慢性气道疾病研究热点问题

气道慢性炎症性疾病 全球10亿人口患病
哮喘简介
哮喘危害：最常见的慢性疾病之一 全球哮喘3亿，中国3000万 发病率增长最快的疾病--WHO 2008年5发布 每年全球哮喘支出费用超过结核/艾滋病总和 治疗现状：吸入激素是最主要治疗药物，只能控制症状 重症哮喘患者大多存在激素抵抗 我国是全球哮喘病死率 最高的国家之一
骨髓干祖细胞分化迁移与哮喘
其它细胞 SCF G-CSF 中性粒细胞 CD34+干祖细胞 IL-5 嗜酸性粒细胞
CCR3抗体通过抑制CD34+干祖细胞的迁移和分化而抑制哮喘气道炎症
Ben SQ …… *Shen HH Allergy 2008
今后的若干研究方向
1. 哮喘和COPD遗传病学研究：哮喘和/或特应症基因 的确定。 2. 哮喘和COPD慢性化的机制：持续性慢性气道炎症; 气道 重构；其它因素？ 3. 发展和筛选反映慢性气道炎症及其严重度的无创 方法和可靠指标。 4. 发展新的抗炎药物，如chemokine receptor antagonist；neurotrophin- and receptor antagonists peptidase inhibitors，antisense oligos against STATs ； C3a and C5a receptor antagonists。 5. 长期吸入ICS和LABA的副作用和安全性，ＬＡＭＡ
气道粘液高分泌
重症哮喘 VS
COPD
Barnes PJ, Nat Rev Immunol, 2008
重症哮喘和COPD患者均存在 中性粒细胞性气道炎症
激素不敏感的重症哮喘患 者应用COPD一线药物-抗 胆碱药物噻托溴铵，能显 著提高治疗效果
Peters SP et al., New Engl J Med, 2010
气道炎症与气道重构的研究热点（1）
---上皮细胞，成纤维细胞，气道平滑肌细胞
上皮细胞间质转化（EMT） 胸腺基质淋巴生成素（TSLP） IL-25 IL-33 TGF-b信号通路 新型支气管扩张剂（Bronchodilators）
新型抗胆碱药物，新型b2受体激动剂等
支气管热整形术（Bronchial thermoplasty ）
激素抵抗型重症哮喘和COPD可能存在共
同的气道慢性炎症分子发病机制： 中性粒细胞性气道炎症
抗原
Mast cells
臭氧
APCs
Eos
Th0
Th17
HDAC2/ 炎症小体
巨噬细胞/上皮细胞
Th2
IL-4/IL-5/IL-13等
IL-17A/IL-22/IL-23/IL-25等 Epithelium
慢性阻塞性肺病三大症状
哮喘发病机制
抗原
树突状细胞
肥大细胞
Shen HH. J Immunol 2003 Lee JJ. Science 2004 Barnes PJ. Nat Rev Immunol 2008
细胞因子(>30)
Th2 细胞
中性粒细胞
细胞介质(>100) 粘液
嗜酸粒细胞
神经激活
上皮下纤维化
IL-6/IL-8/MIP-2/MCP-1 等化学因子 中性粒细胞，巨噬细胞 等炎症细胞募集
Epithelium
IL-25/IL-33/TSLP Eotaxin等 化学因子
增强Th2炎 症反应
Th2，Eos等 炎症细胞募集
Eosinophic asthma 激素有效
重症哮喘
激素低效/抵抗
COPD
激素低效/抵抗
---T细胞，B细胞免疫反应
Th2细胞及相关炎症因子（IL-4、IL-5、IL-13）（Mepolizumab
，Anti-IL5；CAT-354，Anti-IL13；AMG 317，Anti IL-4Rα）
树突状细胞DC
IgE （Omalizumab，Anti-IgE）
IL-9 （MEDI-528，Anti-IL-9）
炎症小体调控IL-1以及中性粒细胞炎症
炎症小体
Nod样受体成员3（NLRP3）炎 症小体可能通过IL-1信号通 路调控中性粒细胞的生成以 向炎症部位的募集
McDonald B et al., Science, 2010
细胞自噬与哮喘气道炎症
Pandit et al. Am J Respir Crit Care Med 2011
浙江省医学会呼吸年会 2012年6月22日，衢州
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慢性气道疾病研究热点问题
浙江大学医学院附属第二医院 浙江大学呼吸疾病研究所
沈华浩
卫生部等15部门关于印发 《中国慢性病防治工作规划（20122015年）》的通知 中华人民共和国卫生部 www.moh.gov.cn 2012-05-21
• • • • 卫生部 科技部 财政部 农业部 体育总局 国家发展改革委 教育部 工业和信息化部 民政部 人力资源社会保障部 环境保护部 商务部 广电总局 新闻出版总署 国家食品药品监督管理局
细胞自噬（autophagy）
蛋白激酶（kinases）
糖皮质激素受体
氧化应激（oxidative stress）
HDAC2与糖皮质激素受体（GR）在气道 炎症激素抵抗中的作用
Barnes PJ et al., Lancet, 2004
Ito K et al., J Exp Med, 2006
支气管热成形术与气道重构
Castro et al. Am J Respir Crit Care Med 2010
Shifren et al. Chest 2011
来自百度文库
Michaud et al. Chest 2011
支气管热成形术能有效改善 气道重构，但存在部分争议
气道炎症与气道重构的研究热点（2）
Global burden of asthma 2004 – mortality
>10.0 per 100,000 asthmatics
COPD简介
COPD危害：最常见的慢性疾病之一 全球COPD患者2.3亿，中国4500万 中国农村第一大死因，中国城市第4大死因 预计到2020年COPD将成为全球第3大死因 治疗现状：吸入抗胆碱药等，对症治疗，疗效欠佳
血浆渗漏
黏液高分泌
感觉神经激活 胆碱反射 气道收缩 气道高反应性
血管扩张
Th2/嗜酸粒细胞性哮喘的分子发病机制
嗜酸性粒细胞型 哮喘患者对激素 治疗敏感，症状 能得到有效控制
激素抵抗的重症哮喘
存在相当部分激素抵抗的 哮喘患者
激素抵抗型哮喘以中性粒 细胞炎症为主
COPD分子发病机制
小气道纤维化
肺泡结构破坏 （肺气肿）
中国慢性病防治工作规划 （2012-2015年）
• 影响我国人民群众身体健康的常见 慢性病主要有心脑血管疾病、糖尿 病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病 等。
• 二、基本原则 • （一）坚持政府主导、部门合作、社会参 与
气道慢性炎症性疾病简介
气道慢性炎症性疾病主要包括： 哮喘（asthma） 慢性阻塞性肺疾病（COPD）： 肺气肿（emphysema) 和慢性支气管炎(Chronic Bronchitis) 鼻炎
Th17/IL-17 TNF-a （Etanercept，TNF-α soluble receptor）
气道炎症与气道重构的研究热点（3）
---巨噬细胞及炎症信号通路
组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacytelase, HDAC2）
炎症小体（Inflammasome）与IL-1信号通路
Ryter et al. Ann Rev Physiol 2012
细胞自噬与肺部疾病 的研究方兴未艾；细 胞自噬与哮喘气道炎 症的研究尚未有文章 发表，我们正在进行 相关研究
气道炎症与气道重构的研究热点（4）
---骨髓干祖细胞与粒细胞
CD34+祖细胞分化 嗜酸性粒细胞及相关因子（CCR3与Siglec-F） 中性粒细胞及相关因子 白细胞三烯leukotriene