肝代谢、代谢酶、转运体

葡萄醛酸糖苷酶破坏—释放游离药物重吸收入血---肝肠循环 ➢ 缺乏引起非结合胆红素血症，轻度慢性高血胆红素。Gilbert综合
征、Grigler-Najjar综合征。
新生儿的灰婴综合征：氯霉素与葡萄醛酸结合排泄，新生儿的葡萄醛 酸酶只有成人的1%，蓄积中毒，半衰期延长。可以给药，减量，延 长给药时间间隔。
药物代谢酶 CYP-450 黄素单加氧酶 脱氢酶系
存在部位
参与的代谢反应
肝内质网（微粒体酶）
大多数药物的氧化、还原 反应
肝、肾、肺等组织微 粒体
对N和S杂原子进行氧化
肝细胞胞液、微粒体 醇脱氢、醛脱氢
单胺氧化酶
肝、肾、肠和神经细 胞中线粒体
各种内源性胺类如儿茶酚 胺5-羟色胺及外源性胺如 酪胺等氧化脱胺生成醛
造成肝损害。
在慢乙酰代谢者易蓄积引起CYP450酶抑制，与苯妥因合
用，增加苯妥因毒性。
快乙酰代谢者：爱斯基摩人，中国人 慢乙酰代谢者：白种人
主要经NTA代谢的药物及药物作用的差异 药物 表型 临床意义
异烟肼
PM
EM
肼屈嗪
PM
EM
普鲁卡因胺 PM
EM
醋氨苯砜 PM
EM
外周神经炎 肝脏毒性作用 抗核抗体和SLE syndrom 治疗高血压时需较大剂量
1、药物代谢、代谢酶 2、肝脏转运体 回答两个问题： 1、能否挖掘一种药在人体内肝代谢来评价肝功能? 2、有什么指标可以反映肝病病情发展，作为肝病 发生的信号及肝病治疗的靶点？
药物代谢
药物分子被机体吸收后，在体内酶的作 用下发生化学结构的转化。
＊生物转化的意义 使 其 灭 活 (inactivate) ， 或 活 化 ； 或 解 毒
2、易于排泄
结合物:葡醛酸，硫酸，甘氨酸，谷氨酰胺，谷胱甘肽等
药物
药物 药物
代谢
I相
苯巴比妥
无活性
II相 结合
前药班布特罗-特布他林
活性或
结合
利福霉素、甲苯磺丁脲 甘露醇
结合
亲脂
排 泄
亲水
药物代谢的酶 一、细胞色素P-450酶系
CYP-450位于肝微粒体中，是主要的药物代谢酶系。 CYP-450属于体内的氧化－还原酶 特异性差，能催化许多结构不同的药物
SLE syndrom 易发生室性早搏 血液学不良反应多见 治疗剂量较大
谷胱甘肽结合酶
COOH CONH
NHCO HS
COOH NH 2
谷胱甘肽（GSH）
谷胱甘肽（GSH）硫醇基（SH）具有较好亲核作用，在体内起到清 除由于代谢产生的有害的亲电物质，正常细胞中的亲核基团的物质如 蛋白质、核酸等起保护作用。
OH H
H3C C
SO2NHCONH
降血糖药醋磺己脲
R NO2
R NO
R NHOH
R NH2
三、过氧化物酶和其它单加氧酶
黄素单加氧酶：FMO通常对N和S杂原子进行氧化，而不发 生杂原子的脱烷基化反应（雷尼替丁） 单胺氧化酶： 催化单胺的氧化脱氨作用（儿茶酚胺、5-羟色胺、去甲肾上 腺素、肾上腺素）。 酶的活性高低反映肝纤维化的程度，诊断肝硬化的重要指标。 胺类假性神经递质的代谢，缺失会导致严重的精神神经病变。 黄嘌呤氧化酶：氧化吡咯，吡啶，嘌呤取代物。底物有环磷 酰胺，甲氨蝶呤，奎尼汀
醇、醛氧化
CH3
醇脱氢酶 CH3
醛脱氢酶 CH3
OCH2CHCH2OH OH
