦和干扰 素对慢性 乙型肝炎抗病毒 治疗的效果分析 分钟 ， 减压 回收有机溶剂 ， 加入一百毫升水 ， 通过 Ａ Ｂ ８大孔树脂 。先 【 Ｊ Ｊ ． 中国现代 医生 ， ２ ０ ０ ９ （ ２ １ ） ． 用两倍 柱体积水 洗脱 ， 弃 去洗脱液 ， 再用八倍 柱体 积的 ６ ０ ％ 乙醇洗 ｆ ５ １ 周英 ， 李剑萍 ， 关玉娟． 恩替卡韦与替比夫定治疗成人慢性 乙型肝 脱。 用 薄膜旋转蒸发仪 回收乙醇 。 将浓缩液用 乙醚萃取 四次 ， 用 薄膜 炎的疗效比较【 Ｊ ］ ． 中国医院药学杂志， ２ Ｏ Ｌ Ｏ （ ２ ３ ） ． 旋转蒸发仪浓缩 ， 得棕红 色油状物 。 将棕红 色油状物上硅胶柱 ， 用石 ［ ６ 】 陈强 ， 邱邦 东． 恩替 卡 韦对慢 性 乙型肝 炎抗病毒 治疗的效果 分析 Ｊ ］ ． 四川 医学 ， ２ ０ ０ ９ （ １ ２ ） ． 油醚和乙酸 乙酯混合液（ ３份石油醚和 １ 分乙酸乙酯 混合 ） 洗脱 。用 『 薄膜旋转蒸发仪浓缩 ， 得棕红色物质 。产率百分之七十。 ［ ７ ］ 王德 步 ， 常建平， 武颖． 恩替卡 韦联合 中药治疗慢性 乙型肝 炎的临 ２ ． ３ ｆ １ Ｓ ， ２ Ｓ ， ３ Ｓ ， ５ Ｓ ） 一 ５ 一（ ２ 一氨基 一 ６ 一苄氧基 一 ９ Ｈ一嘌呤 一 ９ 一基） 床 观 察 【 Ｊ １ ． 包头医学， ２ ０ ０ ９ （ ２ ） ． ３ 一苄 氧基 一 ２ ～ 【 （ 苄 氧基） 甲基］ 环戊醇的合成 【 ８ １ 朱宇佳． 恩替卡 韦联合抗 乙型肝 炎转移 因子对慢性 乙型肝 炎疗效 将十毫升 无水 Ｎ， Ｎ 一二 甲基 乙酰胺 、 １ １克 ０ － ６ 一苄基 鸟嘌呤和 观察ｌ Ｊ １ ． 医学综述 ， ２ ｏ ｏ ９ （ ２ ２ ） ． 两点二三 克 Ｉ ｍ 在氮气保 护下加入五百 毫升三颈烧 瓶 中，充 分搅 【 ９ １ 李庆彦 ， 刘凤 华 ， 赵洪奎． 恩替卡 韦致上肢 周围神 经损 害 １ 例ｆ Ｊ Ｉ ． 中 拌， 在 １ １ ０ ～ １ ２ Ｏ ℃下反应 ６ ０分钟。 冷却至 １ ８ － ２ ０ ， 滴加上步反应产 国新 药 杂 志 ， ２ ０ ０ ７ （ ２ ） ． 物的无水 Ｎ， Ｎ ． 二 甲基乙酰胺 溶液 ， 完毕后在 搅拌条件 下一百 四十 『 ｌ Ｏ ］ 杨焕； 治 疗慢 性 乙型 肝 炎 创 新 性 药 物 的 临床 试 验 设 计 及 关 注 要 点ｌ Ｊ １ ． 中国临床 药理 学与治疗学 ， ２ ０ ０ ８ （ ２ ） ． 度 下反应 四小 时。反应完 毕后 温度降至 １ ８ — ２ ０ ， 滴加一点 八毫升
药物合成工艺优化措施
药物合成工艺优化措施1. 引言药物合成工艺优化是制药行业中的关键环节之一。
通过优化工艺流程，可以提高药物的纯度和产量，降低生产成本，提高生产效率。
本文将介绍药物合成工艺优化的一些常用措施，并讨论其在实际应用中的效果。
2. 选择合适的催化剂催化剂在药物合成中起到至关重要的作用。
选择合适的催化剂能够提高反应效率，减少副反应的发生。
一些常见的催化剂选择措施包括： - 选择高活性催化剂：高活性催化剂能够加速反应速率，提高产物得率。
- 选择有选择性的催化剂：有选择性的催化剂能够控制反应的产物组成，减少副反应的生成。
- 选择可再生的催化剂：可再生的催化剂可以多次使用，降低成本。
3. 改进反应条件反应条件的改进对于提高药物合成的效率具有重要意义。
以下是一些常用的反应条件改进措施： - 改变温度和压力：适当调整温度和压力可以提高反应速率和选择性，同时避免产生副反应。
- 优化反应时间：合理控制反应时间，避免过长过短对产物质量造成不利影响。
- 优化溶剂选择：选择合适的溶剂可以提高反应效率和产物纯度。
4. 优化中间体合成中间体合成是药物合成中的重要环节。
以下是一些常用的中间体合成优化措施：- 简化中间体合成路径：通过简化中间体的合成路径，减少合成步骤，提高合成效率和产物质量。
- 改进反应条件：优化反应条件，提高中间体的产率和纯度。
- 选择合适的保护基团和活化试剂：保护基团和活化试剂的选择会对中间体合成的效果产生重要影响。
5. 优化晶体形态控制药物的晶体形态对于其药物性质和药效有重要影响。
以下是一些常用的晶体形态控制措施： - 优化晶体生长条件：合理调整反应温度、反应时间和溶剂组成，控制晶体的生长速度和形态。
- 添加晶体控制剂：通过添加晶体控制剂来调控晶体的形态和尺寸，提高药物的纯度和稳定性。
- 优化结晶工艺：优化结晶工艺参数，如搅拌速度、溶剂浓度等，提高晶体的均一性和一致性。
6. 优化产物分离纯化药物合成后的产物分离纯化对于药物质量和产量的提高具有重要意义。
开题汇报-恩替卡韦的合成讨论
11中间体9去保护基团MMT,BnO，等，得到最终产物恩替卡 韦11
（1）原文中用二氯甲烷，甲醇，氯仿，乙醇的混合液溶解 ，过滤出去不溶性杂质，滤液浓缩得到白色固体。
【朱映光】 没有用氯仿 （2）纯化：原文 CPH-20树脂柱子，水，5%乙腈-水，7.5%， 10%，15%，20%，淋洗。 【朱映光】只用水，6%乙腈-水，梯度洗脱，得到白色固体 。产率81%。
参考文献
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抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进
