HBV_HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识
《肝细胞癌合并血管侵犯专家共识》要点
《肝细胞癌合并血管侵犯专家共识》要点肝细胞癌合并血管侵犯是影响肝细胞癌预后的重要因素。
血管侵犯分为大血管侵犯和微小血管侵犯（以下简称mVI）。
大血管侵犯指门静脉及其主要分支形成的癌栓（以下简称PVTT）。
而mVI尚无明确统一定义，多指癌栓位于门静脉终末分支，癌灶包膜血管，有内皮细胞衬覆的血管腔内及远离肿瘤部位的血管（即“异位”癌栓）等。
1 循证医学证据，依据循证医学证据分级的GRADE系统2 PVTT的诊断及分型2.1 影像学诊断PVTT的影像学诊断必须结合血清学检查和病理学诊断。
对于PVTT的诊断，必须结合肝癌的诊断。
PVTT的影像学检查方法包括：B超、CT（平扫及增强）、MRI（T1WI、T2WI、DWI及增强）、DSA等。
如果肝细胞癌诊断明确，有以下影像学征象将提示PVTT ：①超声表现为门静脉内充满或部分充盈异常回声团，多为低回声，彩色多普勒显示为动脉频谱，超声造影示门静脉内占位有强化。
Tarantino 等告彩色多普勒超声诊断PVTT 的特异性达100%，超声造影诊断PVTT的敏感性为88%，特异性为100%。
②CT和MRI表现为门静脉腔内占位，CT平扫呈低或等密度，MR的T1WI呈低或等信号，T2WI为中等及略高信号，扩散成像（简称DWI）呈高信号，增强扫描PVTT有不同程度的强化，与平扫相比一般CT 值增高≥20HU，MR增强≥15%。
特别是对于造影剂过敏或肾功能较差无法增强扫描的患者，MRI的DWI图像表观扩散系数（简称ADC）对鉴别栓子的良、恶性有帮助，当栓子的信号与原发肝细胞癌的信号相似，加上栓子的ADC值与原发癌灶的ADC值比值＜2时,考虑为PVTT。
③门静脉扩张：门静脉内栓子导致门静脉扩张，Shah等研究报道如门静脉主干管径≥1.8cm，门静脉右支管径≥1.6cm，门静脉左支管径≥1.8cm，以及同一肝叶内同级门静脉分支异常扩张，均高度考虑为PVTT。
门静脉扩张加上栓子的强化，CT诊断PVTT 的敏感性达86%，特异性为100%。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识
・指南・慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会自2005年12月中国《慢性乙型肝炎防治指南》发布以来［1］，国内外对于乙型肝炎病毒（HBV）及其相关慢性肝病的研究不断深入。
亚太肝脏学会（APASL）、欧洲肝脏学会（EASL）及美国肝脏病学会（AASLD）陆续发布了各自更新的慢性乙型肝炎（CHB）临床指南及共识［2-4］。
因此，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《临床肝胆病杂志》与《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部组织国内部分专家，对CHB治疗进展进行总结，形成了《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》。
《共识》经专家委员会讨论，可作为当前CHB抗病毒治疗的指导。
然而CHB抗病毒治疗的疗效受多种因素影响，只有在规范化基础上进行个体化治疗才能达到最佳治疗效果。
随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对《共识》内容进行更新。
本《共识》基于目前CHB抗病毒治疗临床实践及研究的最新成果，遵照循证医学的原则编写，共识的循证医学证据等级见表2。
表!"文中出现的缩写对照中文名称缩写英文全称乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎HBVCHBhepatitis B viruschronic hepatitis B乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg surface antigen of hepatitis B virus 乙型肝炎病毒e抗原HBeAg e antigen of hepatitis B virus丙氨酸氨基转移酶ALT aianine aminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶AST aspartate aminotransferase肝细胞癌核苷（酸）类似物HCCNUCshepatoceiiuiar carcinomanucieos（t）ide anaiogue干扰素IFN interferon聚乙二醇化干扰素Peg-IFN pegyiated interferon表#"数据类型相应的循证医学证据等级注释标记证据分级高质量证据进一步研究，结果评估时不可能改变置信度A 中等质量证据进一步研究在评估结果时可能存在对置信度有影响的，可能改变评估B 低质量证据进一步研究在评估结果时极可能对置信度有影响，很可能改变评估，任何评估均不确定C 建议的分级强烈的建议影响建议力度的因子包括证据质量、推定患者重要的结果及花费1较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定性：认定是更弱的建议，确定建议的不可靠、高费用或资源消耗2一、背景HBV感染可引起肝脏炎症和纤维化，严重者可发展为肝硬化甚至肝癌，已经成为严重的社会和公共卫生问题。
《2023年美国肝病学会实践指导：肝细胞癌的预防、诊断和治疗》意见要点
·指南与规范·DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.008《2023年美国肝病学会实践指导：肝细胞癌的预防、诊断和治疗》意见要点王科淳，王明达，杨田海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）肝外二科，上海 200438通信作者：杨田，************************（ORCID： 0000－0003－1544－0976）摘要：2023年5月，美国肝病学会在线发表《2023年美国肝病学会实践指导：肝细胞癌的预防、诊断和治疗》。
该指导意见主要围绕肝细胞癌（HCC）的预防、诊断和治疗等方面展开，针对当前临床实践中存在的问题作出了相应的建议和指导。
该指导意见提出了HCC筛查的重要性和适用人群，明确了早期HCC的诊断标准和手段，强调了手术治疗在HCC 治疗中的地位和注意事项，同时也提及了HCC放疗、消融、介入和靶向治疗等其他治疗手段的使用及优缺点。
此外，该实践指导还介绍了HCC随访的项目内容和频次等细节方面的问题。
笔者团队对该指导意见进行摘译，系统介绍指导意见中的各类评估要点以及临床管理的相关建议，以期为HCC患者的临床管理和决策制定提供更多循证医学证据。
关键词：癌，肝细胞；预防；诊断；治疗学；美国；共识基金项目：国家自然科学基金（82273074， 81972726）；上海市优秀学术带头人计划（23XD1424900）；上海市卫生健康学科带头人（2022XD001）Key points in AASLD Practice Guidance on Prevention，Diagnosis，and Treatment of Hepatocellular Carcinoma （2023）WANG Kechun，WANG Mingda，YANG Tian.（Second Department of Hepatic Surgery，Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital， The Third Affiliated Hospital of Navy Medical University， Shanghai 200438， China）Corresponding author： YANG Tian，************************（ORCID： 0000－0003－1544－0976）Abstract：In May 2023， the American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD） published AASLD Practice Guidance on Prevention，Diagnosis，and Treatment of Hepatocellular Carcinoma （2023）online. The guidance mainly focuses on the prevention， diagnosis， and treatment of hepatocellular carcinoma （HCC） and provides corresponding suggestions and guidance for the problems existing in current clinical practice. The guidance emphasizes the importance and target population of HCC screening，specifies the diagnostic criteria and methods for early HCC， highlights the role of surgical treatment and related precautions in the treatment of HCC， and mentions the use of other treatment methods （such as radiotherapy， ablation， interventional therapy， and targeted therapy） and their own advantages and disadvantages. In addition， the guidance also introduces the details of HCC follow－up， such as examination items and frequency. The author’s team makes an excerpt of this guidance and systematically introduces the various key points for evaluation and related recommendations for clinical management，in order to provide a basis for the clinical management and decision－making of HCC patients from the aspect of evidence－based medicine.Key words：Carcinoma， Hepatocellular； Prevention； Diagnosis； Therapeutics； United States； ConsensusResearch funding：National Natural Science Foundation of China （82273074，81972726）；Shanghai Outstanding Academic Leader Program （23XD1424900）； Shanghai Health Academic Leader Program （2022XD001）2018年，美国肝病学会（AASLD）采用GRADE分级系统评估循证医学证据和建议推荐强度，并制定了肝细胞癌（HCC）治疗指南。
慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2015年更新
报道替诺福韦酯（ ｔ ｅ ｎ ｏ ｆ ｏ ｖ ｉ ｒ ｄ ｉ ｓ ｏ ｐ ｒ ｏ ｘ ｉ ｌ ｆ ｕ ｍ ａ ｒ ａ ｔ ｅ ，Ｔ Ｄ Ｆ ） 治疗亚
［ ９ ］
４ ０周， １ ９ ／ ２ ２（ ８ ６ ％） 例基线存在肝硬化患者的 洲肝硬化患者 ２ 肝硬化病情得到逆转。Ｌ ｉ ａ ｗ等 报道 Ｔ Ｄ Ｆ治疗失代偿期肝硬 化患者， 可有效抑制患者 Ｈ Ｂ ＶＤ Ｎ Ａ并改善患者 Ｃ ｈ ｉ ｌ ｄ － Ｐ ｕ ｇ ｈ 评
治疗 ６ 年， 不仅可有效抑制 Ｈ Ｂ Ｖ复制， 还可使患者纤维化评分 显著下降， Ｅ Ｔ Ｖ长期治疗可逆转部分患者肝硬化组织学改变。
５ ］ Ｌ ｉ 等［ 报道与未应用抗病毒治疗的肝硬化患者相比， Ｅ Ｔ Ｖ治疗
可显著降低患者食管胃底静脉曲张破裂出血发生几率。Ｌ ａ ｎ ｇ ｅ
１ １ ８ ６
临床肝胆病杂志第 ３ １卷第 ８期 ２ ０ １ ５年 ８月㊀ＪＣ ｌ ｉ ｎＨ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ， Ｖ ｏ ｌ ． ３ １Ｎ ｏ ． ８ ， Ａ ｕ ｇ ． ２ ０ １ ５
［ １ １ ］
Ｎ Ａ ｓ 用于 Ｈ Ｂ Ｖ相关急性、 亚急性肝衰竭患者可改善其生 Ｂ ｓ Ａ ｇ 阳性或 Ｈ Ｂ Ｖ 存率、 降低肝衰竭相关并发症的发生率， 对Ｈ Ｄ Ｎ Ａ阳性的急性、 亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用 Ｎ Ａ ｓ 抗
２ ０ ］ 病毒治疗 ［ 。对于此类患者建议应用 Ｅ Ｔ Ｖ 、 Ｔ Ｄ Ｆ 、 Ｌ Ａ Ｍ或 Ｌ ｄ Ｔ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ８ ． ０ ０ ２ 收稿日期： ２ ０ １ ５－ ０ ６－ １ ７ ； 修回日期： ２ ０ １ ５－ ０ ７－ ２ １ 。
乙型及丙型肝炎患者发生肝细胞癌的风险预测：REVEAL-HBVHCV研究的回顾
乙型及丙型肝炎患者发生肝细胞癌的风险预测：REVEAL-HBV/HCV研究的回顾杨怀壹1,2, 李美璇1, 陈建仁1,3(1 中央研究院基因体研究中心，台北 115；2 中国医药大学附设医院分子与基因体流行病学研究中心，台中 404；3 国立台湾大学流行病学研究所，台北 100)乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染是肝细胞癌(HCC)的两大主要致病因素，也是全世界重大的公共卫生问题。
虽然目前已有有效的乙型肝炎疫苗，全球仍约有三分之一人口(约20亿人)曾经感染此病毒，其中3亿5千万人成为慢性感染者(HBsAg 持续阳性超过6个月)[1]，尤其以亚太地区及撒哈拉沙漠以收稿日期：2010-11-24 修订日期：2010-12-01作者简介：杨怀壹 (1972-)，男，中国医药大学附设医院分子与基因 体流行病学研究中心副研究员，博士，主要研究肝炎与肝癌 的流行病学及基因体学。
摘要：乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)的慢性感染是肝细胞癌(HCC)的主要致病原因。
全球约有3亿5千万人为HBV 的慢性感染者；HCV 慢性感染者则有2亿人。
全球每年约有50万人死于乙型肝炎引起的HCC ，另有25万人死于丙型肝炎引起的HCC 。
乙型肝炎慢性感染者，其血中HBV DNA 及ALT 持续处于高水平是HCC 最重要的预测因子。
其他的危险因子还包括HBV C 基因型、HBV 基础核心促进子A1762T/G1764A 双突变、男性、老年、肝癌家族史、酗酒习惯、以及与HCV 或人类免疫不全病毒的合并感染等。
根据REVEAL -HBV 研究的资料，我们发展出简单易用的列线图，可利用非侵入性的临床特征准确地预测慢性乙型肝炎患者发生HCC 的风险。
丙型肝炎慢性感染患者发生HCC 最重要的预测因子包括高血中HCV RNA 水平、高ALT 水平、HCV 基因型以及老年等。
REVEAL -HCV 研究案例中，与HCV RNA 水平低于检测范围且低ALT 水平者相比，HCV RNA 可测得、高ALT 水平且感染第一型病毒的案例具有最高的HCC 发生风险，其多变项调整后的风险比值(95%CI )为21.87 (5.09～93.95)，这些发现对于慢性丙型肝炎的临床处置具有重要的意义。
肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识
㊃专家共识㊃肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识中华医学会检验医学分会分子诊断学组关键词:肝细胞癌;生物标志物;专家共识D O I:10.3969/j.i s s n.1673-4130.2020.24.001中图法分类号:R735.7文章编号:1673-4130(2020)24-2945-04文献标识码:A原发性肝癌(P L C)是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁人类健康[1]㊂P L C的病理类型主要包括肝细胞癌(H C C)㊁肝内胆管癌(I C C)和混合型肝癌(H C C-I C C),其中H C C占85%~90%㊂目前已知的H C C主要病因包括乙型肝炎病毒(H B V)感染㊁丙型肝炎病毒(H C V)感染㊁饮酒㊁非酒精性脂肪肝(N A F L D)㊁黄曲霉毒素㊁蓝藻毒素等㊂不同于日本㊁欧美地区国家H C C的致病因素,我国H B V感染是H C C最主要的原因,约85%H C C 是由H B V感染引起[2]㊂随着诊疗技术水平的提高, H C C防治工作取得长足进步,但由于H C C起病隐匿㊁进展迅速,大多数病例确诊时已处于中晚期,因此,H C C早期筛查和诊断成为关键㊂为了提高H C C 生物标志物临床应用的科学性㊁合理性和可操作性,最大限度发挥其效能,受中华医学会检验医学分会委托,由分子诊断学组牵头,征求H C C临床和基础研究领域专家意见,多学科参与形成本共识㊂后续将根据相关领域的研究进展,适时修订,以适应临床应用的需求㊂1常用血清学标志物目前,临床上常用于检测和辅助诊断H C C的血清学标志物有甲胎蛋白(A F P)㊁甲胎蛋白异质体(A F P-L3)㊁异常凝血酶原(D C P)等,其中A F P是H C C辅助诊断和疗效监测中最常用的标志物㊂1.1 A F P A F P是最早用来辅助诊断H C C的血清学指标,也是主要由胚胎肝脏㊁卵巢产生和分泌的一种胚胎特异性糖类蛋白,参与分子转运过程㊂妊娠期妇女血清A F P水平明显升高,但健康成人血清A F P 水平极低㊂血清A F Pȡ400n g/m L超过1个月,排除妊娠㊁慢性或活动性肝病㊁生殖腺胚胎源性肿瘤及其他消化道肿瘤后,高度提示H C C,联合影像学检查,对H C C有较好的诊断价值[3]㊂A F P水平轻度升高患者,应进行动态观察;A F P阴性患者,需借助其他血清学标志物㊁影像学检查或穿刺活检等手段明确诊断㊂目前检测A F P的常用方法包括电化学发光法和化学发光法等㊂1.2 A F P-L3根据A F P与小扁豆凝集素的结合程度,从高到低将A F P分为3个亚型:A F P-L1㊁A F P-L2㊁A F P-L3㊂A F P-L1主要见于良性肝脏疾病;A F P-L2主要来源于卵黄囊,多见于孕妇;A F P-L3主要是由肝癌细胞产生,其与肿瘤组织的大小㊁分化㊁恶性程度密切相关,特异度高于A F P㊂当A F P-L3比率(A F P-L3%)临界值达10%时,诊断最大径<5c mH C C的灵敏度为22.0%~33.0%,特异度为93.0%~94.0%[4-5];对于A F P阴性(<20n g/m L)H C C患者,A F P-L3%的诊断灵敏度为12.0%~21.0%,特异度为97.0%~98.0%[4,6],随着A F P-L3检测方法学灵敏度的提高,A F P-L3辅助诊断H C C 的灵敏度和特异度可能会进一步提升㊂血清高水平A F P-L3%与肿瘤增殖快㊁侵袭性高和预后不良明显相关[7]㊂在慢性乙型肝炎患者及肝硬化高危人群中, A F P-L3%检测与影像学检查相比,可提前预警患者是否存在H C C㊂在H C C根治术后,若A F P-L3%降低不明显,提示存在转移灶或残余癌,因此,A F P-L3%检测可作为H C C复发及预后判断指标[8]㊂目前,A F P-L3的检测方法包括亲和吸附离心法㊁磁微粒化学发光免疫分析法㊁微流控免疫荧光法等㊂亲和吸附离心法的优点是不需要特殊设备,可依托实验室定量检测A F P的设备完成检测,缺点是需要手工操作㊁步骤多㊁耗时长,结果重复性欠佳㊂磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法可实现自动化检测,结果更稳定㊂随着方法学的不断进步,建议有条件的实验室在采用不同方法学时可依据临床自建临界值㊂1.3 D C P D C P又称维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质(P I V K A-Ⅱ),是凝血酶原的一种异常形式,其相关检测产品在国家药品监督管理局(NM P A)的注册名称为P I V K AⅡ㊂在肝细胞癌变过程中,由于维生素K缺乏引起凝血酶原前体羧化不全,从而产生大量异常凝血酶原㊂在H C C患者中,血清D C P水平与H C C肿瘤大小㊁分化程度㊁微血管侵犯和肿瘤复发高度相关,可单独作为早期筛查和预后评估的标志物[9]㊂当D C Pȡ40m A U/m L时,其诊断灵敏度为74.0%,特异度为86.0%[10],但需要对维生素K缺乏引起的相关疾病,以及使用药物(抗血栓药物华法林㊁㊃5492㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24本文引用格式:中华医学会检验医学分会分子诊断学组.肝细胞癌生物标志物检测及应用专家共识[J].国际检验医学杂志,2020,41(24): 2945-2948.