鱼精蛋白
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给药方式、分布、消除
静脉注射中和肝素,皮下注射仅用于延长胰岛素的吸 收。 在循环血中存在肝素时,鱼精蛋白和肝素可形成大的 复合物,过量的鱼精蛋白可产生更大的复合物。网状 内皮系统将这些颗粒分解消除。由于静脉注射后首先 在肺循环形成肝素 —— 鱼精蛋白复合物,因此肺的巨 噬细胞应参与清除过程。鱼精蛋白还可以和其它血浆 蛋白结合,结合的意义尚不清楚。循环血中的蛋白酶 将体内的鱼精蛋白降解,其中包括羟肽酶N,它还能清 除过敏毒素和激肽旁路的产物。 人体内鱼精蛋白从血浆中的消除时间尚不清楚。
鱼精蛋白主要用于中和肝素引起的抗凝。
应用和作用 2
(1)鱼精蛋白中和肝素的抗凝血酶作用远
强于中和肝素的抗因子Ⅹ的作用,因此 如需加强其中和肝素的作用可给予凝血 酶而不是因子Ⅹ。 (2)因为猪小肠粘膜肝素抗因子Ⅹ活性的 能力强于牛肺肝素,因此如想要用鱼精 蛋白中和时应选择应用牛肺肝素。
应用和作用 3
5. 非心源性肺水肿
许多种多聚阳离 子复合物如鱼精蛋白、抗肝素灵、多聚 赖氨酸可直接导致迟发的肺血管损害。 维拉帕米通过抑制钙通道减轻损伤。临 床上此种非心源性肺水种可能由于鱼精 蛋白,库血中的白细胞和心肺转流的原 因。
副作用
三.肺血管收缩(type
III) 1. 临床特征:肺动脉导管应用几年后, 增加了人们对鱼精蛋白副作用的敏感性。 Lowenstein 等报道一系列病例指出鱼精 蛋白引起血压下降,左房压下降,PAP上 升,右心室扩张、衰竭。与过敏反应不 同,发生严重肺血管收缩时,血浆组织 胺水平并不升高。
3. 鱼过敏
对有鳍鱼过敏的病人可能 对鱼精蛋白产生过敏反应。皮试阴性的 病人应用是安全的,但皮试敏感性高, 特异性差。 4. 输精管切除术 在 1 年内, 22% 的病 人出现人鱼精蛋白细胞毒(IgG)抗体, 会同鱼精蛋白发生交叉反应。仅在理论 上存在过敏反应。
副作用:二.过敏样反应(type II)
副作用:二.过敏样反应(type II)
2.事先用过鱼精蛋白
此情况可发生在导管介入检查或治疗, 血管手术,透析后等。28%的病人在静脉 给予一次鱼精蛋白后可产生 IgG 或 IgE 抗 体。但数千的病人在一年内行二次导管 术后又行手术并无危险,说明静脉注射 很少产生重要抗体。
副作用:二.过敏样反应(type II)
剂量
–4. 鱼精蛋白过量:为防止肝素反跳许多医生追 加了大量的鱼精蛋白,过量后可引起病人抗凝。 给狗给予过量的鱼精蛋白后显示出剂量相关性 ACT 延长,血小板减少。在事先不给肝素的情况 下,给予少量鱼精蛋白便会引起凝血试验的异常, 认为是降解鱼精蛋白的蛋白酶系统被饱和的结果。 但幸运的是,鱼精蛋白中和肝素的安全范围是很 宽的,为防止中和不全或肝素反跳少量追加不能 将酶系统饱和。
临床应用方案
2.糖尿病病人血清IgE水平无特异性,输
精管结扎者与此相似,皮试与抗鱼精蛋 白抗体不相关。RAST,ELISA法测量抗体 无特异性。 3. 对有鳍鱼过敏的病人, CPB 后将 1mg 鱼 精蛋白稀释成 50ml,至少用 10 分钟滴完, 如无严重血液动力学变化,可按上述方 案给予中和量,否则则不能应用。
副作用:一.快速注射反应(type I)
对人快速注射产生低血压的机制被认为是鱼 精蛋白的强碱性刺激肥大细胞使组织胺渗漏所 致,同箭毒、吗啡、碱性抗生素(如万可霉素) 等产生低血压的机制相同。但是,与体内浓度 相同鱼精蛋白本身并不能使切碎的动物肺组织 或分离出的人肥大细胞释放组胺,最近的研究 将内皮细胞释放一氧化氮同低血压相联系。
副作用:三.肺血管收缩(type III)
2. 机制:给肝素后应用鱼精蛋白,肝素
一鱼精蛋白复合物激活了补体途径,如 阻滞补体激活能减轻肺损害。此外补体 激活使白细胞产生自由基,激活花生四 烯酸途径。如阻滞该途径能减轻肺损害 而抗组胺则不能。
副作用:三.肺血管收缩(type III)
3.治疗和预防:理论上,缓慢注射能限制type III 反应,因为大的鱼精蛋白-肝素复合物不 易形成,稀释后缓慢注射能减低鱼精蛋白副反 应。预防性应用抗组胺药无效。如发现肺动脉 压突然升高,而血压下降应立即停止注射。可 以考虑单次注射肝素以减少复合物的大小,可 先给予 70units/kg,无效时给予 300units/kg。 可选择应用不损害肺血管的正性肌力药,如异 丙肾0.1-0.2ug/kg单次后0.1-0.3ug/kg/min泵 入,或应用米力农。轻者多可自行缓解,重者 可按以下方法治疗。
副作用:二.过敏样反ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ(type II)
因此type
II分三类: IIA为过敏反应。 IIB为非免疫源性过敏样反应。 IIC为迟发性非心源性肺水肿。 非免疫源性反应与补体介导有关。