第３１卷第５期化㊀学㊀研㊀究Ｖｏｌ．３１㊀Ｎｏ．５２０２０年９月ＣＨＥＭＩＣＡＬ㊀ＲＥＳＥＡＲＣＨＳｅｐ．２０２０抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进王㊀乔１∗，刘骞峰２（１．西安建筑科技大学化学与化工学院，陕西西安７１００００；２．西安瑞联新材料股份有限公司，陕西西安７１００００）收稿日期：２０２０⁃０４⁃１８．作者简介：王乔（１９９４－），女，硕士研究生，研究方向为有机合成．∗通讯联系人，Ｅ⁃ｍａｉｌ：８２７６５６４１８＠ｑｑ．ｃｏｍ．摘㊀要：以化合物（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）⁃５⁃［２⁃［（４⁃甲氧基苯基）二苯甲基］氨基］⁃６⁃（苯甲氧基）⁃９⁃Ｈ⁃嘌呤⁃９⁃基⁃３⁃（苯甲氧基）⁃２⁃［（苯甲氧基）甲基］⁃１⁃环戊醇为该研究的起始原料，经Ｎ⁃烷基化㊁氧化㊁亚甲基化㊁水解㊁酸解五步反应合成恩替卡韦，并对过程中的工艺条件进行改进．与原反应工艺相比，操作简便，副产物少，同时缩短了反应周期，对设备要求低，更适合工业化生产．关键词：恩替卡韦；核苷类药物；工艺改进中图分类号：ＴＱ４６３文献标志码：Ａ文章编号：１００８－１０１１（２０２０）０５－０４１６－０５ＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓｏｆＡｎｔｉｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｄｒｕｇｅｎｔｅｃａｖｉｒＷＡＮＧＱｉａｏ１∗ ＬＩＵＱｉａｎｆｅｎｇ２１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｘｉ ａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＡｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｘｉ ａｎ７１００００ Ｓｈａａｎｘｉ Ｃｈｉｎａ２．Ｘｉ ａｎＲｕｉｌｉａｎＮｅｗＭａｔｅｒｉａｌＣｏ． Ｌｔｄ Ｘｉ ａｎ７１００００ Ｓｈａａｎｘｉ ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ Ｅｎｔｅｃａｖｉｒｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄｆｒｏｍｔｈｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）⁃５⁃［２⁃［（４⁃ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ］⁃６⁃（Ｂｅｎｚｏｘｙ）⁃９⁃Ｈ⁃ｐｕｒｉｎ⁃９⁃ｙｌ⁃３⁃（Ｂｅｎｚｏｘｙ）⁃２⁃［（Ｂｅｎｚｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］⁃１⁃ｃｙｃｌｏｐｅ⁃ａｎｎｔａｎｏｌｂｙＮ⁃ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄａｃｉｄｏｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅｉｍｐｒｏｖｅｄ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｒｅａｃｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ，ｉｔｉｓｍｏｒｅｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂｅｃａｕｓｅｏｆｓｉｍｐｌｅｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｌｅｓｓｂｙ⁃ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｓｈｏｒｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｐｅｒｉｏｄａｎｄｌｏｗｅｒｅｑｕｉｐｍｅｎｔｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｅｎｔｅｃａｖｉｒ；ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ㊀㊀乙型病毒性肝炎是一类由乙型肝炎病毒（Ｈｅｐ⁃ａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ，ＨＢＶ）感染的肝脏性疾病，易导致肝硬化和肝细胞癌［１⁃２］，是一个全球性的公共问题．根据世界卫生组织统计，２０１５年，全球范围内约有２．５７亿人感染慢性乙肝，导致约８８．７万人死亡．２０１７年，约有１１０万新感染者［３］．２０１８年１２月８日在韦立得上市会上，中国工程院院士庄辉发表的讲话中指出： 目前中国大约有８６００万乙肝病毒携带者，约占全球感染人数的１／３．如对慢性乙肝患者不进行抗病毒治疗，从２０１５年到２０３０年，预计约有１０００万人将死于乙肝相关的肝硬化和肝癌等疾病［４－５］ ．目前，乙肝的治疗主要是抗病毒治疗，其中应用较多的是核苷类药物［６－８］．恩替卡韦（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）是美国ＢＭＳ公司的分子药理学家ＣＯＬＯＮＮＯ博士研究出来的一种药物，最早是用来治疗单纯疱疹病毒感染，但在临床试验中发现该药物对ＨＢＶ⁃ＤＮＡ具有很强的抑制作用，故开发作为乙肝治疗药物，于２００５年３月被美国ＦＤＡ批准上市，商品名博路定，目前是乙肝临床治疗中应用最广泛的一线药物，具有抗病毒作用强，低耐药率的特点．２０２０年年初，在ＣＯＶＩＤ１９治疗药物的研究过程中，研究人员将恩替卡韦作为候选．