头孢菌素类抗菌药物等)治疗导致D C P水平异常升高的情况进行鉴别诊断㊂在鉴别肝硬化㊁慢性肝炎和H C C能力方面,D C P诊断灵敏度和特异度均优于A F P[11]㊂研究发现,D C P和A F P作为两个独立的生物标志物,二者对H C C诊断具有互补作用,A F P+ A F P-L3%和A F P+A F P-L3%+D C P联合检测诊断H C C的灵敏度分别为79.0%和83.0%,特异度分别为87.0%和75.0%[12]㊂目前国内D C P检测方法主要包括酶联免疫化学发光法㊁微粒子化学发光法㊁微流控免疫荧光法㊂1.4 G A L A D评分 G A L A D评分系统主要是基于H C C常用血清学标志物A F P㊁A F P-L3㊁D C P水平等构建的数学模型,可提高早期H C C的检出率,包括性别㊁年龄㊁A F P-L3㊁A F P和D C P5个指标㊂评分公式为G A L A D=-10.08+0.09ˑ年龄+1.67ˑ性别+2.34ˑl o g10(A F P)+0.04ˑA F P-L3+1.33ˑl o g10(D C P)㊂公式中男性设为1;女性设为0㊂当G A L A D 评分临界值定为-0.63时,诊断H C C的灵敏度为68.0%,特异度为95.0%[13]㊂由于该评分系统基于国际队列研究,非病毒性感染是早期H C C的主要致病因素,在我国并未得到验证㊂目前国内已建立基于病毒感染相关H C C为主的中国G A L A D(C-G A L-A D)评分系统[14],灵敏度和特异度有望进一步提高㊂专家推荐意见:(1)对于慢性H B V㊁H C V感染等原因导致的肝硬化等H C C高危患者,尤其A F P阴性患者,建议A F P㊁A F P-L3%和D C P联合检测,同时结合肝脏超声检查结果,以进一步提高H C C早期筛查检出率㊂(2)对于A F P水平轻度升高者,除动态监测A F P 水平变化外,建议联合检测A F P-L3%㊁D C P,结合肝脏炎症状况以提高H C C鉴别诊断准确率㊂(3)对于H C C术后患者,尤其A F P㊁A F P-L3%㊁D C P水平升高者,建议定期检测A F P㊁A F P-L3%和D C P作为疗效监测㊁预后及复发判断的标志物㊂(4)G A L A D评分系统有助于早期H C C筛查和诊断,临床价值仍需大规模队列研究进一步验证㊂(5)建议实验室采用磁微粒化学发光免疫分析法及微流控免疫荧光法检测A F P-L3%;酶联免疫化学发光法和微粒子化学发光法检测D C P,检测系统应用前需进行性能评估㊂在对患者进行监测和随访时,建议使用同种定量检测方法进行检测,以避免不同检测方法学间引起的差异㊂2其他血清学标志物2.1磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(G P C-3) G P C-3是一种可调控细胞增殖㊁分化㊁迁移和黏附的蛋白多糖,与恶性肿瘤代谢密切相关㊂G P C-3在正常或良性肝病组织中不表达或表达极低,而在H C C组织中呈现高表达,且其表达水平与H C C分化程度呈正相关,是辅助诊断H C C的一种特异性相关抗原[15-16]㊂在慢性病毒性肝炎导致的H C C患者血清中,G P C-3诊断H C C 的灵敏度为47.0%,特异度为93.5%[17]㊂因此, G P C-3在鉴别肝脏良㊁恶性病变中有一定价值,可作为H C C组织学标志物,但其作为明确的H C C外周血鉴别诊断标志物仍需进一步证实㊂2.2 α-L-岩藻糖苷酶(A F U) A F U是一种溶酶体水解酶,主要存在于哺乳动物肝㊁肾等组织,参与多种生物活性物质的分解代谢㊂H C C患者血清中A F U 水平明显高于健康人群和肝硬化患者,其诊断H C C 的灵敏度为60.0%~90.0%,特异度为55.0%~ 98.0%[18],对A F P阴性病例及小细胞H C C有辅助诊断价值,且可作为H C C术后复发和疗效监测的指标[19]㊂2.3 γ-谷氨酰转移酶同工酶Ⅱ(G G T-Ⅱ) G G T是一种在人体中广泛分布的质膜结合糖蛋白,主要有Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ型3种同工酶㊂其中G G T-Ⅱ在H C C细胞中表达明显升高,但在肝内外胆道阻塞及其他肝病中均有较高表达,假阳性较高[18,20]㊂2.4骨桥蛋白(O P N) O P N是一种分泌型糖蛋白,在多种肿瘤中高表达,具有促进细胞趋化㊁黏附和迁移等作用,对A F P阴性的H C C具有辅助诊断价值[21]㊂2.5 D i c k k o p f1蛋白(D K K1) D K K1是一种高度保守的分泌型糖蛋白,是肿瘤信号通路中重要的调节蛋白,主要通过W n t/β-c a t e n i n信号通路调控肿瘤增殖和凋亡,在H C C中表达水平明显上调[22]㊂D K K1作为H C C诊断标志物的临床价值尚需进一步研究证实㊂其他如高尔基体蛋白73(G P73),为高尔基体跨膜蛋白,病毒感染时其表达上调,在正常肝组织中几乎不表达或低表达,曾认为其与H C C发生㊁发展密切相关,目前认为G P73主要是诊断肝硬化的标志物,而肝硬化与H C C的鉴别是临床的关注点,因此不建议将其作为H C C标志物㊂专家推荐意见:(1)建议将G P C-3㊁A F U结合影像学检查作为H C C诊断的辅助指标,A F U可用于H C C患者复发及疗效判断的辅助监测指标㊂(2)由于G G T-Ⅱ㊁O P N及D K K1作为H C C诊断标志物尚缺乏足够的理论和实践支撑,目前认为仅可用作H C C诊断的参考指标㊂(3)上述血清学标志物不可用作单独证据进行H C C的筛查㊁诊断㊁预后判断及疗效监测㊂(4)以上血清学标志物检测尚未建立国际公认的参考方法和(或)可实现量值溯源的标准物质,不同检测系统的检测结果尚不具有可比性,临床应用时需关注不同来源检测结果之间的差异㊂3新型生物标志物3.1循环游离微小核糖核酸(m i R N A) m i R N A是一类由21~25个核苷酸构成的非编码小分子R N A,能够通过阻断靶基因表达调控细胞增殖㊁分化等多种生理病理过程,在H C C发生㊁发展中具有重要作用㊂多中心临床研究结果表明,循环游离m i R N A在H C C㊃6492㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24早期阶段(癌前或极低肿瘤负荷状态)即表现出异常[23],检测循环游离m i R N A组合对于辅助H C C早期诊断具有较高价值㊂基于7种血浆m i R N A(m i R-122㊁m i R-192㊁m i R-21㊁m i R-223㊁m i R-26a㊁m i R-27a 和m i R-801)的H C C诊断模型对早期H C C的诊断灵敏度为86.1%,明显优于A F P,特异度为76.8%;对A F P<400n g/m L的H C C诊断灵敏度为77.7%,特异度为84.5%[24]㊂3.2循环肿瘤细胞(C T C) C T C是由原发实体肿瘤脱落转移至循环系统的肿瘤细胞,在肿瘤转移过程中发挥至关重要的作用,可作为H C C预后预测和疗效评价的有效指标㊂研究发现,外周血C T C数目是H C C患者术后复发的独立危险因素,术后早期转移H C C患者C T C检出率达90.5%[25]㊂C T C数量和阳性率伴随T NM分期的进展不断增加[26],对H C C进展具有预测作用㊂3.3循环肿瘤D N A(c t D N A)c t D N A是由肿瘤细胞凋亡或坏死而释放到外周血的特异性突变D N A片段,携带原位肿瘤基因组信息㊂研究结果表明,c t D-N A对H C C早期诊断具有较好的临床应用价值,诊断灵敏度和特异度均高于血清A F P[27]㊂c t D N A甲基化㊁5-h m c羟甲基化等表观遗传修饰,也可用于H C C 早期诊断和预后预测[28-29]㊂3.4外泌体外泌体是一种由细胞内多囊泡体与细胞膜融合后释放到细胞外基质的直径为30~150n m 的膜性囊泡,通过直接融合㊁胞吞等方式参与细胞间信息交流,进而调控肿瘤侵袭㊁转移和耐药等过程㊂近年研究结果显示,肿瘤细胞外泌体包裹的蛋白质㊁核酸(m i R N A㊁l n c R N A等)㊁脂类等生物活性组分,能够直接反映肿瘤的恶性生物学特性,可以作为H C C 诊断㊁判断复发和预后预测的生物标志物[30]㊂专家推荐意见:(1)循环游离m i R N A组合可以作为H C C的辅助诊断或筛查指标,尤其是对血清A F P阴性人群㊂(2)C T C㊁c t D N A和外泌体等作为诊断H C C的血清学标志物尚缺乏大规模㊁多中心㊁前瞻性临床试验结果,且缺乏组织和肿瘤特异性特征,建议可作为H C C患者诊断㊁治疗监测和预后预测的参考指标㊂(3)以上血清学标志物检测成本较高,影响因素尚不明确,缺乏国际公认的参考方法,临床应用时需关注不同检测系统导致的结果差异㊂4小结H C C的发生㊁发展是一个错综复杂的过程,实现H C C的早诊断㊁早治疗㊁有效防治和精准诊疗意义重大㊂H C C相关标志物众多,但至今无法实现通过某一标志物准确诊断㊂以A F P为代表的H C C标志物简便易行,尤其适用H B V感染相关的H C C,但在灵敏度和特异度方面仍有不足,易造成误诊和漏诊㊂因此,科学地开展多种标志物联合检测,同时推进标志物检测方法标准化是提高现有H C C标志物临床应用效能的有效途径㊂目前临床上常使用A F P㊁A F P-L3和D C P联合检测,大大提高了诊断效能,改善了患者生存质量,延长了患者总生存期㊂近年来,液体活检成为研究热点,在H C C早期诊断和疗效评价方面发挥了重要作用,但仍需进一步开展大样本前瞻性研究和回顾性研究㊂执笔者:陈茜(山东大学第二医院);王岩(山东大学第二医院);杜鲁涛(山东大学第二医院);公衍文(山东大学第二医院);王立水(山东大学齐鲁医院);牛爱军(山东大学第二医院)㊂共识制订专家组成员(按姓氏汉语拼音排序):曹永彤(中日友好医院);陈磊(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);陈葳(西安交通大学第一附属医院);崔巍(中国医学科学院肿瘤医院);段勇(昆明医科大学第一附属医院);府伟灵(中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院);高春芳(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);关明(复旦大学附属华山医院);关秀茹(哈尔滨医科大学附属第一医院);胡成进(中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院);李莉(上海市第一人民医院);李玉亮(山东大学第二医院);刘家云(中国人民解放军空军军医大学附属西京医院);罗阳(重庆大学医学院);毛海婷(山东大学第二医院);潘世扬(江苏省人民医院);秦雪(广西医科大学第一附属医院);汪俊军(中国人民解放军东部战区总医院);王成彬(中国人民解放军总医院);王传新(山东大学第二医院);王红阳(中国人民解放军海军军医大学第三附属医院);王磊(山东大学第二医院);王利新(宁夏医科大学总医院);徐建(江苏省人民医院);袁宏(大连医科大学附属大连市中心医院);张义(山东大学齐鲁医院);郑磊(南方医科大学南方医院)㊂通信作者,王传新,E-m a i l:w c x6601@126.c o m㊂共同通信作者,王红阳,E-m a i l:h y w a n g k@v i p. s i n a.c o m㊂参考文献[1]Z HO U M,WA N G H,Z E N G X,e t a l.M o r t a l i t y,m o r b i d i-t y,a n d r i s k f a c t o r s i n C h i n a a n d i t s p r o v i n c e s,1990-2017:a s y s t e m a t i c a n a l y s i s f o r t h e G l ob a l B u r d e n o f D i s e a s eS t u d y2017[J].L a n c e 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最新：CSCO原发性肝癌诊疗指南内科治疗部分
最新：CSCO原发性肝癌诊疗指南内科治疗部分摘要为进一步规范我国肝癌临床诊疗行为，中国临床肿瘤学会基于循证医学证据、专家意见等于2023年更新并发布了《原发性肝癌诊疗指南（2023年版）》，笔者针对新版指南中对于肝癌内科治疗策略更新进行研读。
原发性肝癌在中国是第4位的常见恶性肿瘤和第2位的肿瘤致死病因[1-3],严重威胁我国人民的健康。