OCH2CHCHO OH
OCH2CHCOOH OH
五、水解酶系
(哌替啶、可卡因、利多卡因、依那普利）
酯酶和酰胺酶、肽酶、环氧水化酶
水解酶位于血浆、肝、肾和肠中，参与酯和酰胺的水解。 立体异构选择性
OH N
HN CH3
H3C
O CH3 戊巴比妥
N H
O C2H5
CH CH2 CH CH3 O CH3 OH
环氧化
苯并芘
O
二、还原酶系
CYP-450酶系（CYP-450） 醛－酮还原酶：属于氧化－还原酶。 谷胱甘肽氧化还原酶 醌还原酶
使药物结构中（1）羰基转变为羟基；（2）含氮化合物还原成胺类。
H3COC
SO2NHCONH
(detoxicate)，或产生毒性；更为重要的是可使这 些物质的溶解度增加，易于排出体外。
※ 肝的生物转化作用≠解毒作用
药物代谢可分为两相：
氧化
羟化，脱硫氧化，环氧化等
I型
还原
硝基还原，偶氮化合物还原
水解 酯键，酰胺键水解，蛋白酶水解
特点:1、需要能量。
II型
结合
2、体内提供结合物质
意义:1、解毒
P-gp抑制剂会增加抗癌药物对脑组织的通透性，引起中 枢神经反应。
第二代、第三代抑制剂，本身没有药理活性， 抑制作 用较强 PSC 833, GF120918, LY335979, XR9576和 OC144-093
PSC833的来源都是瑞士的诺华公司赠送的，没有专门生产
有机阴离子转运体OAT
OATPs:有机阴离子转运多肽 OATs:有机阴离子转运体
生理意义:胆汁酸反复利用 胆汁酸/胆固醇比例恒定，不易 胆固醇结石
胆汁酸的肠肝循环
胆 道
十二指肠
游离胆汁酸 结合胆汁酸
肠道细菌
水解脱羟 排泄
按来源分类
游离胆汁酸
初级 胆汁酸
胆酸 鹅脱氧胆酸
肝脏
次级 胆汁酸
脱氧胆酸 石胆酸
肠道
按结构分类
结合胆汁酸
甘氨胆酸
牛磺胆酸
甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸
甘氨脱氧胆酸 牛磺脱氧胆酸
双向转运系统
对多种内、外源性物质摄取进入肝脏细胞（非结合型胆汁酸）
排泄系统，将内、外源性阴离子代谢物排出体外
传统观点药物结合血浆、代谢是药物分布决定因素， 近年，细胞膜转运蛋白分布具有重要作用
P-gp在人体肿瘤,肝癌中广泛表达，将各种抗癌药物从胞 内排到胞外---多药耐药性。 机体的一些生理屏障部位,胎盘屏障，血脑屏障---防止 机体对外来有害物质的摄入
传统观点增加药物的亲脂性或降低解离度可提高血脑 屏障对药物的通透性，实际上，环孢素，长春新碱亲 脂性很高，但血脑屏障通透性很低。
P-gp作为肿瘤患者预后的评价指标。
甘氨石胆酸
牛磺石胆酸
肝脏 肝脏
胆汁酸的功能：
1、消化液，乳化脂类的消化吸收 2、排泄液，将代谢物排出肝脏 3、抑制胆汁中胆固醇的析出
多药耐药相关蛋白MRP
MRP2转运谷胱甘肽结合物、胆红素、硫酸 结合物、葡萄糖醛酸结合物和非共轭结合的 有机阴离子经胆汁排泄。
MRP2减少引起Dubin Johnson综合征（慢性特发性黄疸）
结合型胆红素分泌障碍 结合胆红素从肝细胞排泄入胆汁过程障碍，使结合胆红 素反流入血，表现为慢性、间歇性结合性血胆红素过多 症，病人出现黄疸。
