肠黏膜通透性增高与IBD、IBS发病机制和脾气虚关系探讨-张伟戈

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第19卷 第1期 2017 年 1 月
辽宁中医药大学学报
JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM
Vol. 19 No. 1 Jan .，2017
肠黏膜通透性是指肠黏膜上皮容易被某些大
分子物质以非载体或通道介导的被动扩散方式通过的特性[1]。

肠黏膜通透性增高常常意味着肠黏膜屏障功能的损害，在肠黏膜形态发生明显改变之前即可发生，相关研究[2-3]认为肠道通透性增高达到一定程度，细菌毒素等大分子物质可通过损伤的肠黏膜进入到体循环，发生细菌移位、肠源性感染以及内毒素血症，进而诱发多种细胞因子和炎症介质释放，引起肠黏膜损伤，导致全身炎症反应综合征，包括炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）等。

1 肠黏膜通透性增高的相关机制1.1 肠上皮屏障受损—紧密连接破坏
肠黏膜通透性增高常常是肠黏膜屏障功能损
伤的早期标志。

肠黏膜屏障是机体抵御肠腔内有害物质的第一道防线，防止外来物质侵入，维持机体内环境的稳定。

研究证实，紧密连接与肠上皮细胞共同构成肠道的选择性屏障，紧密连接一旦破坏，肠上皮细胞间隙的通透性就会增加，细菌或毒素等大分子物质就会通过肠黏膜进入体循环，引起相关
炎症性肠道疾病。

研究[4]
显示，occludin 蛋白的胞外环型结构及跨膜结构主要参与肠壁通透性的调节，claudin 蛋白可根据物质的大小、电荷来调节肠
壁通透性。

紧密连接调节通路中最重要的是zonulin 通路，研究证实[5-6]，zonulin 的增加可导致肠壁通透性增高。

JAM-A 在紧密连接中的作用至关重要，Laukoetter 等[7]对JAM-A 缺失大鼠的肠黏膜分析，发现白细胞渗透及淋巴细胞聚集增多，肠壁通透增高。

另外还有其他因素，如细菌及毒素、酸中毒、细胞因子和炎症介质、生冷食物和多脂饮食等，都是直接或间接通过松懈或破坏紧密连接的不同结构蛋白，致
使肠上皮黏膜受损，从而增加肠黏膜通透性[8-10]。

1.2 细胞膜的改变
长期胃肠外营养（TPN）、休克、严重烧伤及使用
对肠黏膜损害的药物如非甾体抗消炎药（NSAIDS）后，因肠绒毛萎缩使小肠的总吸收面积大大减少，致使肠黏膜上皮细胞对小分子物质（如甘露醇）的通
透性降低[1]
，而此时对大分子物质（如乳果糖）的通透性增高。

严重肠绒毛萎缩和克罗恩病时，引起肠黏膜通透性增高的机制更为复杂，除了吸收面积减少外，还与细胞完整性如肠上皮细胞间的紧密连接受到破坏、细胞膜磷脂成分发生改变使细胞膜的流动性增加、经细胞跨膜路径通道增加等因素相关。

1.3 黏液层改变
肠黏膜黏液层主要由肠黏膜杯状细胞、上皮细
肠黏膜通透性增高与IBD、IBS 发病机制和脾气虚关系探讨
张伟戈，廖玉婷，孟捷
（北京中医药大学东方医院，北京 100078）
摘 要：
肠黏膜通透性增高被认为是多种肠道疾病发生的先兆，预示着肠黏膜屏障功能障碍。

近年来，越来越多研究认为炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）的发生机制与肠黏膜通透性增高有关。

以中医理论的角度考虑，脾为之卫，为后天之本，与机体防御免疫功能存在密切关系。

肠黏膜通透性的增高可能与脾气虚、机体防御功能下降、免疫激活相关。

该文目的在于探讨肠黏膜通透性增高与IBD、IBS 发病机制和脾气虚的关系，寻求疾病治疗的新靶点，从而阻断肠黏膜通透性增高来预防疾病的发生。

关键词：肠黏膜通透性；炎症性肠病；肠易激综合征；脾气虚
中图分类号：R574 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2017) 01- 0187- 03
收稿日期：2016-03-18
作者简介：张伟戈（1989-），女，河北廊坊人，硕士研究生，研究方向：中西医结合消化。