原发性肝癌根据其病理分型可分为肝细胞癌（hepatoce11u1arcarcinoma,HCC\肝内胆管癌和混合型肝细胞癌-胆管癌，其中HCC发病率占比最高（85%~90%）[4-6]o近几年来,HCC治疗领域高质量大型临床研究及突破性研究成果层出不穷,基于循证医学证据、兼顾可及、结合专家意见，中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyOfCIinicaIOnco1ogy,CSCO）在《原发性肝癌诊疗指南（2023版）》的基础上，更新并发布了《原发性肝癌诊疗指南（2023年版）》（以下简称M CSCO新版指南〃）[7]o相较于国内其他规范[8],此次CSCO新版指南新增了多种国内外最新的晚期HCC内科治疗方案，更改了部分方案的推荐等级和证据等级，也为HCC患者提供了更多更优的治疗选择和希望。
尽管外科手术治疗仍是HCC治疗的基石，但HCC尤其是晚期HCC的内科治疗策略在HCC治疗领域发挥着举足轻重的作用，因此笔者针对CSCO新版指南关于HCC内科治疗更新内容进行解读。
1晚期HCC一线治疗策略更新得益于近年来靶向治疗、免疫治疗方面突飞猛进的研究进展［9-14］,此次CSCO新版指南在全身治疗,尤其是晚期HCC治疗策略上有较大更新，在原有的索拉非尼、奥沙利粕为主的系统化疗，仑伐替尼、多纳非尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的I级专家推荐药物基础上，新增了以下3项联合方案。
1.1 CSCO新版指南在I级专家推荐药物基础上新增3项联合方案1.1.1 新增〃信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物〃方案此方案的相关研究ORIENT-32研究［15］对未经系统治疗的不可切除中国HCC患者的随机对照研究结果显示，联合治疗组(信迪利单抗联合贝伐珠单抗)的总生存期(overa11surviva110S)和无进展生存期(progressionfreesurviva1,PFS)显著优于索拉非尼组；在安全性方面，联合治疗组的3~4级治疗相关不良事件(treatment-re1atedadverseeventsJRAE)发生率与索拉非尼组相当。
最新：肝细胞癌癌前病变诊断和治疗多学科专家共识
最新：肝细胞癌癌前病变诊断和治疗多学科专家共识肝癌的发生与肝内癌前病变的形成密切相关，肝癌癌前病变的相关临床及基础研究发展较快，诊断和治疗的理念和具体技术方法也随之有了新的变化和进展。
《肝细胞癌癌前病变诊断和治疗多学科专家共识（2023版）》是在2020年第一版的基础上进行的更新，主要提出了以下推荐意见。
肝细胞癌（HCC）癌前病变的定义推荐意见1：HCC癌前病变通常发生在慢性肝炎和肝硬化的基础上，根据目前临床病理学领域的研究进展，建议将低度异型增生结节（LGDN）＞高度异型增生结节（HGDN）和B-连环蛋白（β∙catenin）高表达的肝细胞腺瘤（HCA）定义为HCC的癌前病变（专家共识度：87.38%）oHCC癌前病变的筛查推荐意见2:对于HCC高风险和极高风险人群，包括各种慢性肝炎、酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）所致的肝硬化患者、β-catenin高表达的HCA,以及HBV和/或HCV慢性感染且年龄》40岁者，应该进行常规影像学随访和联合肿瘤标志物AFP、PlVKA-II及AFP-L3筛查；筛查间隔时间建议为3〜6个月（专家共识度：97.09%）o 推荐意见3:HBV/HCV合并肝硬化患者，不管有无经过抗病毒治疗获得持续病毒学应答（SVR）,均应按高危人群定期随访进行HCC癌前病变的早期筛查（专家共识度：99.82%）o推荐意见4：肝硬化失代偿期（Child-PUghB〜C级）发生HCC的风险更大。
由于这些患者存在肝功能衰竭或难以控制的并发症，不能接受根治性治疗，但从这部分患者早诊早治的获益上看，尽管成本较高，仍需按风险人群进行动态监测（专家共识度：96.11%）oHCC癌前病变的诊断推荐意见5:病理学检查是诊断HCC癌前病变的金标准。
为提高肝内结节病变性质诊断的准确性，对需行肝活检的患者，建议行粗针穿刺，应包括病变区域和与周围肝组织交界区域，尤其是对HGDN和早期HCC（eHCC）的诊断，需要经验丰富的病理学专家谨慎判断。
肝细胞癌癌前病变诊断和治疗多学科专家共识(2023版)解读PPT课件
影像学新技术应用
人工智能辅助诊断
利用深度学习等人工智能技术，对肝脏影像数据进行自动分析和诊 断，提高诊断的准确性和效率。
影像组学
通过提取和分析肝脏影像的定量特征，揭示病变组织的生物学行为 和预后信息，为精准治疗提供决策支持。
功能成像技术
包括波谱成像、化学交换饱和转移成像等，提供肝脏代谢、生化及分 子水平的信息，有助于深入理解病变机制和评估治疗效果。
对于具有明确肝细胞癌癌前病变，如肝 硬化、肝纤维化等，且病变局限、肝功 能代偿良好的患者，可考虑外科手术治 疗。此外，对于无法排除恶性病变的肝 脏结节，也需通过手术进行活检或切除 。
VS
手术禁忌证
对于肝功能严重受损、凝血功能明显障碍 、全身状况差不能耐受手术，以及病变广 泛或已发生远处转移的患者，不宜进行外 科手术治疗。
灰阶超声
01
显示肝脏实质回声、肝内管道结构及其走行，观察肝内占位性
病变的形态、大小、边界及内部回声等。
彩色多普勒超声
02
观察肝内占位性病变的血流分布、血流速度和频谱特征，有助
于判断病变性质。
超声造影
03
通过静脉注射超声造影剂，观察肝脏占位性病变在不同时相的
增强表现，提高病变的检出率和定性诊断的准确性。
肝细胞癌癌前病变的诊断主要依赖于影像学检查（如超声、CT、MRI等）和病理学检 查。其中，病理学检查是确诊的金标准，可以通过穿刺活检或手术切除等方式获取组织 标本进行病理学检查。同时，结合患者的病史、临床表现和实验室检查等结果进行综合
判断，有助于提高诊断的准确性。
03
肝细胞癌癌前病变的影像学评估
超声检查
推动多学科协作和远程医疗在肝细胞 癌癌前病变诊断和治疗中的应用，提 高医疗效率和质量。
《乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识(2023版)》解读PPT课件
汇报人：xxx
2023-12-27
目录
Contents
• 引言 • 乙肝病毒与肝细胞癌关系 • 抗病毒治疗策略及药物选择 • 针对不同人群抗病毒治疗推荐意见
目录
Contents
• 抗病毒治疗疗效评估及随访管理 • 抗病毒治疗安全性问题及处理措施 • 总结与展望
评估治疗依从性
随访期间应评估患者的治疗依从性， 包括服药情况、生活方式调整等。对 于依从性不佳的患者，应加强健康教 育并给予必要的心理支持。
监测不良反应
抗病毒治疗期间应密切监测患者是否 出现药物相关的不良反应，如恶心、 呕吐、头痛、皮疹等，并及时调整治 疗方案。
调整治疗方案
根据随访结果和患者病情变化，及时 调整抗病毒治疗方案，以达到最佳的 治疗效果。
人群特征
男性、年龄较大、有HBV感染家族史、长期饮酒、合并其 他病毒感染（如HCV、HDV等）的人群更容易发生HBV相
关HCC。
预防措施
接种乙肝疫苗是预防HBV感染和相关HCC的有效措施。对 于已经感染HBV的患者，及时进行抗病毒治疗和定期监测
可以显著降低HCC的发生率。
03 抗病毒治疗策略及药物选择
综合考虑患者情况
在制定治疗方案时，应综合考虑患者的年龄 、肝功能、合并症等因素，选择最适合患者 的治疗方案。
特殊人群治疗推荐意见
1 2 3
孕妇及哺乳期妇女
对于孕妇及哺乳期妇女，应选择安全性高、对胎 儿或婴儿影响小的抗病毒药物进行治疗，并在专 业医师的指导下进行治疗。
儿童与青少年
儿童与青少年患者应选择适合其年龄段的抗病毒 药物进行治疗，并根据生长发育情况调整药物剂 量。
HBV和HCV相关肝硬化的抗病毒治疗
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临床肝 胆病杂 志第３ ｏ 卷第７ 期２ ０ １ ４ 年７ 月 Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ， Ｖ ｏ １ ． ３ ０ Ｎ ｏ ． ７ ， Ｊ ｕ １ ． ２ ０ １ ４
专家论坛
ห้องสมุดไป่ตู้Ｈ Ｂ Ｖ和 Ｈ Ｃ Ｖ相 关 肝硬 化 的抗 病 毒治 疗
李瑜元
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肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)解读PPT课件
多学科协作重要性凸显
肝细胞癌治疗涉及多个学科领域，包括肿瘤内科、肝胆外科、介入治疗等。多学科协作有助于提高治疗效果和患者生 活质量，因此制定多学科共识具有重要意义。
推动规范化治疗和提高认知水平
出血
由于肝功能受损和凝血机制障碍，患者可能出现消化道出血、鼻出血等症状。预防策略包 括避免刺激性食物和药物，定期监测凝血功能，及时处理出血事件。
肝性脑病
肝性脑病是肝细胞癌的严重并发症之一，表现为意识障碍、行为异常等。预防策略包括限 制蛋白质摄入，维持水电解质平衡，积极治疗原发疾病等。
支持性治疗措施推荐
免疫治疗疗效因人而异
虽然免疫治疗在部分患者中取得了显著疗效，但仍有部分患者对免疫治 疗不敏感或出现耐药现象，因此需要进一步探索免疫治疗疗效的预测指 标和个性化治疗方案。
免疫治疗相关不良反应管理
免疫治疗可能会引起一些特殊的不良反应，如免疫相关性肺炎、肝炎等 。这些不良反应的管理需要临床医生的密切关注和及时处理，以保障患 者安全。
未来发展趋势预测与应对策略探讨
随着免疫治疗技术的不断发展和进步 ，未来肝细胞癌免疫联合治疗将更加 精准和个性化，需要关注新技术的研 究和应用。
未来需要关注肝细胞癌免疫联合治疗 的耐药性和安全性问题，加强相关研 究和监管，确保治疗的安全和有效性 。
针对肝细胞癌的免疫治疗将面临更多 的挑战和机遇，需要加强国际合作和 交流，共同推动相关领域的发展。
针对免疫治疗可能引起的特殊 不良反应，提供处理建议和预 防措施，帮助临床医生更好地 管理患者的不良反应。
展望未来发展方向
结合当前肝细胞癌免疫治疗的 研究进展和存在的挑战，展望 未来的发展方向和趋势，为肝 细胞癌免疫治疗领域的持续发 展提供思路和建议。
《原发性肝癌三级预防共识(2022年版)》解读胡