胆酸盐外排泵BSEP
BSEP转运胆汁酸盐
BSEP减少引起进行性家族性肝内胆汁淤积2（PFIC2)。
胆汁分泌障碍
BSEP失去转运结合胆盐（牛磺酸鹅脱氧胆酸，牛磺酸 石胆酸，牛磺酸熊脱氧胆酸和甘氨酸鹅脱氧胆酸等） 能力，胆汁分泌障碍，胆汁中胆酸含量降低，组织形 态学表现为肝门纤维化，胆管增生。
多药耐药蛋白MDR
MDR磷脂酰胆碱转运体
MDR缺陷引起进行性家族性肝内胆汁淤积3（PFIC3)。
MDR缺陷致原始胆汁成分失衡，胆汁中磷脂酰胆碱含 量不足，胆酸盐相对过剩，引起胆小管损伤。 常见于婴儿、妊娠妇女 女性在妊娠期间出现MDR基因突变，表现为肝内胆汁淤 积症状 肝纤维化转向肝硬化
Ｐ- 糖蛋白P-gp
COOH
+ UDPGA
OH
HC H
C OH
HO C
O O
C H
H C
+ UDP
H OH
苯酚
苯β葡糖醛酸苷
乙酰转移酶NTA
OCNHNH 2
O CNHNHCOCH 3
+ CH3CO ~ CoA
+ HS-CoA
N 异烟肼
乙酰辅酶A
N 乙酰异烟肼
辅酶A
异烟肼在快乙酰代谢者血药浓度低，痰菌消失慢，易出现
耐异烟肼菌株，难以治愈且复发率高。代谢肝毒性乙酰肼，
局麻药丙胺卡因在体内只有 R-(-)-异构体被水解
五、结合反应各种酶
反应
催化酶
功能基团 、药物
葡萄糖醛酸结 合
UDP-葡萄糖醛酸转移酶
-OH -COOH -NH2 -SH 劳拉西泮、酯氨酚、利福霉素
葡萄糖结合 UDP-葡萄糖转移酶
-OH -COOH -SH
硫酸结合 甲基化
磺基转移酶 甲基转移酶
-NH2 -SO2NH2 -OH 酯氨酚、甲基多巴
未结合胆红素 摄取、UDPGA结合
(血浆)
(肝脏)
结合胆 红素
排泄 肠道
排泄
肝细胞 功能障碍
胆小管,胆 总管阻塞,
肝细胞 排泄障碍
血未结合 胆红素
胆红素摄取、 结合↓
血液未结合 胆红素↑
血液结合 胆红素↑
脑组织氧 化磷酸化
中枢神经 功能障碍
胆固醇 游离胆汁酸 结合胆汁酸
门 静 (95% ～ 97%) 脉
可溶性载体 SLC
ATP-结合 转运体 ABC
胆红素的肠肝循环
Hb 吞噬细胞RBC
游离胆红素 UCB
与血浆蛋白结合
血液循环
葡萄糖醛酸胆红素 回肠末端、结肠细菌
胆素原
门
静
结合胆红素
脉
肝细胞受损 胆道阻塞血 CB反流入血
多 量
尿胆素原 少量
少量
绝大多数
粪胆素原
接触空气
粪胆素
尿胆红素
尿胆素
接触空气
注意：胆素原、尿胆素原 CB能通过肾脏排出（UCB不能）
单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧 化脱胺，并进一步氧化成羧酸）
嘌呤氧化
黄嘌呤氧化酶
OH
CH3 N
N
ON N
CH3 茶碱
OH
CH3 N
N O
O
N
N H
CH3
O CH3 N
OFra Baidu bibliotek H
H N
O
N H
四、脱氢酶系
醇脱氢酶（ADH）
乙醛脱氢酶（ALDH）
CH3CH2OH
CH3CHO
CH3COOH
人体缺乏ALDH，乙醛在人体内蓄积，喝酒易脸红，喝醉致死。
CYP1A2、3A4、2C9、2C19、2D6、2E1承担着P450酶系 90%的功能和作用，肠道I相代谢70%由3A4催化。