对恩替卡韦抗病毒作用进行分析，用ＳＡＲＳ病毒的ＲｄＲｐ结构与２０１９⁃ｎＣｏＶ的ＲｄＲｐ蛋白序列进行同源分析后进行３Ｄ建模，然后与恩替卡韦三磷酸进行分子对接，发现其可以完好结合到ＲｄＲｐ的活性口袋，从这些已知的分子药理机制来看，恩替卡韦可能具有广谱抗病毒作用，不仅仅对ＨＢＶ有效，后续还需要更多的第５期王㊀乔等：抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进４１７㊀临床试验证实．恩替卡韦，结构式如图１，化学名为２⁃氨基⁃９⁃［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）⁃４⁃羟基⁃３⁃羟甲基⁃２⁃亚甲戊基］⁃１，９⁃氢⁃６⁃Ｈ⁃嘌呤⁃６⁃酮⁃水合物，是一种鸟嘌呤核苷酸类似物．Ｆｉｇ．１㊀Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ㊀㊀目前关于恩替卡韦的合成路线众多［９－１４］．最早的合成路线是专利ＵＳ５２０６２４４Ａ１所报道的以环戊二烯为原料合成恩替卡韦，专利中发生的氧化反应是Ｐｆｉｔｚｎｅｒ⁃Ｍｏｆｆａｔｔ氧化，该氧化中反应试剂ＤＭＳＯ需过量，而且反应中可能会发生副反应．在后续对恩替卡韦的路线研究中，相继出现以Ｓ⁃二甲基⁃３⁃羟基己二酸酯，（１Ｒ）⁃（＋）⁃α⁃蒎烯，１，３⁃丙二醇等为原料的合成路线，这些路线都或多或少存在某些问题．本研究是在专利ＵＳ５２０６２４４Ａ１的基础上进行改进，结合现有的文献资料，对路线中涉及的各步反应进行单因素条件优化，最终制备得到恩替卡韦．具体合成路线如图２所示．图２㊀恩替卡韦的合成路线Ｆｉｇ．２㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ㊀㊀本研究对第一步氨基的保护反应采用单因素实验，优化实验条件．目前该步合成中存在的主要问题是反应时间过长，本研究针对这一问题对投料方式及投料比进行优化，有效缩短反应周期，更适合工业化生产．为控制第二步反应氧化产物互变异构问题，对该反应的后处理条件进行优化．１㊀实验部分１．１㊀仪器与试剂仪器：智能恒温电热套（陕西爱信仪器有限公司），ＤＦ⁃１０１Ｓ集热式恒温加热磁力搅拌器（陕西予辉仪器有限公司），旋转蒸发仪（上海申生科技有限公司），ＤＨＪＦ⁃４０２０低温恒温加热式磁力搅拌器（郑州长城科工贸有限公司），循环水式真空泵（郑州长城科工贸有限公司），高效液相色谱仪（日本岛津），液质联用仪（日本岛津）．试剂：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）⁃５⁃（２⁃氨基⁃６⁃苄氧基⁃９Ｈ⁃嘌呤⁃９⁃基）⁃３⁃苄氧基⁃２⁃苄氧基甲基环戊醇㊁４⁃甲氧基三苯基氯甲烷㊁戴斯马丁氧化剂㊁纳斯特试剂㊁三氯化硼，除四氯化钛，叔丁醇为分析纯外，合成使用的其他试剂均为工业级．１．２㊀合成过程１．２．１㊀化合物３的合成氮气保护下，在２５０ｍＬ三颈圆底烧瓶中先加入二氯甲烷１００ｍＬ，加入化合物２１０．０ｇ（１８．１ｍｍｏｌ），４⁃甲氧基三苯基氯甲烷７．７２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ），三乙胺２．７３ｇ，４⁃二甲氨基吡啶０．２０ｇ，（其中４⁃甲氧基三苯基氯甲烷分５批次投加，每批１．５４ｇ，间隔２０ｍｉｎ），保温２０ ３０ħ反应，ＴＬＣ点板检测跟踪反应，约１ｈ反应完全，停止反应．反应完毕后向反应体系中加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液后水相用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸馏除去溶剂，得到油状浓缩物，柱色谱分离得到类白色泡沫状固体１４．１ｇ，收率为９５．２％，液相检测纯度为９９．６％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１．２．２㊀化合物４的合成氮气保护下，在２５０ｍＬ三颈圆底烧瓶中依次加入戴斯马丁氧化剂７．２１ｇ（１７．０ｍｍｏｌ），二氯甲烷７０ｍＬ，叔丁醇１．３３ｇ，搅拌至溶解清亮．滴加化合物３１０ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）的二氯甲烷溶液１００ｍＬ，滴加完毕后搅拌反应，约３ｈ反应完全，停止反应．将反应体４１８㊀化㊀学㊀研㊀究２０２０年系降温至０ １０ħ，加入混合溶液（１０％的亚硫酸钠溶液：５％的碳酸氢钠溶液：５％的食盐溶液体积比为１．５ʒ１．０ʒ１．０）３００ｍＬ，搅拌３０ｍｉｎ，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，将有机相合并，分别用水㊁饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩，得到化合物４粗品１０．１７ｇ，液相检测纯度为８９．８％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２２［Ｍ＋Ｈ］＋．粗品直接投入下一步反应．１．２．３㊀化合物５的合成氮气保护下，２５０ｍＬ圆底烧瓶中加入纳斯特试剂２７．６０ｇ（６０．５ｍｍｏｌ），冷却至０ ５ħ，加入四氯化钛１１．５４ｇ，加毕后继续将体系冷却至－３０ －２０ħ，滴加化合物４粗品１０．１７ｇ的四氢呋喃溶液１００ｍＬ，滴毕后缓慢升温至２０ ３０ħ反应，ＴＬＣ检测跟踪反应，约３ｈ反应完全，停止反应．向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液５００ｍＬ（有气泡产生，并有沉淀生成），搅拌１ｈ，过滤．