㊃共识解读㊃[收稿日期]2023-02-24[作者简介]胡洋洋(1995-),女,四川成都人,河北医科大学第三医院医师,医学硕士研究生,从事感染肝病临床与基础研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :w a n g y a d o n g@h e b m u .e d u .c n ‘原发性肝癌三级预防共识(2022年版)“解读胡洋洋,肖 滢,罗 越,王亚东*(河北医科大学第三医院感染科,河北石家庄050051) [摘要] 原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤及主要肿瘤致死病因之一,其中肝细胞癌(h e pa t o c e l l u l a r c a r c i n o m a ,H C C )占75%~85%㊂早期预防㊁规范监测㊁及时诊断㊁科学治疗㊁预防复发是改善患者预后生存的关键㊂针对H C C 的预防措施包括一级㊁二级和三级预防㊂其中三级预防是采取有效措施以减少H C C 患者肿瘤复发㊁转移,降低病死率和改善生存状况的措施㊂本文从临床角度结合国内外H C C 相关最新循证学证据对2022年版‘原发性肝癌三级预防共识“进行解读,以期为临床医生提供有关H C C 根治性治疗后复发的监测㊁诊断㊁预防的合理建议和决策参考㊂[关键词] 肝肿瘤;三级预防;监测 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2023.11.001 [中图分类号] R 735.7 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2023)11-1241-07原发性肝癌(p r i m a r yl i v e r c a n c e r ,P L C )根据病理学类型被划分为肝细胞癌(h e pa t o c e l l u l a r c a r c i n o m a ,H C C )㊁肝内胆管癌(i n t r a h e pa t i c c h o l a n gi o c a r c i n o m a ,I C C )㊁H C C -I C C 混合型肝癌以及其他未分化型肝癌,其中H C C 占75%~85%[1]㊂H C C 发病率和病死率分别居我国恶性肿瘤第五位和第二位㊂目前针对H C C 有多种分期方案,国外如巴塞罗那标准(B a r c e l o n ac l i n i cl i v e rc a n c e r ,B C L C )㊁日本整体分期评分系统㊁意大利肝脏肿瘤评分等㊂国内更多依据患者体力状态㊁肝功能㊁肿瘤特点等制定的Ⅰ~Ⅳ期的中国肝癌分期方案(C h i n al i v e r c a n c e r s t a g i n g,C N L C ),其中Ⅰ~Ⅲ期每期又被细分为a 和b 两期㊂H C C 根治性治疗是指针对B C L C0~A 期或C N L C Ⅰa ~Ⅱa 期H C C 患者通过手术切除㊁局部消融㊁肝移植等方法完全消除H C C 肿瘤病灶,以达到肝切缘病理学检查无癌细胞与癌组织残余,无血管和胆管侵犯,无淋巴结或肝外远处转移的证据,并且在治疗后2个月无肿瘤局部影像学或血清学特征性表现㊂根治后复发则是指根治性治疗后H C C 再次发生,包括肝内复发(i n t r a h e p a t i c r e c u r r e n c e ,I H R )㊁肝外转移(e x t r a h e p a t i cm e t a s t a s i s ,E HM )以及肝内复发伴肝外转移㊂H C C 三级预防是指对已发生H C C 的患者行根治性治疗后,进一步根据复发风险分层进行监测㊁控制H C C 基础疾病及抗肿瘤复发治疗,以减少H C C 复发㊁降低病死率和提高生存率㊂‘原发性肝癌三级预防共识(2022年版)“(下简称共识)是于2022年8月由中华医学会肝病学分会依据H C C 复发的危险因素㊁病理机制㊁预防措施㊁监测及诊断技术㊁相关治疗的循证医学证据制定[2]㊂笔者结合国内外最新研究进展从H C C 根治性治疗后复发流行病学,危险因素㊁监测评估㊁预防处理等方面进行解读,以期加深临床医师对共识的认知和理解㊂1 H C C 根治性治疗后复发的流行病学与危险因素1.1 流行病学 H C C 患者根治后复发受多种因素影响,2年复发率30%~50%[3],5年复发率最高达70%[1],以I H R 为主,E HM 主要见于晚期复发,常发生在I H R 多次治疗后,肺是E H R 最常见器官,约占42.6%㊂肝移植术后复发率相对较低,10年复发率仅为10%~15%,其中位复发时间为20.5个月[4]㊂地域分布分析显示H C C 患者移植后复发亦存在地域分布差异,其中以亚洲地区复发率最高,其次为北美㊁欧洲㊁非洲㊁南美㊂通过分析H C C 发生病因显示,以乙型肝炎病毒(h e pa t i t i s B v i r u s ,H B V )/丙型肝炎病毒(h e pa t i t i sCv i r u s ,H C V )重叠感染为基础的H C C 患者复发率最高,其次为H C V 或H B V 单独感染㊁非H B V ㊁H C V 感染者[5]㊂日本研究显示,H C V -H C C 患者根治性治疗后2年㊁3年累积复发率分别为43.4%㊁50.8%㊂H B V/㊃1421㊃第44卷第11期2023年11月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .44 N o .11 N o v . 2023H C V重叠感染的H C C患者肝切除后5年复发率为52.8%[6]㊂肝硬化是H B V㊁H C V感染后晚期阶段,多数H C C发生于肝硬化基础,数据显示,H B V 相关肝硬化基础的H C C患者肝切除术后1年㊁3年和5年累计复发率分别为16.7%㊁38.6%㊁53.7%, H C V相关肝硬化基础H C C患者1年㊁3年和5年累计复发率分别为20.8%㊁52.2%㊁71.6%,略高于H B V肝硬化患者㊂此外,H C C复发风险与H C C 分期相关,C N L CⅠa㊁Ⅰb㊁Ⅱa期H C C根治性治疗后5年复发率分别为46.0%㊁66.6%和81.2%,提示随H C C临床分期增加复发率升高[7]㊂因此,H C C 近期复发以I H R多见,复发风险受H C C基础病因及肝脏基础状态㊁根治性治疗方式等影响,且随临床分期进展㊁随访时间延长而增加㊂复发严重影响接受根治性治疗H C C患者预后,研究显示,肝切除术后1年内复发患者中位生存期仅20.1个月,显著低于无复发患者的75.0个月[8]㊂中国一项多中心研究显示,根治性手术后H C C早期复发患者较晚期复发患者中位生存时间显著缩短(13.5v s.36.6个月),复发性H C C再切除后3年和5年总生存率分别为50.5%和29.7%,无病生存(d i s e a s e f r e e s u r v i v a l,D F S)率分别为39.4%和26.6%[9]㊂回顾性研究显示,根治后H C C复发导致患者5年生存率下降24%,中位生存期缩短54个月,尤其复发后未采取治疗措施,中位生存期将缩短至仅3个月㊂肝移植术后患者5年和10年生存率分别为70%和50%,肝移植术后复发患者中位生存期仅为10.6~12.2个月[10],移植后复发导致的病死率约为8%~11%[1,4]㊂因此,H C C根治术后应密切监测并采取有效措施预防复发㊂1.2复发的危险因素 H C C根治性治疗后复发与H C C形态及病理学特征,甲胎蛋白(a l p h a-f e t o p r o t e i n,A F P)㊁A F P-L3及异常凝血酶原(d e s-γ-c a r b o x yp r o t h r o m b i n,D C P)等H C C生物标志物水平,根治性治疗方案,H C C病因,是否合并糖尿病㊁肥胖等代谢性因素,性别及H C C家族史等密切相关㊂共识指出慢性H B V和(或)H C V感染㊁肝硬化基础为H C C根治性治疗后复发的重要危险因素㊂1.2.1肝硬化与纤维化肝硬化患者肝脏储备㊁细胞修复及再生能力下降,影响H C C患者治疗结局和术后复发㊂日本一项回顾性研究显示接受腹腔镜下肝切除术的C h i l d-P u g hB级肝硬化患者较C h i l d-P u g hA级患者更易复发,C h i l d-P u g hA级组㊁B级7分组㊁B级8/9分组复发率分别为49%㊁48%㊁63%[11]㊂国内学者研究也显示,肝功能C h i l d-P u g h A和B级,肿瘤直径ɤ3c m的单发肿瘤术后2年复发率26.8%,C h i l d-P u g hC患者则升至55.6%㊂相比肝脏硬度值(l i v e r s t i f f n e s s m e a s u r e m e n t, L S M)<12k P a的H C C患者,L S Mȡ12k P a患者远期复发风险升高一倍[12]㊂一项前瞻性观察研究显示,无复发㊁近期复发㊁远期复发患者中位L S M 值分别为11.8㊁12.4㊁18.2k P a,M E T A V I R病理分级F1~F4人群近期复发率呈递增趋势,且远期复发人群中F3和F4患者分别占14.8%和85.2%[13]㊂Z h a n g等[14]依据L a e n n e c评分系统将88例肝切除术后H C C患者分为无肝硬化/轻度肝硬化(F4A)㊁中度/重度肝硬化(F4B/4C)组,2组1年㊁3年㊁5年复发率分别为7.4%v s.14.3%㊁23.5%v s.42.9%㊁36.8%v s.60.2%㊂因此可以推测,伴随肝脏纤维化程度进展㊁肝硬化程度加重,H C C患者根治术后复发率呈逐渐升高趋势㊂1.2.2慢性H B V㊁H C V感染 H B V感染引发的慢性持续炎症,破坏机体抗肿瘤免疫,促进肿瘤转移和微血管侵犯,故此H B V感染不仅是H C C发生的重要始动因素,也参与H C C根治后复发,国内外诸多研究均已证实,有效的抗病毒治疗对于降低H C C 发生和复发具有重要意义,为此诸多指南㊁共识均推荐在H C C治疗前后辅以抗病毒治疗㊂W a n g等[15]最新研究证实,H B VD N Aȡ2000U/m L的H B V-H C C患者发生微血管侵犯(m i c r o v a s c u l a r i n v a s i o n,MV I)风险为H B V D N A<2000U/m L 患者的1.399倍,且其联合补体C4㊁白细胞分化抗原4阳性㊁免疫球蛋白A可用于预测合并MV I的H C C患者肝切除术后1年复发风险㊂不仅如此,术前H B V D N A>2000U/m L也是H B V-H C C肝移植术后复发的独立危险因素㊂除H B V D N A外,乙型肝炎表面抗原(h e p a t i t i s B s u r f a c e a n t i g e n, H B s A g)水平同样也被证实与H C C发生风险相关,韩国一项研究随访2520例H B s A g阳性的肝切除术后H C C患者,其中172例患者在3.6年中位随访期内发生H B s A g阴转,该人群远期H C C复发风险较H B s A g持续阳性患者显著降低(20.9%v s.36.4%)[16]㊂Q i等[17]纳入447例H B V D N A阳性H C C根治性治疗后患者的随机对照研究显示,抗病毒治疗ȡ1年复发风险降低45%~66%,而且早期联合抗病毒治疗患者2年㊁8年无复发生存(r e c u r r e n c e f r e es u r v i v a l,R F S)显著优于晚期联合抗病毒治疗组㊁单药治疗组㊂不仅如此,根治性治疗前抗病毒治疗亦有助于降低术后MV I发生及H C C㊃2421㊃河北医科大学学报第44卷第11期复发风险㊂因此,对于H B V感染者早期抗病毒治疗,尤其在根治性治疗前有效的抗病毒应答对于预防术后复发具有重要价值,其中H B V D N A下降及H B s A g阴转成为抗病毒应答以及H C C复发的重要评价指标和预测因素㊂H C V感染亦是H C C发生㊁发展和复发的重要危险因素,且H C V-H C C年复发率较H B V-H C C增高2%~5%㊂H C V R N A阳性的早期H C C患者,根治性治疗后接受直接抗病毒药物(d i r e c t-a c t i n g a n t i v i r a l a g e n t s,D A A s)治疗2年㊁5年复发率均显著低于未抗病毒治疗患者(27.2%v s.42.9%㊁49.2%v s.75.5%)[18],尤其获得持续病毒学应答(s u s t a i n e dv i r o l o g i c a l r e s p o n s e,S V R)患者远期复发风险下降获益最大[19]㊂因此在2021年更新版‘H B V/H C V相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识“[20]中强调D