副作用:二.过敏样反应(type II)
1. 糖尿病
38 - 91% 应用含鱼精蛋白胰 岛素治疗的糖尿病病人,体内检测出抗 鱼精蛋白 IgG,IgE 抗体。多数研究认为 该类病人再次应用鱼精蛋白的危险性并 不增加,即使增加,比率也很低 (0.6%)。
剂量
–3.要 考 虑 到 肝 素 反 跳 。 方 法 是 将 1mg/100unit的鱼精蛋白呈分成2部分,其 中 75% 在停 CPB 后给予, 25% 在回输机器血 时缓慢给予。这一方案可以防止血浆肝素 水平的升高,防止 APTT 时间延长。但 ACT 没有变化,这是由于当体内存在少量肝素 时,ACT并不敏感。
3.左心系统注射
最近的研究表明,左心系统注射 鱼精蛋白低血压的发生率并不低于 静脉注射,还有发生微栓、气栓的 危险。
副作用
二.过敏样反应(type
II)
不是所有的鱼精蛋白副反应都是变态反应。 快速注射鱼精蛋白引起血压下降同吗啡引起的 恶心一样不是变态反应。过敏样反应包括抗原 -抗体结合导致大量血管活性物质释放而产生 的速发型高效变态反应――过敏反应 ( anaphylaxis), 还包括其它威胁生命的 非免疫源性的特异质反应。
剂量
鱼精蛋白中和肝素的推荐剂量范围很广,应从 四方面考虑。 1 . 中 和 的 合 适 比 率 是 多 少 。 从 0 - 4mg/100unit 都是安全的。因不同时间,温度 和其它环境因素,选择的凝血试验和结果而异。 2. 需要中和的肝素的量:是肝素总量还是体 内剩余的肝素量?鱼精蛋白滴定试验可以计算 体内剩余的肝素量从而得出鱼精蛋白的量。
鱼精蛋白的药理及临床应用
阜外心血管病医院麻醉科 王古岩
历史
1868 年, Miescher 从鱼精子头部细胞核内发现一种含 氮的碱性物质命名为鱼精蛋白(protamine)。其三分 之二由精氨酸组成,带大量正电荷,生物学作用是同 带负电的核酸磷酸盐基团结合。 1936 年, Hagedorn 等人应用鱼精蛋白加胰岛素皮下注 射延长后者的吸收。选择鱼精蛋白是因为它的碱性 PH 值能够使胰岛素处于离子化状态,从而延缓吸收。而 另外一些人将鱼精蛋白同肝素混合在一起想制成长效 的预防血栓的皮下注射液,但事与愿违,他们获得的 是白色沉淀物。Chargatf和Olson认识到沉淀物是多聚 鱼精蛋白阳离子和多聚肝素阴离子组成的盐。从此鱼 精蛋白成为中和肝素抗凝作用的药物。
副作用:一.快速注射反应(type I)
2.对心肌收缩力的影响
动物实验显 示快速注射鱼精蛋白后 CO 下降,大多数 人体研究显示快、慢注射对 CO 均无影响。 且 CO 不能反应对心肌收缩力的影响。对 动物,人体整体器官的实验显示,鱼精 蛋白对心肌收缩力无影响。
副作用:一.快速注射反应(type I)
临床应用方案
1.最重要的避免鱼精蛋白副反应的原则是缓慢 注射,稀释是有效方法。中和剂量的鱼精蛋白 加入50ml液体中通过中心静脉经小孔滴器(60 滴 /ml)在 10 - 15 分钟滴完。追加的未经稀释 的鱼精蛋白应用小注射器( 5ml)以最大速率 不超过20mg/min应用于成人。缓慢注射能降低 type I和type III副反应的发生,而过敏反应 (type IIA)不论应用快慢均可发生。
(3)由于鱼精蛋白不能有效中和抗因子Ⅹ
的活性,而低分子量肝素主要通过抗因 子Ⅹ发挥抗凝作用,因此低分子量肝素 用于体外循环的抗凝受到限制。
应用和作用 4
鱼精蛋白通过影响血小板功能,作用于
内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物 ( t-PA)表现出抗止血的性质。人和狗 应用后可引起血小板减少症,肝素-鱼 精蛋白复合物能抑制凝血酶介导的血小 板聚集,此外鱼精蛋白还能与凝血酶结 合,抑制后者促进纤维蛋白原转化成纤 维蛋白的作用。
来源和制备
大部分脊椎动物精子的头部都能合成鱼
精蛋白。药用鱼精蛋白从鱼精液中提取, 最后产物是干粉末制成10mg/ml的溶液, 包括硫酸鱼精蛋白和盐酸鱼精蛋白,二 者无明显差别。
应用和作用 1
二种长效胰岛素制品含鱼精蛋白。鱼精
蛋白锌胰岛素中每单位胰岛素含10- 15ug 鱼精蛋白,鱼精蛋白 NPH(neutral protamine Hagedorn) 胰 岛 素 中 每 单 位 胰岛素含3-6ug鱼精蛋白。
临床应用方案
4. 对于以往接触过鱼精蛋白的人。应行
皮试及免疫学检查,阴性者可常规应用, 如阳性可同对鱼过敏者一样处理。
完
谢谢! ! !
副作用
一.快速注射反应(type
I)
1.周围血管改变。 给狗快速注射(15秒)鱼精蛋白可引起血压 下降。再次给予无论快、慢均无反应。 PAP 也 上升。人的反应个体差异很大。 血压下降时 SVR 下降静脉回流减少,心脏充 盈压下降。快速扩容能提升血压。缓慢静注鱼 精蛋白(≥5分钟)将很少产生心血管变化。