有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩得到类白色油状物９．３１ｇ，柱色谱分离后得到类白色泡沫状固体６．９９ｇ，收率为７１％，液相检测纯度为９５．６％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１．２．４㊀化合物６的合成将化合物５６．９９ｇ（８．５ｍｍｏｌ）溶于四氢呋喃３５ｍＬ和甲醇３５ｍＬ中，滴加２ｍｏｌ／Ｌ的盐酸５１ｍＬ，滴毕后，回流反应，约３ｈ反应完全，停止反应．反应液冷却至室温，加入水８０ｍＬ淬灭反应，搅拌下用１ｍｏｌ／Ｌ的氢氧化钠溶液调节ｐＨ至中性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩蒸除部分溶剂，残余物冷却至－１０ħ，搅拌析晶，过滤，得到类白色固体２．５ｇ，收率为６４％，液相检测纯度为９６．８％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１．２．５㊀恩替卡韦１的合成氮气保护下，将化合物６２．５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）溶于二氯甲烷２５ｍＬ中，冷却至－８０ －７０ħ，控制该温度下滴加１ｍｏｌ／Ｌ的三氯化硼的二氯甲烷溶液５５ｍＬ，滴毕后缓慢升温至－３０ －２０ħ，约５ｈ反应完全，停止反应．控制体系温度为－３０ħ，缓慢滴加甲醇溶液，加毕后将体系升至室温减压蒸除溶剂，残余物中加入甲醇溶解，减压浓缩，得到的残余物中水㊁乙酸乙酯搅拌，分液，水相用１ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠调至中性．加入活性炭脱色，过滤，减压蒸馏．将体系冷却至０ħ，过滤得到化合物１粗品．粗品用乙醇⁃水体系重结晶２次，得到白色的恩替卡韦０．８３ｇ，收率为５１％，液相检测纯度为９９．４％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋，２７６［Ｍ－Ｈ］－．１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１５６．８４，１５３．４８，１５１．４４，１５１．２６，１３６．００，１１６．２１，１０９．２６，７０．３９，６３．００，５５．１３，５４．０７．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．图３㊀恩替卡韦１高效液相图谱（ａ）㊁液质图谱（ｂ）㊁核磁共振碳谱（ｃ）㊁核磁共振碳谱（ｄ）Ｆｉｇ．３㊀ＨＰＬＣ（ａ），ＬＣＭＳ（ｂ），１３ＣＮＭＲ（ｃ）ａｎｄ１ＨＮＭＲ（ｄ）ｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ第５期王㊀乔等：抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进４１９㊀２㊀结果与讨论２．１㊀化合物３的合成氨基的保护反应是一种常见的反应类型，目前合成中所用的氨基保护基种类也很多，在该实验中选择的保护基为４⁃甲氧基三苯基氯甲烷（ＭＭＴＣｌ），反应条件温和．通过实验发现，温度对反应收率的影响不大．分批投加保护基可较大程度地缩短反应时间，同时分批投加能够有效控制体系中的保护基浓度，避免原料中羟基被保护，发生副反应，故反应选择分５批投加氨基保护基．通过单因素实验对反应进行优化，详见表１．其最佳工艺条件为化合物２：４⁃甲氧基三苯基氯甲烷：三乙胺的物质的量之比为１．０ʒ１．４ʒ１．５，继续增加料比时，收率变化不大，并且有缓慢减小的趋势，原因在于体系中保护基含量过高发生副反应．表１㊀物料料比对反应的影响Ｔａｂｌｅ１㊀Ｅｆｆｅｃｔｏｆｍａｔｅｒｉａｌｒａｔｉｏｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｎ（化合物１）：ｎ（ＭＭＴＣｌ）：ｎ（ＴＥＡ）ｔ／ħＴｉｍｅ／ｈＹｉｅｌｄ／％１．０ʒ１．０ʒ１．５２５ʃ５１８２．３１．０ʒ１．１ʒ１．５２５ʃ５１８２．７１．０ʒ１．２ʒ１．５２５ʃ５１８３．０１．０ʒ１．３ʒ１．５２５ʃ５１８６．４１．０ʒ１．４ʒ１．５２５ʃ５１９５．２１．０ʒ１．５ʒ１．５２５ʃ５１８８．４１．０ʒ１．４ʒ１．０２５ʃ５１８８．２１．０ʒ１．４ʒ２．０２５ʃ５１９４．０１．０ʒ１．４ʒ２．５２５ʃ５１９３．４２．２㊀化合物４的合成化合物４的合成采用的氧化剂为戴斯马丁氧化剂，反应条件温和，选择性高．该反应中存在的问题是，反应生成的酮化合物易发生互变异构，异构体的转变主要有如图４所示的两种方式，分别生成２Ｒ３Ｓ５Ｒ和２Ｒ３Ｓ５Ｒ异构体．图４㊀化合物３的酮式⁃烯醇式的互变异构Ｆｉｇ．４㊀Ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍｏｆｋｅｔｏｎｅ⁃ｅｎｏｌｆｏｒｍｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ４㊀㊀体系中化合物４与两种异构体之间会相互转化，但当异构体含量较大时，会影响下步反应收率，原因在于化合物４转化生成的两种异构体由于立体效应较难与纳斯特试剂发生反应，所以需对体系中异构体含量进行控制，其中主要是对后处理条件的优化，详见表２．表２㊀后处理条件对反应的影响Ｔａｂｌｅ２㊀Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｏｓｔ⁃ｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｔ／ħ化合物４含量／％异构体１含量／％异构体２含量／％２５ʃ５５３．