A A s治疗后获得S V R可显著降低H C V-H C C发生风险,对于根治性治疗的H C V-H C C患者接受D A A s治疗可降低H C C复发风险,降低死亡风险,提高总体生存率㊂故推荐在H C V-H C C根治性治疗后4~6个月肿瘤无复发,即可开始D A A s治疗㊂1.2.3非感染性肝病随着乙型肝炎疫苗㊁抗H B V/H C V药物的逐渐推广应用,病毒性肝炎患者逐渐下降,而以酒精性肝病(a l c o h o l-r e l a t e dl i v e r d i s e a s e,A L D)㊁代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y l i v e rd i s e a s e,MA F L D)㊁自身免疫性肝病及遗传代谢性肝病等为代表的非感染性慢性肝病的发病率呈逐渐增高趋势,基于此类疾病为基础的H C C发病率也明显高于正常人群㊂虽然此类疾病相关H C C在临床明确诊断时较H B V/H C V 相关H C C患者的肿瘤学分期更晚,但5年复发率显著低于H B V/H C V相关H C C患者,其5年R F S 分别为47%㊁41%㊁31%㊂Y u n等[21]将H B V-H C C 手术治疗后的患者分为MA F L D组和非MA F L D 组,随访发现MA F L D组1年㊁3年和5年H C C复发率显著高于非MA F L D组,并且3年和5年全因死亡率也显著升高,提示合并代谢性因素增加H C C 根治性治疗后复发风险㊂因此,对于原发肝病病因的控制对于预防H C C根治性治疗后复发具有重要现实意义㊂2关注H C C根治性治疗后复发监测2.1复发风险分层 H C C形态与病理学特征是根治性治疗后复发的重要危险因素㊂L i等[8]回顾性分析885例H C C患者接受肝切除术后临床资料显示,肿瘤直径>5c m㊁A F P>400μg/L㊁肿瘤数目多㊁合并MV I是根治后早期复发危险因素㊂日本学者对肿瘤直径分层分析证实,肿瘤直径3~5c m㊁>5c m患者肝切除后的早期I H R风险分别为直径<3c m患者的1.38和1.90倍,E HM风险为后者的2.86和4.72倍[22]㊂不仅肿瘤大小㊁肿瘤数目亦和肿瘤负荷相关,数目越多根治性治疗后复发风险越高㊂一项纳入3903例根治性切除术后H C C患者的国际多中心研究显示,多发性肿瘤(2~3个)复发率较单发肿瘤显著升高,并且肿瘤数目是术前和术后复发预测模型重要参数之一[23]㊂回顾性研究证实,低分化H C C患者肝移植后复发风险为中高分化患者3.3倍,5年复发率显著升高(39.3%v s.13.0%),同时生存率下降(49.9%v s.67.4%)㊂早期复发取决于原发肿瘤的生物侵袭性,尤其与发生MV I和卫星灶相关㊂MV I在H C C患者群体的发生率为34.6%~70.4%,其机制可能与肿瘤细胞脱离基底膜发生免疫逃逸有关㊂合并MV I的H C C 患者往往B C L C分期更晚㊁血清A F P更高,肿瘤直径更大,卫星结节更多,分化程度更差,当同时出现门静脉㊁肿瘤包膜静脉MV I,则需警惕早期复发和肝外转移㊂X i o n g等[24]将160例根治性肝切除术后H C C患者分为无MV I组和MV I组,MV I组2年复发率明显升高,且生存时间较无MV I组显著缩短㊂合并MV I的H C C患者肝切除术后1年复发率升高3.1倍,肝移植术后5年复发率升高3.9倍㊂H C C肿瘤周围卫星灶主要由肝内转移引起,被认为是合并MV I的H C C患者的疾病进展㊂直径> 3c m的单发肿瘤卫星灶发生率较ɤ3c m患者增加2.9倍,伴有卫星灶H C C患者较无卫星灶患者肝切除术后早期肝外转移风险增加73%[25]㊂关于肿瘤包膜形成对H C C术后复发影响的文献报道较少,国内研究显示,合并MV I的H C C患者同时出现肿瘤包膜侵犯,在R0切除后H C C早期复发风险为无包膜侵犯患者的2.06倍[26]㊂基于上述研究证据,共识强调H C C肿瘤直径>5c m㊁数目ȡ3个,以及病理学观察无完整包膜㊁肿瘤细胞低分化㊁伴MV I 及卫星灶为术后复发的危险因素,因此对于根治性治疗后H C C患者应根据复发相关因素进行危险分层㊂基于上述肿瘤病理特征及生物学行为等因素对H C C复发和预后的影响,结合H C C病因及临床分期,共识提出将H C C根治性治疗后人群分为4级: (1)低风险人群,即单发肿瘤直径ɤ3c m(B C L C0~ A/C N L CⅠa期),伴下列任何一项危险因素:①H B V-H C C低H B V D N A载量/获得病毒学应答;㊃3421㊃河北医科大学学报第44卷第11期②H C V-H C C获得S V R;③非肝炎病毒感染肝病相关H C C㊂(2)中风险人群,即单发肿瘤直径ɤ5c m(B C L C0~A/C N L CⅠa期),伴ȡ1项下列危险因素:①H B V-H C C或H C V-H C C,H B V D N A 或H C V R N A高载量;②进展期肝纤维化;③肝癌家族史;④糖尿病和(或)肥胖;⑤长期饮酒㊂(3)高风险人群,单发肿瘤直径>5c m或2~3个肿瘤结节,最大结节直径ɤ3c m(B C L C A/C N L CⅠb 期),伴下列任何一项危险因素:①肝硬化;②下列血清学变化ȡ1项:A F P200~400μg/L,A F P-L3 5%~10%,D C P100~400m A U/m L㊂(4)极高风险人群,具备下列三项中1项:①单发肿瘤直径> 5c m或2~3个肿瘤结节,最大结节直径ɤ3c m (B C L C A/C N L CⅠb期),伴ȡ1项下列血清学变化:A F Pȡ400μg/L;A F P-L3ȡ10%;D C Pȡ400m A U/m L;②2~3个肿瘤结节,最大结节直径>3c m(C N L CⅡa);③肝组织病理学具有下列肿瘤特征ȡ1项:MV I㊁卫星灶㊁肿瘤细胞低分化㊂2.2根治性治疗方案对复发的影响 H C C根治性治疗方法包括肝切除术㊁局部消融和肝移植术㊂肝切除术为肝脏储备功能良好的C N L CⅠa~Ⅱa期H C C患者首选方式㊂直径ɤ3c m的H C C患者,选择手术切除和射频消融虽然在疗效上无明显差异,但手术切除后肝内复发率明显低于射频消融㊂手术方式与切除范围也是影响H C C根治性肝切除术后复发的重要因素㊂H i d a k a等[27]研究发现,合并门静脉MV I的H C C患者在肝切除术后49.9个月的中位随访期内,解剖性切除组和非解剖性切除组复发率分别为57.1%和59.6%,但解剖性切除组5年R F S优于非解剖性切除组(38.2%v s.36.6%)㊂而且,腹腔镜切除术较传统开腹肝切除术H C C复发风险更低㊂肝切除术切缘ȡ1c m复发率低于手术切缘<1c m的H C C患者㊂此外,肝切除术中挤压瘤体或肿瘤破裂造成瘤细胞播散㊁术中失血量> 1000m L㊁输血量ȡ800m L㊁术后并发肝衰竭及感染等因素均增加术后复发风险㊂一项纳入3286例H C C患者的全球多中心研究证实,肝切除术后患者5.6年中位随访期内复发率为54.4%,而肝移植术后患者6年中位随访期复发率仅为14.1%㊂日本研究显示,肿瘤数目<3个且直径<3c m的H C C患者,接受肝移植治疗的短期和长期预后均优于肝切除术[28]㊂C N L CⅠa期及部分Ⅰb期㊁肝功能C h i l d-P u g hA/B级H C C患者可选择局部消融作为根治性治疗手段,包括微波消融(m i c r o w a v e a b l a t i o n,MWA)㊁射频消融(r a d i o f r e q u e n c y a b l a t i o n,R F A)㊁无水乙醇注射及冷冻消融等㊂荟萃分析显示,MWA治疗后H C C肝内复发率高于肝切除术(16.7%v s.11.6%),复发风险比增加2.69倍㊂另一项回顾性研究显示,直径ɤ3c m的血管旁单发H C C患者肝切除术后和R F A治疗后肝外复发率差异无统计学意义,但肝切除术后5年和10年累积肝内复发率分别为31.0%和54.7%,低于R F A组的69.6%和92.1%[29]㊂荟萃分析显示R F A与MWA 治疗后肝内局部复发率差异无统计学意义[30],R F A 与冷冻消融在复发率方面差异亦无统计学意义,但经皮无水乙醇注射治疗1年和3年局部复发率高于R F A㊂故此,共识提出肝移植后H C C复发风险低于肝切除术,肝切除术后局部复发风险低于消融治疗㊂这一结论对于临床医师为H C C患者制定合理的根治性治疗方式提供重要参考,即便同样是手术治疗也需要评估并注意手术方式㊁切除范围以及术中操作等可能影响术后复发因素的防控㊂2.3血清H C C标志物的预测价值A F P㊁A F P-L3㊁P I V K-Ⅱ/D C P等经典H C C血清标志物不仅是当前H C C诊断和疗效监测的重要指标,在H C C根治性治疗前上述指标水平及治疗后变化亦可反映肿瘤的侵袭性,预测复发风险㊂术前血清A F P水平>200μg/L患者肝切除术后复发风险增加3.16倍㊂肝移植术前A F Pȡ200μg/L的H C C 患者较A F P<200μg/L患者肿瘤组织病理学呈低分化的比例更高,MV I发生率更高㊂根据术前A F P 水平分层分析显示,A F P<20μg/L㊁20~400μg/L 和>400μg/L的H C C患者5年复发率依次升高(19.5%v s.25.0%v s.46.2%),伴随5年生存率依次下降(70.45%v s.61.42%v s.63.85%)[31]㊂H C C 患者肝移植时A F P>25.5μg/L较ɤ25.5μg/L人群移植术后10年复发风险增加3倍以上,在等待移植期间A F P动态升高超过20.8%增加复发风险[32]㊂W a n g等[33]随访583例H C C患者证实,与基线A F P阴性患者相比,基线A F P阳性患者局部消融术后复发风险增加24%,且复发时A F P阳性者死亡风险增加68%㊂由于A F P-L3与H C C早期血管浸润和肝内转移密切相关,A F P-L3>10%的H C C表型被认为更具有侵袭性㊂根治性治疗前㊁后A F P-L3ȡ10%的患者R F S明显低于A F P-L3< 10%患者,根治性治疗后1个月A F P-L3仍为阳性者早期复发率增高5倍[34]㊂大量临床研究表明, D C P升高与H C C低分化㊁MV I等肿瘤生物学行为相关,因此被亚太肝病学会推荐用于H C C筛查㊁诊断㊁疗效评价及预后评估㊂一项纳入5647例接受㊃4421㊃河北医科大学学报第44卷第11期根治性射频消融治疗H C C患者的荟萃分析显示,治疗前D C Pȡ100m A U/m L的H C C患者R F S明显缩短[35]㊂术前D C Pȡ400m A U/m L者较< 400m A U/m L者5年复发率升高约2倍,且前者的D F S较后者显著下降㊂尤其A F P和D C P可联合辅助判断H C C复发风险㊂术前A F P和D C P水平均异常升高㊁单项升高㊁均无升高的三组H C C患者肝切除术后平均D F S依次为(18.98ʃ6.17)个月v s.(36.63ʃ7.62)个月v s.