通讯作者：孟捷（1972-），男，北京人，教授、副主任医师，博士，研究方向：中西医结合消化。

Pathogenesis of Increasing Intestinal Permeability between IBD
and IBS and Its Relationship with Spleen-deficiency
ZHANG Weige，LIAO Yuting，MENG Jie
（Dongfang Hospital of Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100078，China）Abstract：Increasing intestinal permeability is considered to be a variety of early signs of intestinal disease，heralding the intestinal mucosal barrier dysfunction. In recent years，more and more research suggests that inflammatory bowel disease（IBD）and irritable bowel syndrome（IBS）are associated with increasing intestinal permeability. With the theory of traditional Chinese medicine's view，increasing intestinal permeability may be associated with spleen-deficiency，decrease of the body's defense function and immune activation. The purpose of this article is to explore the relationship between increasing intestinal permeability and spleen-deficiency，the role of dysfunction of intestinal mucosal barrier in the pathogenesis of IBD and IBS，seek new targets of treatment，prevent the occurrence of the diseases by decreasing the permeability of the intestinal mucosa and improving the function of intestinal mucosal barrier.
Keywords：intestinal permeability；inflammatory bowel disease；irritable bowel syndrome；spleen-deficiency
DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2017.01.054
辽宁中医药大学学报19卷
胞分泌的黏蛋白所组成。

正常情况下，肠上皮表面有黏液覆盖，保护肠上皮不受肠腔渗透压和有害物质的毒害。

Rozee等[11]用电子显微镜观察小肠绒毛时，发现细菌清楚地存在于黏液层，提示肠上皮表面的黏液层能保护肠黏膜屏障不受外来物质的侵袭。

研究发现[12]，接受TPN的大鼠肠道黏液层中的黏蛋白含量减少，导致黏液层变薄，提示TPN可能使黏液层受到损害，进一步破坏了肠黏膜屏障，致使肠黏膜膜通透性增高。

以上仅为笔者总结的肠黏膜通透性增高的机制，可能还存在其他变化尚未发现和总结，未来的研究有待进一步明确其发生发展的机制，为治疗及预防疾病指明正确的方向。

2 肠黏膜通透性增高与IBD、IBS发病机制的关系
研究[13]发现，IBD和IBS具有某些相同的临床特征，二者可能有着共同的病理生理学基础，包括肠黏膜通透性增高、肠道菌群失调、肠黏膜免疫激活和肠动力改变等。

其中肠黏膜通透性增高的研究，近些年引起广泛的重视，研究肠黏膜通透性增高与IBD、IBS发病机制的关系成为新的亮点，未来以阻断肠黏膜通透性增高的角度来预防治疗疾病。

2.1肠黏膜通透性增高与IBD
炎症性肠病（IBD）是一组病因尚不十分明确、反复发作的慢性非特异性肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

有研究已经证实，部分IBD患者存在肠黏膜通透性增高的改变，机制尚不十分清楚。

经总结，在IBD患者中，影响其肠黏膜通透性增高的因素可能有以下几个方面。

2.1.1 肠黏膜屏障障碍与免疫功能激活IBD患者中TNF-α、INF-γ等细胞因子明显增多，二者协同破坏肠上皮屏障功能而增加肠黏膜通透性。

TNF-α可降低肠上皮屏障的跨上皮电阻（TER），增加肠上皮细胞旁的通透性[14]；INF-γ能上调上皮细胞半胱氨酸天冬氨酸酶-1的表达，诱导细胞凋亡，破坏肠上皮屏障，最终导致肠黏膜通透性增高，INF-γ还能下调紧密连接蛋白occludin、ZO-1的表达，破坏肠黏膜致肠黏膜通透性增高[14]。

刘晓昌等[15]研究发现，UC患者肠黏膜通透性增高，回肠上皮细胞肌球蛋白轻链激酶（MLCK）蛋白表达增加，机制可能是MLCK促使肌球蛋白轻链磷酸化后，引起细胞骨架收缩而导致紧密连接破坏，引起小肠黏膜通透性增高。