１９７２２８．９６４８７．８５９６１５ʃ５５８．２６６７２５．３５２８６．８８６８５ʃ５８２．１０９５６．９０７７４．１６４１４２０㊀化㊀学㊀研㊀究２０２０年２．３㊀化合物５的合成化合物５的合成主要是发生亚甲基化反应，选用的亚甲基化试剂为纳斯特试剂，相比于Ｚｎ／ＴｉＣｌ４体系，纳斯特试剂的使用更方便．反应的机理推测如下图５．该反应后处理生成的锌氢氧化物和钛氢氧化物难溶物直接采用硅藻土过滤，能够加快速率．图５㊀化合物５合成机理图Ｆｉｇ．５㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ５３㊀结论本文对恩替卡韦合成工艺进行优化，在制备化合物３时，通过改变投料方式，并对物料配比进行优化，缩短了反应时间，同时减少了副反应的发生，收率可提高至９５％．合成化合物４时，对后处理条件进行优化，可降低体系中异构体含量．优化后的合成路线符合当前绿色化学的理念，反应条件温和，操作更简便，产率高，安全性好，在工业化生产中有较好的应用价值．参考文献：［１］王泉宇．乙型肝炎的研究现状以及未来展望［Ｊ］．中国新通信，２０１９，２１（２２）：２３４－２３６．ＷＡＮＧＱＹ．ＲｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｒｏｓｐｅｃｔｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ［Ｊ］．ＣｈｉｎａＮｅｗＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２０１９，２１（２２）：２３４－２３６．［２］ＫＯＦＦＡＳＡ，ＫＥＮＮＥＤＹＰＴ．ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢａｎｄＤ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９，４７（１１）：５－１０．［３］ＷＨＯ．ＧｌｏｂａｌＨｅｐａｔｉｔｉｓｒｅｐｏｒｔ［Ｒ］．２０１７：３－１５．［４］王贵强，段钟平，王福生，等．慢性乙型肝炎防治指南（２０１９年版）［Ｊ］．实用肝脏病杂志，２０２０，２３（１）：９－３２．ＷＡＮＧＧＱ，ＤＵＡＮＺＰ，ＷＡＮＧＦＳ，ｅｔａｌ．ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ（２０１９）［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，２０２０，２３（１）：９－３２．［５］陈词，庄辉．中国慢性乙肝流行病学现状［Ｊ］．肝博士，２０１８（１）：８－９．ＣＨＥＮＣ．ＺＨＵＡＮＧＨ．ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｔｕｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＤｏｃｔｏｒｏｆＬｉｖｅｒ，２０１８（１）：８－９．［６］ＬＥＩＫ，ＪＩＡＱＩＡＮＰ，ＪＩＡＯＦＥＮＷ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉ⁃ＨＢＶｄｒｕｇｓ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｕｎｍｅｔｎｅｅｄｓ，ａｎｄｎｅｗｈｏｐｅ［Ｊ］．Ｖｉｒｕｓｅｓ，２０１５，７（９）：１０－１５．［７］刘红，吴疆．国内外慢性乙型肝炎防治指南比较：抗病毒治疗诊断标准和治疗方案［Ｊ］．中国肝脏病杂志，２０１８，１０（１）：１０－１７．ＬＩＵＨ，ＷＵＪ．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓＭｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓＢｌｏｇ，２０１８，１０（１）：１０－１７．［８］娄晓月，侯婷婷，苗薇薇，等．抗乙肝药物研究现状［Ｊ］．现代医学与健康研究电子杂志，２０１９，３（１１）：１２－１３．ＬＯＵＸＹ，ＨＯＵＴＴ，ＭＩＡＯＷＷ，ｅｔａｌ．ＲｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓｏｆａｎｔｉｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｄｒｕｇｓ［Ｊ］．ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｄｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＨｅａｌｔｈＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１９，３（１１）：１２－１３．［９］ＺＡＨＬＥＲＲ，ＳＬＵＳＡＲＣＨＹＫＷＡ．Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）ｐｕｒｉｎｅｓａｎｄｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ：ＵＳ５３４０８１６［Ｐ］．１９９４－０８－２３．［１０］ＶＯＳＴＲＩＫＯＶＮＳ，ＬＯＢＫＯＩＦ，ＶＡＬＩＵＬＬＩＮＡＺＲ，ｅｔａｌ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｒａｃｅｍｉｃＥｎｔｅｃａｖｉｒ［Ｊ］．ＭｅｎｄｅｌｅｅｖＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２７（１）：１２－１３．