(64.81ʃ7.47)个月㊂基于上述证据,本共识推荐根治性治疗前血清A F P㊁A F P-L3㊁D C P高水平为H C C复发的危险因素,并将上述血清H C C标志物水平作为高危和极高危人群识别的重要参考,以及H C C根治性治疗后人群复发风险分层的关键指标㊂2.4复发监测的方案国内㊁外指南/共识均推荐A F P联合影像学检查作为首选监测方法㊂2017年‘美国国立综合癌症网络指南“推荐H C C根治后2年内每3~6个月㊁2年后每6~12个月行A F P和影像学监测㊂2018年欧洲肝脏研究学会指南建议根治性肝切除术后第1年内每3~4个月监测A F P 和超声㊁C T㊁M R I等影像学检查㊂2018年‘欧洲肿瘤内科学会指南“建议接受根治性治疗的H C C患者2年内每3个月㊁之后每半年增强C T或M R I监测㊂2020年‘肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识“提出对于复发高风险患者,术后2年内每2个月复查1次超声和A F P,每3个月复查1次增强C T或M R I㊁胸部平片或C T平扫,2年之后时间可适当延长;对于中㊁低风险患者,复查的时间间隔可适当延长,该监测方案主要强调加强术后2年内的监测强度[36]㊂基于此,本共识依据H C C根治性治疗后复发风险分层,制定常规监测与加强监测策略,为临床医师规范诊疗提供重要参考㊂共识提出,常规监测采用血清A F P或联合A F P-L3㊁D C P,及常规肝脏超声或多参数M R I㊁C T动态增强成像,3个月内每1~2个月监测一次;3个月~2年内每3个月监测一次,2年后每6个月监测一次㊂加强监测是指进行肝脏多参数M R I或多期动态增强C T检查,同步行肺部C T扫描,必要时联合P E T-C T和(或)骨扫描检查,监测间隔为低复发风险人群12个月;中复发风险人群6~12个月;高复发风险人群2年内3~6个月,2年后6~12个月;极高复发风险人群2年内3个月,2年后3~6个月㊂对于影像学检查难以确定性质的肝内新发结节,考虑诊断性肝穿刺活组织学检查㊂疑似骨骼㊁淋巴结及肝外器官转移患者可行P E T-C T和(或)骨扫描检查明确㊂这种基于复发风险制定的分层监测策略不仅有利于患者制定个体化治疗,同时在保证最大监测效能的同时节省医疗资源及患者经济负担㊂3H C C根治性治疗后复发的处理3.1高危因素的处理鉴于持续H B V㊁H C V感染可增加H C C根治性治疗后复发风险,慢性H B V㊁H C V感染相关H C C患者,无论病毒载量高低均应积极抗病毒治疗,以降低复发风险[17]㊂荟萃分析显示,根治性治疗后接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗复发风险降低32%㊂一项纳入9项研究㊁5298例患者的荟萃分析显示,替诺福韦与恩替卡韦均有助于降低H B V-H C C患者根治性治疗后晚期复发风险,且替诺福韦治疗的死亡风险更低[37]㊂干扰素(i n t e r f e r o n,I F N)治疗同样可降低H B V/H C V-H C C根治性切除后的复发率和病死率,但由于不良反应,H C V-H C C患者根治术后接受I F N治疗的比例并不高,而H B V-H C C患者在无I F N应用禁忌的情况下酌情应用㊂D A A s问世为H C V感染人群抗病毒治疗提供了新方法,日本一项多中心回顾性研究显示,B C L CA期H C V-H C C患者根治性治疗后1年内应用D A A s药物获得S V R的患者2年和5年复发率明显低于非D A A s治疗组,且D A A s治疗组的二次复发率也显著降低[18]㊂因此,共识推荐根治性治疗后H B V-H C C患者,应选择强效低耐药核苷(酸)类似物抗病毒治疗,无I F N禁忌者可考虑聚乙二醇I F N抗病毒治疗㊂H C V-H C C患者应接受D A A s治疗并获得S V R㊂除病毒性肝炎外,A L D㊁MA F L D等非病毒病因所致的H C C患者根治性治疗后也应积极去除原发损肝因素,如戒酒㊁改善生活方式㊁控制血糖㊁减重等,以降低肿瘤复发负荷㊂对于合并肝纤维化㊁肝硬化基础的H C C患者根治性治疗后应积极抗炎保肝㊁抗纤维化治疗,抑制肿瘤发生高危始动因素㊂3.2预防复发的治疗策略2017年‘亚太肝细胞癌管理临床实践指南“指出,对中风险(单结节> 5c m㊁无MV I)和高风险(单结节>5c m伴MV I或多发结节)H C C复发人群应积极采取干预措施㊂经肝动脉化疗栓塞(t r a n s c a t h e t e r a r t e r i a l c h e m o e m b o l i z a t i o n,T A C E)是目前H C C根治术后预防肿瘤复发的新辅助治疗手段㊂H C C患者肝切除术前半年内接受1次或多次T A C E者,可延长术后5年R F S㊂随机对照研究及荟萃分析均显示,根治术后辅助T A C E治疗可提高中㊁高危复发风险㊃5421㊃河北医科大学学报第44卷第11期H C C患者的R F S和长期生存率,T A C E还可发现传统成像手段在围手术期无法发现的微小肿瘤灶,便于制定合理的切除范围,减少残留卫星灶,降低H C C复发风险[38]㊂对于已发生MV I㊁直径>5c m 或多结节性肿瘤患者,肝切除术辅助T A C E可降低5年复发率[38]㊂肝动脉灌注化疗可增加肝内局部药物浓度,抗肿瘤作用强且全身不良反应少,H C C肝切除后辅助性肝动脉灌注化疗治疗将延长无病生存期,肝内复发风险降低44%㊂此外,根治术后辅助分子靶向药物同样显著降低近期和远期复发率㊂免疫治疗㊁中医中药在抗肿瘤复发,改善长期预后方面均有一定作用,但尚需大规模临床研究确证㊂4结语综上所述,H C C作为全球第二大常见癌症相关死亡原因,根治性治疗无疑是提升患者生存率,改善预后的重要手段㊂由于诱发H C C根治性治疗后复发因素受宿主免疫功能㊁肝脏基础状态㊁H C C生物学特性,以及根治性治疗手段等多因素影响,因此对于此类患者需加强术后管理㊁规范监测,以便及时发现H C C复发并作出积极应对处理㊂虽然近年来H C C早期筛查和诊断方法更加精准全面,为H C C 患者争取到更多根治性治疗机会和生存时间,但H C C复发监测和预防体系仍有待完善㊂A F P㊁A F P-L3㊁D C P等作为经典H C C诊断的生物学标志物检测技术和诊断阈值的敏感度和特异度相对成熟,且有证据显示其可作为H C C根治性治疗后复发监测指标,但作为预测H C C复发风险的阈值仍存在争议,有待未来大样本队列研究进一步确定其理想敏感度和特异度阈值㊂因此,本共识在汇总最新国际㊁国内权威研究基础上,结合临床实际问题详细介绍了H C C根治性治疗后复发的高危因素,制定了重点人群监测方案以及对于复发高危因素的处理和预防措施,为临床医师规范H C C根治性治疗后监测及预防复发提供科学指导㊂尽管如此,H C C 生物学特性㊁表观遗传学㊁宿主基因多态性㊁病毒与宿主基因整合等与复发的关系尚待明确,如何应用高敏感度且特异度的血清学标志物监测和早期诊断H C C复发㊁制定预防H C C复发的个体化方案,寻找理想的生物标志物等尚有待更多的循证医学证据㊂临床医生在运用专家共识指导临床实践过程中,不能对共识内容生搬硬套㊁片面解读,应结合医生的个人技能㊁临床经验及患者意愿等多方因素综合考虑㊁医患共同决策制定最优化方案,以最终降低H C C患者根治性治疗后复发率,改善预后㊂[参考文献][1] L l o v e tJ M,K e l l e y R K,V i l l a n u e v a A,e ta l.H e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a[J].N a tR e vD i sP r i m e r s,2021,7(1):6.[2]中华医学会肝病学分会.原发性肝癌三级预防共识(2022年版)[J].中华肝脏病杂志,2022,30(8):832-845.[3] G i u f f rèM,Z u l i a n i E,V i s i n t i n A,e t a l.P r e d i c t o r s o fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ae a r l y r e c u r r e n c e i n p a t i e n t s t r e a t e dw i t h s u r g i c a l r e s e c t i o no ra b l a t i o nt r e a t m e n t:as i n g l e-c e n t e re x p e r i e n c 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T,e ta l.S e r u m i mm u n eb i o m a r k e rl e v e l s c o m b i n e dw i t hh e p a t i t i sBv i r u s i n f e c t i o n s t a t u s p r e d i c t㊃6421㊃河北医科大学学报第44卷第11期。
慢乙肝治疗上的指导建议,这些专家共识和意见了解一下~
慢性乙型肝炎（CHB）是一个重大的全球公共卫生问题。
据世界卫生组织（WHO）报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染者。
及时有效地进行CHB管理可以防止疾病进一步进展为肝硬化或肝细胞癌（HCC）。
在CHB的管理上，抗病毒治疗有着非常重要的地位，什么时候开启抗病毒治疗，哪些患者需要抗病毒治疗，都是广大临床医生们关注的重点问题。
但是现行的各个国际指南关于何时启动抗病毒治疗的指导意见各不相同。
为了更好地达成东亚CHB的临床管理共识，台湾肝病医疗策进会（ACT-LD）召集了东亚（包括中国大陆、中国香港、中国台湾，日本和韩国）地区10名肝病领域的专家，于2020年4月11日举行了一场线上会议，讨论了各国际指南中有关CHB患者的治疗指征，对于CHB 抗病毒治疗启动时机有关的研究进行了检索和审查，排除了CHB儿童患者以及有HCV或HIV 合并感染的CHB患者数据，并就CHB抗病毒治疗启动时机提出指导意见，该专家共识已于2020年9月发表在Alimentary Pharmacology & Therapeutics杂志上。
扩大适应证是必然趋势现有的研究数据显示，如果不进行任何治疗，非肝硬化CHB患者每年发生HCC的风险为0.5%，而处于代偿期肝硬化的CHB患者每年发生HCC的风险则为2%-3%[7]。
一项来自韩国的回顾性队列研究显示，在新发HCC病例中，不符合三大国际指南治疗指征的患者占比较高。
如果按三大国际指南的标准，将会有一部分CHB患者未能及时进行有效的抗病毒治疗。
这提示应放宽治疗指征、扩大接受治疗人群以便更多患者改善长期结局。
从目前来看，积极启动抗病毒治疗，是CHB临床管理的必然趋势。
接下来，我们就一起来看看这10位专家们共同提出了哪些指导性意见。
对于启动抗病毒治疗的建议■非肝硬化患者的治疗建议目前用于决定CHB患者是否启动抗病毒治疗的三个关键因素分别是ALT水平、HBV DNA 水平，以及肝脏组织学进展情况，这些因素与CHB患者预后密切相关。
中国HIV合并HBV、HCV感染诊治专家共识
中国HIV合并HBV、HCV感染诊治专家共识
中国性病艾滋病防治协会HIV合并肝病专业委员会;广州医科大学附属市八医院;李凌华;林伟寅【期刊名称】《临床肝胆病杂志》
【年(卷),期】2024(40)6
【摘要】艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是HIV感染人体后攻击免疫系统引发的全身性疾病。
HBV和HCV感染是我国慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)及肝病相关死亡的主要病因。
临床上HIV合并HBV、HCV感染较为常见。
合并感染不仅加速AIDS病程进展,增加肝脏相关终点事件发生风险。
【总页数】7页(P1107-1113)
