10-2.杨永弘-中国儿童肺炎链球菌疾病相关研究
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14
PACE Event in Beijing, 2011年3月21日 控制小儿肺炎策略研讨会
PACE成员：Orin Levine, Lulu Bravo，杨永弘 卫生部领导：雷正龙，李志朋 疾病控制中心领导：杨维中，梁晓峰 儿科学会领导：桂永浩，申昆玲
15
2009年第一届两岸三地儿科呼吸研讨会 并制定专家共识
2000 年:40/1000
2008年:18.5/1000
Rudan I, et al. Lancet 2010; 375: 1083–89.
Rudan I, et al. Lancet 2010; 375: 1083–89.
肺炎链球菌－肺炎的首要病原体
肺组织穿刺: 1069 例, 9 个发展中国家
• 针对儿童的结合疫苗
– 7-, 10, 13价 – 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 血清型 • 中国和亚洲地区: 英文的流行病学资料很少.
4
美国成人和儿童肺炎链球菌疾病的负担
肺炎每年导致200万儿童死亡
Bulletin of the World Health Organization. July 2007, 85 (7): 502-503 Source: UNICEF, 2006
肺炎链球菌专家委员会,PACE
(Pneumococcal Awareness Council of Experts)
PACE 於2006年成立，2009年我被推荐加入，2011年IPA主席 Sergio Cabral补选加入 下为2011年10月25日在华盛顿开会时部分成员合影 呼吁和推进： 重视儿童肺炎 重视肺炎链球菌 重视疫苗预防 首先提出并支持 “世界肺炎 日”
腹膜炎 (体腔) 脓毒性关节炎 (骨骼与关节) 其他 (阑尾炎, 输卵管炎) 肺炎（菌血症肺炎，5%左右）
肺炎链球菌及其疫苗
• 至少有93种血清型 (+ 6C、6D、11E) • 大部分疾病是由少数几个血清型导致 – 因年龄、疾病类型、地域、年份不同而各有不同 • 针对成人的23价多糖疫苗 – 对2岁以下儿童免疫保护作用弱
国家 中国 香港 印度 日本 韩国 马来西亚
菲律宾 (n=624) (n=196) (n=23) (n=18) (n=327) (n=165) (n=118) (n=19) (n=231) (n=212) (n=233)
PCV-10 和 PCV 13 所包括血清型菌株比率(%) 1
0.5 0 4.3 0 0.6 4.8 13.6 0 0 0.5 0.5
30
薛莲的结果 (171 株)
2006-8,11个城市， IPD; CID， 2010; 50 :741
PCV13 86.9%、88.9%、88.4%
100.0%
PCV10 45.4%、77.0%、67.3%
90.0%
PCV7 39.7%、70.3%、60.9%
80.0% 70.0%
Proportions
21
北京病人的血清学诊断结果 (N=102)
细菌种类
单一细菌或合并病毒 肺炎链球菌 合并b型流感嗜血杆菌 合并b型流感嗜血杆菌和呼吸道合胞病毒 合并不能分型b型流感嗜血杆菌 合并肺炎支原体 合并呼吸首合胞病毒 b型流感嗜血杆菌 合并呼吸道合胞病毒 不能分型b型流感嗜血杆菌 粘膜炎莫拉菌 合并呼吸首合胞病毒 肺炎衣原体 合并呼吸首合胞病毒 肺炎支原体肺炎 共计 单一病毒 腺病毒 呼吸道合胞病毒 T共计
16
第二部分 中国儿童的肺炎链球菌疾病
17
肺炎链球菌疾病的流行病学 (中国)
Yao KH, Yang YH. Vaccine. 2008,26(35):4425-4433
18
肺炎链球菌脑膜炎
WHO 顶目: 北京儿童医院 和合肥
1990－1992 ，3年, 前瞻性
发病率 (5岁以下): 1.5/100000
100.0% 90.0% 80.0% 70.0%
Proportions
60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% 19F 14 23F 6B 18C 9V 4 1 5 7F 6A 19A 3 NVT Serotypes Yao(N) Yao(N) Yao(S) Yao(S) Yao(Total) Yao(Total)
肺炎链球菌 8% (合肥) 以及 14% (北京儿童 医院)
Yao KH, Yang YH. Vaccine. 2008,26(35):4425-4433
19
1970–2005年中国大陆地区18项儿童化脓性脑膜炎的肺炎链球菌检测
中国儿童化脓性脑膜炎确诊病例中 10%～30%病原菌为肺炎链球菌.