［１１］ＬＩＵＸ，ＪＩＡＯＸ，ＷＵＱ，ｅｔａｌ．ＡｎｏｖｅｌａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＥｎｔｅｃａｖｉｒ［Ｊ］．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２０１２，５３（２９）：３８０５－３８０７．［１２］ＺＨＯＵＢ，ＬＩＹ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＥｎｔｅｃａｖｉｒ（ＢＭＳ⁃２００４７５）［Ｊ］．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２０１２，５３（５）：５０２－５０４．［１３］ＧＩＯＴＩＥＧ，ＫＯＦＴＩＳＴＶ，ＮＥＯＫＯＳＭＩＤＩＳＥ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｗｓｃａｌａｂｌｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１８，７４（４）：５１９－５２７．［１４］黄冰峰，彭海燕，陈胜．恩替卡韦中间体的合成工艺改进［Ｊ］．江西化工，２０１７（５）：９１－９３．ＨＵＡＮＧＢＦ，ＰＥＮＧＨＹ，ＣＨＥＮＳ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ［Ｊ］．ＪｉａｎｇｘｉＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ，２０１７（５）：９１－９３．［责任编辑：徐元清］。
抗乙肝药物恩替卡韦重要中间体的合成工艺
抗乙肝药物恩替卡韦重要中间体的合成工艺
吴霞
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2016(029)002
【摘要】目的:分析抗乙肝药物恩替卡韦重要中间体的合成工艺.方法:以(IS 2R)-2-[(苯甲氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇为起始原料,并经过环氧化、环氧开环、定向加成、氧化、保护羟基和两步脱保护基氧化合成为中间体.结果:产物结果经氢谱测试确证.结论:此合成工艺相对简单,易于大量生产,具有较高的收率.
【总页数】3页(P240-242)
【作者】吴霞
【作者单位】佳木斯市妇幼保健和计划生育服务中心 154002
【正文语种】中文
【中图分类】RTQ463.3;R978.7
【相关文献】
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液烘烤显色 ) 反应完全。冷却至室温 , 缓慢加入冰 醋酸 ( 1 6mL ), 搅拌 30m in。减压浓缩, 加入乙酸乙 酯 ( 300mL ) , 分出有机相 , 水洗 ( 60 mL 3) 和饱和 食盐水洗涤 ( 10mL 2)。有机相无水 M gSO4干燥 , 减压浓缩得 17 81 g 黄色黏稠物。先通过硅胶柱层 析 ( 洗脱剂为 V二氯甲烷 /V氯仿 = 60 /1) , 得到极黏稠的 淡黄色油状物, 过夜放置得固体。此固体用石油醚 和乙酸乙酯混合溶液重结晶两次 ( V石油醚 / V乙酸乙酯 = 7 /2 、 1 /1) , 得白色 固体 5 1 g , 熔点 129 ~ 130 , 产 1 率 41 % 。 H NMR ( , DM SO d6 ) : 7 959 ( s, 1 H, 8!H ), 7 498 ~ 7 289 ( m, 15H, 3 Ar H ) , 6 378 (s , 2H, ∀ NH 2 ), 5 497 ( s , 2H, 6! PhCH 2 O ), 5 410 ( s , 1H, OH ), 4 632 ( m, 1H, 4 H ), 4 540~ 4 492( s , 4H, 2 PhCH 2 ), 4 140 ( m, 1 H, 3 H ) , 3 903 ( m, 1H, 1 H ), 3 650 ~ 3 537 ( m, 2 H, PhCH 2 OCH 2 ) , 2 269~ 2 125 ( m, 3H, 2 H 和 2 5 H )。 1 3 4 ( 1S, 2S, 3S, 5S ) 5 [ 2 [ [ ( 4 甲氧基苯基 ) 二苯甲基 ] 氨基 ] 6 苄氧基 9H 嘌呤 9 基 ] 3 苄氧 基 2 [ (苄氧基 ) 甲基 ]环戊醇 ( 6)的合成 氮气保护 , 室 温下 往 10 mL 两 颈烧 瓶中 加入 ( 5) ( 0 5 g , 0 907mm o l) 和无水 CH 2 C l 2 ( 5 mL ) , 再 加入无水三乙胺 ( 0 23m L, 1 63mm o l)、 4 甲氧基 三苯基氯甲烷 ( 0 343 g, 1 08 mm o l) 和二甲氨基吡 啶 ( 0 022 g , 0 18mm ol), 磁力搅拌, 20 避光反应 24 h 。补加无水三乙胺 ( 0 12mL, 0 82mm o l)、 4甲 氧基 三苯基氯甲烷 ( 0 172 g, 0 54mm o l) 和二甲氨 基吡啶 ( 0 011 g , 0 09mm ol), 再室温避光反应 12 h , TLC 监测 ( 硅胶板用三乙胺预处理, V ( CH 2 C l2 ) / V ( CH 3 OH ) = 50 / 1 , 加 2 滴三乙胺 , UV ) 反应完全。 