【作者】中国性病艾滋病防治协会HIV合并肝病专业委员会;广州医科大学附属市八医院;李凌华;林伟寅
【作者单位】不详;广州医科大学附属市八医院
【正文语种】中文
【中图分类】R51
【相关文献】
1.比较不同感染途径HIV感染者合并HBV、HCV感染的情况
2.淋巴瘤免疫化疗须防HBV再激活——《中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理的专家共识》解读
3.云南省HCV合并HIV或HBV感染者HCV基因型分布及病毒学特征
4.HIV-HBV和(或)HIV-HCV合并感染的病人慎用咯匹那韦/利托那韦
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ＨＣＶ相关ｌ生肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》（下文简述为《专
ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ／Ｃ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ
ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ
家共识》），以期为临床应用抗病毒治疗提供指导性意见，进
ｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ阻ｒｃｉｎｏｍａ
５１８例术后予以ＮＡｓ治疗（平均治疗时间１．４５年），对照组 ４０５１例未予ＮＡｓ。经过随访观察，ＮＡｓ组ＨＣＣ复发率为
２０．５％，对照组为４３．碱妒＜０．００１）；ＮＡｓ组总体病死率为
１０．６％，对照组为２８．３％（尸＜０．００１）。该研究观察ＮＡｓ组 ６年ＨＣＣ复发率为４５．６％，对照组为５４．６％护＜０．００１）；
１１１１）的１、３、５年无瘤生存率则为９６．似、６５．８％和３６．戳，
累积生存率分别为９０．９％、６６．７％和２１．７％。提示高病毒载
应用于ＨＢＶ相关性ＨＣＣ的抗病毒药物有两类：芊扼７
素。【（ＩＦＮ ０【）和核苷（酸）类似物（ＮＡｓ）。 目前抗ＨＢＶ治疗的ＮＡｓ有：拉米夫定（ＬＡＭ）、阿德 福韦酯（ＡＤＶ）、恩替卡韦（Ｅｒｒｖ）和替比夫定（ＬｄＴ）。替 诺福韦酯（ＴＤＦ）新近已获得中国食品药品监督管理总局 （ＣＦＤＡ）批准上市应用于抗ＨＢＶ治疗。随机对照临床研 究（ＲＣＴ）表明应用ＮＡｓ可提高ＨＢＶ相关性ＨＣＣ患者的生 存率。Ｋｃｘ：ｌａ等“”的ＨＢＶ相关ＨＣＣ小样本ＲＣＴ研究提示 ＬＡＭ治疗组平均Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ评分较对照组显著改善（尸＝ ０．０２３），累积生存率较对照组显著增高（尸＝０．０２），但两组 间累积无复发生存率差异无统计学意义。Ｋｏｄａ等“训还发现 ３９．３％的患者应用ＬＡＭ期间出现耐药变异，因而建议应优 先选择强效高耐药屏障的药物。荟萃分析提示ＨＢＶ相关性 ＨＣＣ患者应用ＮＡｓ可降低复发率和病死率。Ｗｏｎｇ等例收 集到９个队列研究的５５１例患者，其中２０４例应用ＮＡｓ。结 果发现ＮＡｓ组ＨＣＣ复发率（５５％）低于对照组（５８％）（尸＝
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－３４１８．２０１４．０５．００ｌ
毒治疗将ＮＳＶ／ｔ忙Ｖ的复制抑制至最低水平，旨在减少Ｈｏｃ
的复发，减少ＨＳＶ，ｎ－℃Ｖ的再激活。控制疾病进展，改善生命 质量。延长生存期（１，Ａ）；抗病毒治疗可改善肝脏功能，减 少终末期肝病事件的发生，为Ｈｏｃ的综合治疗创造条件（１，Ｂ）。 二、ＨＢＶ／ＨＣＶ相关性ＨＣＣ的二级预防 ＨＢＶ慢性感染是ＨＣＣ发生的主要病原之一。台湾大样
中华肝脏病杂志２０１４年５月第２２卷第５期Ｃｈｉｎ
Ｊ
Ｈｅｐａｔｏｌ，Ｍａｙ ２０１４，Ｖ０１．２２，Ｎｏ．５
・３２ｌ・
・专家共识・
ＨＢＶ／Ｈ ＣＶ相关性肝细胞癌
抗病毒治疗专家共识
肝细胞癌抗病毒治疗专家组
【关键词ｌ 肝细胞，
Ｅｘｐｅｒｔ
肝炎病毒，乙型； 治疗
ｏｎ
肝炎病毒，丙型；
癌，
基础上进一步深入交流，经多次修改补充，形成了《ＨＢＶ／
组为２３．妣（尸＝０．２２９２）。Ｌｏ等［２６１ＲＣＴ研究，将相同ＴＮＭ
分期的ＨＣＣ患者在切除术后随机分为ＩＦＮ ｃ【组和对照组，治 疗方案为ＩＦＮ ０【一２ｂ，１０ ＭＩＵ／ｍ２，每周３次，疗程１６周。５ 年随访结束时，治疗组２０＂／，（８／４０）的患者死亡或肝移植，对 照组为３３％（１３／４０）｝１、３、５年的生存率ＩＦＮ ｃ【组分别为 ９７％、７９％和７９％，对照组分别为８５％、７００／ｏ和６１％，两组问 差异无统计学意义ｐ＝０．１３７）；但对于ＴＮＭ分期ＩⅡ／ⅣＡ 患者，ＩＦＮ ｏ【组１、３和５年生存率分别为９５％、６８％和６８％， 对照组分别为６８％、４７％和２４％，两组有统计学差异（尸＝０．０３８）。 因此，ＨＢＶ相关性ＨＣＣ患者根治术后应用ＩＦＮ ０【可降低 ＨＣＣ的复发率，有助于提高患者的生存率。
量影响肝癌根治ｌ生治疗后的复发，但不影响总体生存率。
ＩＦＮ
０【对预防ＨＣＣ根治性治疗后的复发有一定的作用。
Ｓｕｎ等［２５１ ＲＣＴ研究选择ＨＣＣ根治术后的患者，ＩＦＮ ０【组治 疗１８个月的复发率为３６．４％＇而对照组为４９．２％护＝０．０４８５）； 停用ＩＦＮ ｏ【后随访１８个月，ＩＦＮ ｏ【组复发率为３２．９％，对照
０．０４），ＯＲ为０．５９（９５％口０．３５～０．９７）｝就总体病死率而言，
ＮＡｓ组（３８％）明显低于对照组（４２％）∽＜０．００１），ＯＲ 为０．２７（９５％６＂／０．１４～０．５０）。就抗病毒效果而言，ＮＡｓ 组治疗１年时ＨＢＶ ＤＮＡ阴转率为８７％～１００＂／ｏ，治疗２年 时ＨＢｅＡｇ血清学转换率为２２％～７３％。服用ＬＡＭ患者出 现耐药的比例为１４％～３９＂／，，出现病毒学突破的患者可加用 ＡＤＶ或换用ＥＴｖ予以控制。Ｗｕ等Ⅲ１２０１２年报告了ＨＢＶ 相关性ＨＣＣ根治术后ＮＡｓ应用的大样本队列研究。研究组 收集了２００３年至２０１０年台湾地区诊断为ＨＣＣ的１００９３８例 患者，其中４５６９例ＨＢＶ相关性ＨＣＣ进行了根治术治疗，
ｏｆＡｎｔｉｖｉｒａｌ
一步完善《（原发性肝癌诊疗规范》、（（慢陛乙型肝炎防治指南》
和《丙型肝炎防治指南》的实施。 表１ 循证医学证据分级的ＧＲＡＤＥ系统
描述 有证据认为特定诊断措施、治疗方法是有效的、 可行的、可获益的
：
ＴｈｅｒａｐｙｆｏｒＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｙｅ
ＨＢＶ
ＤＮＡ高载量组（≥ｌ旷拷贝／１１１１）的１、３、５年无瘤
选择治疗方案予以抗，一毒治疗是防治旧Ｖ／ＨＣＶ相关性Ｉ－ＩＣｅ
发生的重要的二级预防措藏（１，Ａ）。 三、ＨＢＶ相关性ＨＣＣ患者抗病毒治疗
生存率分别为８６．８％、４１．２％和２２．８％，累积总体生存率分 别为８８．５％、６４．３％和３２．２％，而低载量组（＜ｌＯ＇拷贝／
细胞癌抗病毒治疗专家建议》“１，供国内专家讨论、修改和补充。
２０１３年１月在吴孟超院士和汤钊猷院士的直接参与和指导下， 经由中华医学会肝病学分会肝癌学组、外科学分会肝脏学组、 放射学分会介入学组、超声医学分会介入学组以及中国抗癌 协会肝癌专业委员会、临床肿瘤学协作专业委员会（现名中 国临床肿瘤协会）、肿瘤介入学专业委员会等学组／专业委 员会（其后中华医学会肿瘤学分会肝癌学组和器官移植学分 会肝移植学组又相继参加）的专家共同讨论，在《专家建议》
数据来自单个随机临床试验（ＲＣＴ）或非随机研究
专家共识、病例报告或标准处置方案
ＨＢＶ和（或）ＨＣＶ持续感染是ＨＣＣ发生、发展和复发 的重要危险因素，更是ＨＣＣ患者死亡的危险因素，因此降低
ＨＢＶ／ＨＣＶ复制水平是防治ＨＢＶ／ＨＣＶ相关陛ＨＣＣ的关键
手段之一㈣。抑制病毒复制可减轻肝脏炎症活动、逆转肝纤 维化例，减少终末期肝病事件的发生，降低ＨＣＣ的发生率， 有助于提高ＨＢＶ／ＨＣＶ相关性ＨＣＣ患者的总体生存率。 推荐意见１：ＨＢＶ／ＨＣＶ相关性ＨｏＣ患者应用抗病毒治 疗的总体目标是：在针对ＨＣＣ的综合治疗基础上，通过抗病
基金项目：国家。十二五”科技重大专项（２０１２ｚｘｌ０００２—０１６） 通信作者：叶胜龙，上海，复旦大学肝癌研究所，２０００３２ Ｅｍａｉｌ：ｓｌｙｅ＠ｓｈｍｕ．ｅｄｕ．ａ１
本自然史研究显示慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）患者ＨＣＣ发生率 为（４０３～４７０）／１矿Ｌ６，－７Ｊ。导致ＨＢＶ相关性ＨＣＣ发生的病 毒学因素有：ＨＢＶ ＤＮＡ水平、ＨＢｅＡｇ持续阳性时间、病
Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．
Ｓｈｅｎｇｌｏｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｓｔｙｅ＠ｓｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ，
Ｌｉｖｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３Ｚ Ｃｈｉｎａ
丛。
Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，
类一一一
［ｍｒ ｗｏｒ凼ｌ
Ｓｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ；Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ；
ＨＢＶ相关陛ＨＣＣ复发的主要病毒学因素为高病毒载量
和ＨＢｅＡｇ阳性１２７－凹１。有研究探讨了抗病毒治疗的综合作用。 Ｋｉｍ等［３０ｌ回顾了１２年（１９９９年４月至２０１１年４月）１３０５ 例ＨＣＣ患者首选ＲＦＡ治疗的效果，该组患者共有１５０２个 病灶，病灶平均大小为２．２ｃｍ（０．５～４．９ ｃｍ），其中２０６例 经肝活组织病理学检查证实。１ ０７７例（８２．５％）患者有肝硬 化背景，９１２例（６９．６％）为ＨＢＶ感染者，２３３例（１７．８％） 为ＨＣＶ感染者。１３０５例患者中１２８３例完成ＲＦＡ并存活３０ ｄ以上，其中７９５例（６２．０％）出现复发。复发者中原病灶进
６年总体病死率ＮＡｓ组为２９．０％，对照组为４２．戳∽＜
０．００１）。Ｃｏｘ回ຫໍສະໝຸດ 分析提示ＮＡｓ应用是降低ＨＣＣ复发的独
立影响因素（ＨＲ，０．６７１９５％凹，０．５５～０．８１；尸＜０．００１）。
Ｌｉ等∞１病例对照研究ＨＢＶ相关性ＨＣＣ根治术后予以ＮＡｓ 治疗观察残肝体积，术后６个月ＮＡｓ组（４３例）残肝体积 增量为（７８．０±加．１）ｃｍ３／／ｍ２，对照组（３６例）为（３５．８± ５６．０）ｃｍ３／ｍ２ ｐ＝０．００９），提示应用ＮＡｓ有助于残肝体积增 加，提高序贯治疗的耐受性，改善总体预后。Ｊａｎｇ等删将经 皮肝动脉化疗栓塞（ＴＡＣＥ）治疗的患者随机分组，治疗组 给予ＬＡＭ治疗。结果发现对照组（３７例）有１１例（２９．７％） 术后出现ＨＢＶ活跃复制导致的肝脏炎症反应，而ＬＡＭ组（３６ 例）仅有１例（２．８％）出现肝炎活动∽＝Ｏ．００２）。该研究认 为ＬＡＭ可降低患者因ＴＡＣＥ后炎症反应诱发肝衰竭的风险。 Ｘｉａ等㈣的研究表明对小肝癌经皮射频消融（ＲＦＡ）治疗后，
，
可行性／有效陛
目前证据不倾向支持诊断评估、治疗方案的 可行性／有效性 有证据认为特定诊断措施、治疗方法是无效的且不可 获益的，甚至在某些情况下是有害的 水平 数据来自多个随饥临床试验（ＲＣＴ）或荟萃分析