CD病变主要发生在小肠，研究[16]发现，CD患者病变小肠的黏液层中黏液蛋白减少，肠黏膜屏障功能改变，肠道通透性增加，外来细菌侵袭，肠黏膜不能有效地清除致病细菌，容易诱导、加剧肠黏膜炎症反应。

2.1.2 肠道菌群失调 研究发现，IBD的发病与肠道菌群比例失调有很大关系。

肠道菌群失调，致病菌增多，分泌的肠毒素破坏肠黏膜；致病菌分泌免疫抑制性蛋白，激活免疫应答，导致肠黏膜免疫失调；致病菌直接侵袭、损伤肠上皮细胞，破坏肠上皮紧密连接；某些过度生长的细菌影响肠上皮细胞的能量代谢，导致上皮细胞损伤等，最终都直接或间接导致肠黏膜通透性增高，发生细菌移位，从而诱发肠道炎症[17]。

2.1.3 维生素D缺乏 肠上皮细胞中存在维生素D 依赖性的钙通道，维持肠上皮屏障功能。

维生素D
可以通过刺激上皮细胞迁移，增加上皮细胞紧密连接蛋白的表达和单层细胞电阻，控制上皮细胞内抗菌肽的表达，既能维持肠黏膜屏障的完整性，又能修复肠道黏膜通透性。

经研究证实，在IBD患者中普遍存在维生素D的缺乏。

维生素D缺乏能通过激活机体免疫应答，释放相关炎症介质和细胞因子等作用于肠黏膜屏障，引起肠黏膜通透性增高[18]。

2.2肠黏膜通透性增高与IBS
肠易激综合征是一组表现为间歇或持续发作的腹痛或腹部不适，伴排便习惯及粪便性质异常的胃肠功能紊乱性疾病。

由于IBS发病机制的多因素性、复杂性，其中肠黏膜通透性增高是其发病的重要机制之一。

目前研究总结发现，IBS患者存在肠黏膜通透性增高的改变，其发生的可能机制可能有以下几个方面。

2.2.1 肠黏膜低度炎症和黏膜免疫激活共同作用 研究发现IBS患者结肠和回肠存在肠黏膜低度炎症，近年来大量研究[19]发现，与健康人相比，IBS 患者结肠和回肠黏膜中免疫细胞的数量明显增加，如肥大细胞、T细胞、巨噬细胞等，其中肥大细胞被认为是肠黏膜通透性增高的关键因素，已有试验证明，肥大细胞的活化，破坏紧密连接，损伤肠黏膜屏障，从而引起肠道上皮细胞的通透性增加，这说明了IBS的发病机制可能是由肠黏膜低度炎症和免疫细胞激活协同作用的结果。

同时，肠道黏膜通透性增加又反过来使黏膜下组织更容易暴露于外来细菌，进一步激活黏膜免疫、炎性反应，释放各种刺激因子，激活肠道感受器，导致胃肠运动、感觉及分泌异常，出现IBS症状[20]。

2.2.2 感染后IBS 研究证明，IBS可能是急性胃肠炎感染后的不良后果，即感染后IBS（Post infectious IBS，PI-IBS）。

相比于正常人，PI-IBS患者肠道通透性有着不同程度的增高，上皮完整性的缺失，可能是引起肠道感染的原因。

胃肠道感染后引起肠道持续性低度炎症，破坏肠黏膜上皮屏障，增加肠黏膜通透性。

Spiller等研究发现弯曲菌肠道急性感染后的6~12周，患者小肠通透性增高，进而诱发IBS相关症状[21]。

2.2.3 肠道菌群失调 研究发现，IBS患者的肠道菌群存在结构和功能异常改变。

近年来，针对小肠细菌过度生长、细菌移位、短链脂肪酸缺乏等研究越来越多，它们可能均是IBS患者肠道菌群失调引起的。

研究表明，小肠细菌过度生长（SIBO）常见于以腹泻型为主的IBS患者，肠道细菌发酵后产生有毒物质，损害小肠和结肠黏膜，活检发现小肠黏膜和隐窝变薄，上皮内淋巴细胞增生，这可能是引起肠道通透性增高的原因。

正常情况下，肠道菌群对肠上皮屏障具有促进生长的作用，正常菌群释放短链脂肪酸（SCFA）抑制肠黏膜通透性，维持肠黏膜的完整性，但肠道菌群异常改变的IBS患者由于肠上皮细胞对SCFA摄入不足，直接影响紧密连接蛋白的分布，是导致肠黏膜通透性增高的重要机制之一[22]。