浓缩得 1 28 g 淡黄色泡沫状固体, 硅胶柱 层析 ( 分 别用体积比 5 / 1 、 3 / 1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂 快速洗脱 ), 浓缩 , 真空干燥得 0 689 g 白色固体 , 熔 点 84~ 87 , 产率 92 61 %。 1 3 5 ( 2R, 3S, 5S ) 5 [ 2 [ [ ( 4 甲氧基苯基 ) 二 苯甲基 ] 氨 基 ] 6 苄氧基 9H 嘌 呤 9 基 ] 3 苄氧基 2 [ (苄氧基 ) 甲基 ]环戊酮 ( 1)的合成 双排管氩气保护, 冰水浴下, 在 250mL 的三颈 烧瓶中 , 加入 DMP ( 12 4 g, 29 15mm o l) 、 无水吡啶 ( 9mL, 109mm ol)和无水 CH 2 C l2 ( 120mL ) , 磁力搅 拌 10m in 。然后加入 ( 6) ( 3 0 g , 3 644 mm o l) 的无 水 CH 2 C l2液 ( 30mL ) 。加毕 , 室温下搅拌过夜, TLC 监测 ( V ( CH 2 C l2 ) /V ( CH 3 OH ) = 50 /1 , UV ) 反应完
收稿日期 : 2010- 05- 10 第一作者 : 男 , 1985 年生 , 硕士生 * 通讯联系人 E m a i: l zhengg@ j m a i. l buct . edu. cn 图 1 恩替卡韦中间体 1 的合成路线 F ig . 1 Synthesis route for inte r m ed ia te 1 of entecav ir
引
言
恩替卡韦是目前最有效的抗乙肝化学新药。现
[ 1- 3]
四氢呋喃、 无水乙醚采用四氢呋喃、 乙醚和金属钠回 流 ( 二苯甲酮显色 ) 进行制备。 Dess M artin 氧化剂 ( DM P )参照文献 [ 5] 进行制备。 1 2 合成路线 恩替卡韦中间体 1 的合成路线如图 1 所示。
有的恩替卡韦合成路线较多
1 实验部分
1 1 仪器和主要试剂 XT 5A 型熔点仪, 温度未经校正 ; Bruker 400 , 600MH z型核磁共振仪测定 , 德国 B ruker 公司。 ( 1S, 2R ) 2 [ ( 苄 氧基 ) 甲 基 ] 3 环 戊烯 1 醇 ( 旋光纯度 > 98% ) 为工业品 , 其他试剂为市售化学 纯或分析纯。无水三乙胺和无水吡啶采用加氢氧化 钾固体重蒸的方法制备 , 无水 N, N 二甲基乙酰胺 采用经马蜂炉高温再生的分子筛干燥制备, 无水二 氯甲烷采用二氯甲烷和五氧化二磷回流制备, 无水
第 38 卷 第 2期 2011 年
北京化工大学学报 ( 自然科学版 ) Journa l of Beijing U niversity of Chem ical T echno logy ( N atura l Sc ience)
Vo. l 38, N o . 2 2011
合成恩替卡韦重要中间体工艺的优化
1
作简便 , 适宜放大生产 , 收率高。 参考文献:
[ 1] B isacch iG S, Sundeen J E. I mproved process fo r pre par ing the antiv iral agent [ 1S ( 1 , 3 , 4 ) ] 2 a m ino 1, 9 dihydro 9 [ 4 hydroxy 3 ( hydroxy m ethy l) 2 m ethy l enecyc l opentyl] 6H pur in 6 one : W O, 1998- 03 - 12. [ 2] Pendr iY R, Chen C H, Patel S S, et a.l P rocess for pre par ing the antiv ira l agent [ 1S ( 1alpha , WO, 3alpha , 4be ta) ] 2 a m ino 1, 9 dihydro 9 [ 4 hydrox y 3 ( hydroxy m ethy l) 2 m ethy lenecyclo ] : 2004- 06 - 24. [ 3] 沈 国 兵 , 张 庆文 , 时惠 麟 . 恩 替 卡 韦合 成 路线 图 解 [ J] . 中国医药工业杂志 , 2007 , 38( 10): 749- 752 . Shen G B, Zhang Q W, Shi H L. G raph ica l synthe tic routes o f entecav ir[ J]. Chinese Journa l o f Phar m aceuti ca ls , 2007, 38( 10) : 749- 752. ( in Ch inese) [ 4] 李荣东 , 乔娟 , 王福 东 , 等 . 抗 乙肝病 毒药 物恩替 卡 韦的合成 [ J]. 中南药学 , 2008 , 6( 3): 292- 295. L i R D, Q iao J , W ang F D, et a.l Synthesis of anti HBV drug entecav ir [ J]. [ 5] Centra l South Phar m acy , 2008 , 6 ( 3): 292- 295. ( in Ch inese) Boeckm an Jr . R K, Shao P C, M ullins J J . T he D ess M a rtin pe riod inane : 1, 1, 2004, 10: 696- 701. 1 tr iacetoxy 1 , 1 dihydro 1 , O rg an ic Syntheses , 2 benz iodoxo l 3 ( 1H ) one [ J ]. 2004052310 [ P ]. 9809964 [ P ].