特点
特异性低 活性有限 个体差异大
临床意义：
药物
肝药酶诱导剂
相互
肝药酶抑制剂
作用
可被药物诱导或抑制
CYP2D6、CYP2C19
基因多态的两种表型 EM型（extensive metabolisers, 快代谢型） PM型（poor metabolisers, 慢代谢型）
代谢
药物入血 肝细胞的血管侧膜（ＳＭ） 肝细胞 胆管侧膜（ＣＭ） 胆汁。 ＳＭ 和 ＣＭ 上分别存在着很多种药物转运体 肝脏病态条件下，胆汁淤积和炎症反应过程中，药物转运体的改变非常明显。 转运体的改变作为肝病发生的信号和肝病治疗的靶点是肝病治疗领域的新方向。
肝脏药物转运蛋白（Transporter)
-OH -NH2 尼克酰胺
乙酰化
乙酰基转移酶
-NH2 -SO2NH2 -OH 异烟肼、氨苯砜、磺胺类
谷胱苷肽结合 谷胱苷肽-S-转移酶
过氧化物 有机卤化物
葡萄醛酸结合酶
➢ 结合各种药物排出体外 ➢ 内源性物质的底物：胆红素、胆汁酸、甲状腺素、类固醇 ➢ 结合胆红素、胆汁酸、药物通过肝胆管系统排泄入小肠—肠道菌
纤维化形成机制：
结缔组织中的MAO，如赖氨酰氧化酶催化胶原末端的
部分羟赖氨酰基及赖氨酰基氧化成醛，然后与其临近的赖氨
酰基生成Schiff碱。这种稳定交联的形成使胶原纤维结构稳
定，故血清中的MAO活性增高，常提示胶原纤维增生活跃。
血清单胺氧化酶的测定尚未标准化，已有研究报道，当肝 组织内汇管区或中央静脉区出现纤维化；当汇管区之间或 汇管区与中央静脉区之间出现纤维化以及假小叶形成时， 尽管肝硬化失代偿期临床表现尚未出现，血清单胺氧化酶 活性已随肝纤维化程度的逐渐加重而增高。单胺氧化酶活 性与肝脏表面结节形成的进程相平行。因此，此酶的测定 通常作为肝硬化早期诊断的指标之一。
酯酶和酰胺酶 肝、血浆及其他组织 酯、硫酯和酰胺的水解
葡萄糖醛酸转移 酶
肝内质网（微粒体酶）
葡萄糖醛酸结合反应
磺谷酶乙酰胱、基基甘甲转转肽基移移转酶S-转酶移移、酶、肝线组细粒织胞体的浆以细、及胞内许浆质多网器、官
形成硫酸酯、形成硫醚氨 酸、氧或氮原子的甲基化、 氮原子的乙酰化
1,2 – Stability + Solubility 3 – 药物跨膜转运 4 – Pgp efflux + CYP 3A4 5- Hepatic first pass effect
可待因:CYP2D6代谢为活性产物，在PM型中则无明显镇咳作用 阿米替林在PM型中需改用去甲替林。
芳香环羟基化
CH3 NH
CO
CH2
N
C 2H 5 C 2H 5
C H 3 利多卡因
CH3 NH
CO
CH2
N
C 2H 5 C 2H 5
CH3 OH
脂肪链羟基化
H N
O N H
O
H
C2H5
N
O
CH (CH2)2 CH3
恶性卵巢癌中P-gp表达率为100% 良性卵巢癌中P-gp表达率为33% 正常卵巢组织中无表达
经被动 扩散进入
PGP
= 亲脂性药物
P-糖蛋白（P-gp）将药物主动转运出细胞膜
细胞外
细 胞 膜
细胞内
P-gp抑制剂：维拉帕米、环孢菌素A，奎尼丁，人参皂苷Rb1
本身有很强的药理活性，合用常常引起严重的不良反应。