2.2.4 其他方面 研究发现，腹泻型IBS的肠黏膜通透性增高与疾病的严重程度、内脏高敏感性、疼痛程度及精神心理因素应激有关；一项研究发现，一位患病30多年的IBS患者，在引入高剂量的维生素D3补充剂后，其症状有了显著改善，这可能提示了
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维生素D的缺乏与IBS存在某种关联。

总之，IBS的发病机制复杂，需要未来更多的研究来进一步明确，指导临床治疗。

3 肠黏膜通透性增高与脾气虚
中医认为“脾为之卫”“脾为后天之本、气血生化之源”，脾主运化，能运化水谷精微、化生气血、滋养肌肤皮毛、充实卫气、增强正气抗病御邪，与机体的消化吸收和免疫、防御功能密切相关。

《素问·刺法论》云：“正气存内，邪不可干”，正气，尤其是卫气，具有护卫体表、抵御邪气、保护机体的作用。

气的防御功能既能抵御外邪入侵，还能驱邪外出。

中医学的“正气”包括免疫功能及微生态平衡在内的一切抗病物质与能力，而微生态紊乱、免疫功能低下则归属于中医学的“邪气”范畴。

研究资料表明，脾虚证免疫功能发生改变，包括免疫细胞因子减少，巨噬细胞吞噬能力下降，血清中免疫球蛋白含量减少等，这与中医学的“四季脾旺不受邪；内伤脾胃，百病由生”等思想有一定的关联性[24]。

以中医角度考虑，肠黏膜通透性增高的机制可能是：（1）机体的正气不足，导致卫外失固，机体免疫防御功能下降，无以抵抗外邪的侵袭，致病菌侵入人体释放毒素，激活免疫应答，破坏紧密连接，引起肠上皮屏障损伤，肠黏膜通透性增高，发生肠道微生态紊乱；（2）脾胃虚弱，脾失健运，气血生化乏源，导致消化吸收障碍，相应地引起肠上皮紧密连接蛋白表达受限、细胞能量代谢障碍、肠上皮黏液层蛋白减少、黏膜屏障受损、细胞凋亡等，从而诱导肠黏膜受损，肠壁通透性增高。

近年来，越来越多的研究人员致力于肠黏膜通透性的研究，相关研究[23]证实，四君子汤能降低由葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的UC小鼠血浆中的D-乳酸含量，增加occludin蛋白的表达，修复肠黏膜屏障，降低肠黏膜通透性。

现代药理[26]证实，补中益气汤对胃肠功能紊乱具有双重调节作用，既能促进胰酶的分泌和小肠吸收功能，还能增强机体防御功能，保护和减轻肠道黏膜损伤，降低肠黏膜通透性，促进肠道黏膜愈合，从而改善机体及代谢功能。

刘玉辉等研究证实，参苓白术散通过抑制氧化应激及随后触发的炎症反应，抑制某种信号通路活化作用而起到抗IBD的作用，本实验通过观察DSS导致的IBD小鼠，发现小鼠肠道组织中Claudin、Occluding、JAM和ZO-1 mRNA的表达明显低于正常组，而参苓白术散组的Claudin蛋白、Claudin、Occluding、JAM 和ZO-1 mRNA的表达与IBD模型组比较有不同程度的升高，表明参苓白术散对由DSS造成的IBD有一定的改善作用，降低肠黏膜通透性与肠上皮细胞紧密连接密切相关，这可能暗示了IBD发病机制与肠黏膜通透性增高存在某种联系[25]。

4 结论与展望
肠黏膜通透性增高是IBD、IBS发病机制的重要组成部分之一，经总结发现，IBD、IBS在引起肠黏膜通透性增高的机制中，存在很多相似处，二者是否有关联，还需要进一步研究证明。

脾气虚可能是肠黏膜通透性增高的一个诱发因素，现代研究通过运用健脾益气类的中药汤剂来治疗肠黏膜屏障损伤的疾病得到了很好的疗效，说明脾气虚与肠黏膜通透性增高有着密切关系，但具体机制尚不清楚，这可能是一种新的治疗思路，未来需要更多研究来探索。

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