Yao KH, Yang YH. Vaccine. 2008,26(35):4425-4433
17% 28% 肺炎链球菌 B型 流 感 嗜 血 杆 菌 金黄色葡萄球菌 其他
27%
28%
总阳性数（%）： 653 /1069（ 61.09) 注: 1069个患者样本, 培养阳性653例 (阳性率61.09%)
.
(Frank Shann, Clinical Infectious Diseases, 1995,21:S218-25)
20
儿童肺炎链球菌肺炎
1996-97血清学研究
顶目: 北京儿童医院和合肥安徽医大儿科
方法: 肺炎链球菌溶血素抗体
第二部分,北京儿童医院+合肥 152 例
10-20% 为肺炎链球菌, PIDJ 2002
wk.baidu.com
合肥 (21%) > 北京儿童医院 (12%)
Yao KH, Yang YH. Vaccine. 2008,26(35):4425-4433 Yang YH, et al. PIDJ 2001,20(1):52-58 Wang YJ, Yang YH, PIDJ. 2002 2002,21(4):271-277
单一细菌或合并病毒 肺炎链球菌 合并b型流感嗜血杆菌和肺炎支原体 合并b型流感嗜血杆菌和肺炎衣原体 合并b型流感嗜血杆菌和粘膜炎莫拉菌 合并肺炎支原体and A型流感 合并肺炎衣原体 合并粘膜炎莫拉菌 b型流感嗜血杆菌 合并粘膜炎莫拉菌 不能分型b型流感嗜血杆菌
肺炎支原体 肺炎衣原体 合并肺炎支原体
粘膜炎莫拉菌
共计 单一病毒 1型副流感病毒 共计
2/54 1/42※ 1/54 1/54 1/24※ 2/42 1/54 3/54 1/54 0/54 4/42 7/54 1/42 1/54 26
4 2 2 2 4 5 2 6 2 0 10 13 2 2
1/24 27
5 50
Wang YJ, et alm, Pediatr Infect Dis J, 2002;21:271-7
27 俞桑洁, 傅曙光, 高薇, 佟月娟, 杨永弘. 化脓性中耳炎病原学研究. 中华儿科杂志, 1997,35(2):94-96
第三部分 中国肺炎链球菌血清型分型
28
姚开虎结果 (338 株)
2006-2008年, 五个城市，肺炎; Vaccine, 2011; 29 :2296
PCV13 74.7%、98.2%、93.0% PCV10 47.7%、91.2%、81.5% PCV7 46.1%、91.2%、81.1%
肺炎是 1月～5 岁儿童感染性疾病死亡的主要原因
16% 32%
13%
6% 5%
肺炎 艾滋 腹泻 麻疹 疟疾 其它
28%
来源 ：WHO2005年世界健康报告
肺炎—中国儿童疾病中的“五个一”
• 在门诊重症患儿中 • 在重症呼吸疾病中 • 在住院所占床位中 第一位 第一位 第一位
• 在危重患儿中 • 在死亡病种中
共计 (202 例)
7/202 (3.5%)
107/202 (53.0%)
106/202 (52.5%)
116/202
(57.4%)
不同年代，肺炎链球菌阳性率相同！
Hu HL, Yang YH, et al. Eur J Microb Iinfect Dis 2009
26
肺炎链球菌败血症
• 由于国内不重视血培养，同时细菌培养阳性率很低，目前尚无相应报 告。败血症的文献的病原菌大多是一些条件致病菌，大部分是污染。
肺炎链球菌中耳炎
欧美中耳炎是儿科门诊最常见疾病。某些国家是第一位的； 国内儿内科医生不看中耳炎，一般去耳鼻喉科； 国内儿童中耳炎发病率似没有欧美高，原因为明； 中耳炎的病原学文献不多，我们做过相应研究，但也不深入。主要病 原也是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌：PNC, 31.7%; HI, 31.7%; GAS, 16.7%; SA, 10.0%; 其它9.9% 进一步研究十分必要。
血清型分型: 06-08年五个城市，338 株肺炎链球菌,
七价结合疫苗 76.3％
10.5 4.7 10.1 55.6 5.3
13.9
13价疫苗 92.3％
23价多糖疫苗 93.5％
19F 19A 23F 6B other NT
Other: 血清型 3, 4, 5, 10A, 11A, 14, 15B and 33F. Yao KH, et al. unpublished.