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北京化工大学学报 ( 自然科学版 )
2011 年
1 3 合成步骤 1 3 1 ( 1S, 2R, 3S, 5R ) 2 [ ( 苄氧基 ) 甲基 ] 6 氧 杂二环 [ 3 1 0]己 3 醇 ( 3) 的合成 氮气保护 , 100mL 三颈烧瓶中, 加入 ( 1S, 2 R) 2 [ ( 苄氧基 )甲基 ] 3 环戊烯 1 醇 ( 2) ( 5 1 g, 24 5 mm o l ) 、 双乙酰丙酮氧钒 ( 0 133 g , 0 5mmo l) 和无 水 CH 2 C l2 ( 10mL ), 磁力搅拌。 1 h 内 滴加 3m o l/L 的 t BuOOH 的 CH 2 C l2溶液 ( 19mL, 57mm ol), 室温 ( 20 ) 搅拌反应 4 h, TLC 监测 ( V石油醚 / V乙酸乙酯 = 3 / 1 , 5 % 磷钼 酸乙醇溶液烘烤显色 ) 反应完全。冷却 反应液至 0 , 1 h 内滴加饱和 N a2 SO3溶液 ( 30m L ), 且控制内温 20 以内。滴加完毕后室温剧烈搅拌 2 h , 分出有机层 , 水层用 CH 2 C l2萃 取 3 次 ( 25m L 3), 合并有 机层, 饱和食盐 水洗涤 , 无水 N a2 SO4 干 燥, 减压浓缩得棕红色液体 4 81 g, 产率 87 45 %,未 经纯化直接进行下一步反应。 1 3 2 ( 1S, 2 R, 3S, 5 R ) 3 苄氧基 2 [ ( 苄氧基 ) 甲基 ] 6 氧杂二环 [ 3 1 0]己烷 ( 4) 的合成 氮气保护, 250mL 三颈烧瓶中加入 N a H ( 3 45 g, 86 28mm o l) ( 60 % 分散在矿物油中 ) 和无水 THF ( 100mL ) , 磁力搅拌, 滴加棕红色液体 ( 3) ( 14 6 g , 66 37mm o l) 的无水四氢呋喃液 ( 75mL ), 冰水浴控 制内温不超过 10 , 滴加完毕后, 室温 20 反应 3 h 。再加入苄溴 ( 9 5m L, 79 64mm ol) 和催 化量的 ( C4H 9 ) 4N I( 0 49 g , 1 32 mm o l) , 20 下搅拌过夜, TLC 监测 ( V石油醚 / V乙酸乙酯 = 3 / 1 , 5 % 磷钼酸 乙醇溶 液烘烤显 色 ) 反应完 全。加 入 10 mL 乙醇 搅拌 15 m in , 减压蒸掉溶剂 , 分别用乙 醚和水各 120m L, 分 出乙醚层 , 水相用乙醚洗涤 3次 ( 50m L 3) , 合并乙 醚层 , 无水 Na2 SO 4干燥, 减压浓缩得到 20 86 g 棕红 色油状物。粗品通过硅胶柱纯化 ( 分别用体积比 5 / 1 、 3 / 1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂洗脱 ), 浓缩得 到 14 99 g 棕红色物质, 产率 73 %。 1 3 3 ( 1S, 2S, 3S, 5S ) 5 ( 2 氨基 6 苄氧基 9H 嘌呤 9 基 ) 3 苄氧 基 2 [ ( 苄 氧基 ) 甲 基 ] 环 戊 醇 ( 5)的合成 氮气保护 , 250mL 三颈烧瓶中加入 O 6 苄基鸟 嘌呤 ( 11 51 g , 45 36mm o l) 、 无水 N, N 二甲基乙酰 胺 ( 60mL ) 和 L H i ( 0 227 g , 27 22 mmm o l), 磁力搅 拌, 120 下反应 1 h 。冷却至室温, 滴加 ( 4) ( 7 03 g, 22 68mm o l)的无水 N, N 二甲基乙酰胺溶液 ( 35 mL ) , 滴加完毕后反应液于 145 下回流反应 3 5 h , TLC 监测 ( V石油醚 / V乙酸乙酯 = 3 / 1 , 5 % 磷钼酸 乙醇溶