60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% 19F 14 23F 6B 18C 9V 4 1 5 7F 6A 19A 3 NVT Serotypes Xue(N) Xue(N) Xue(S) Xue(S) Xue(Total) Xue(Total)
肺炎链球菌血清型(非PCV-7型） 亚洲血清型分布: 2008-2009
DNA 印迹+ 65/116 (56.0%) 42/86 (48.8%) 原位PCR+ 64/116 (55.2%) 42/86 (48.8%) 任何一种方法＋ 70/116 (60.3%) 46/86 (53.5%)
PCR+ 1950s-1960s (116 例) 1982-2002 (86 例) 6/116 (5.2%) 1/86 (1.2%)
中国儿童肺炎链球菌疾病相关研究
北京儿童医院 杨永弘
1
第一部分 儿童肺炎链球菌疾病的重要性
2
肺炎链球菌引起的疾病
肺炎链球菌感染
非侵袭性疾病 鼻窦炎 (窦隙) 中耳炎 (中耳) 肺炎 (肺) 脑膜炎 (中枢神经系统) 心内膜炎(心脏) 侵袭性疾病 菌血症 (血液)
CAP最重要病原菌
第一位 第一位
9
袁壮. 儿童社区获得性肺炎的概念及临床意义. 中国实用儿科杂志. 2003;18(9):517-8
肺炎—中国5岁以下儿童的首位死因
王艳萍 等. 1996至2000年全国5岁以下儿童死亡监测主要结果分析. 中华预防医学杂志. 2005;39(4):260-264
10
1990 年:64/1000
数量
6 1 1 1 1 2 5 1 1 0 2 1 1 5 28 1 24 53
%*
6 1 1 1 1 2 5 1 1 0 2 1 1 5 27 1 24 52
Pediatr Infect Dis J, 2002;21:271-7
合肥地区病人血清学诊断结果 (N=54)
数量
细菌种类 (阳性数/ 总检测数) 百分比 %*
儿童肺组织研究
方法:
实验组(n=202)
石蜡包埋的社区获得性肺炎死 亡的儿童肺组织 (1953－2002)
对照组（n=40）
石蜡包埋的显微镜下未感染肺炎 的儿童肺组织
年龄：一月龄到5岁
年龄：一月龄到5岁
多重PCR
方法:
DNA 印记 原位PCR
Hu HL, Yang YH, et al. EJMID 2009
6
肺炎是威胁全球儿童健康的第一杀手
2004年全球5岁以下儿童死因分布
其它新生儿疾病2% 新生儿破伤风2% 先天异常3% 出生窒息8% 早产10% 新生儿腹泻1% 腹泻17%
其他10%
新生儿感染10% 意外伤害3% AIDS3% 肺炎19%
疟疾8% 麻疹4%
5岁以下死亡儿童中有53%营养不良 2006.09.18 WHO and UNICEF New York, USA,
24
动物模型 肺炎链球菌
感染前5天：环磷酰胺（150mg/Kg） 感染前1天：环磷酰胺（100mg/Kg)
腹腔注射
50ul 滴鼻 (cfu=5.7×107)
实验B组
濒死前
肺炎链球菌
外周血白细胞 计数及分类
实验A组 感染1周后
肺匀浆
培养
肺组织
石蜡包埋
病理切片
病原检测
结果:石蜡包埋的肺组织中肺炎链球菌
PACE Event in Beijing, 2011年3月21日 控制小儿肺炎策略研讨会
PACE成员：Orin Levine, Lulu Bravo，杨永弘 卫生部领导：雷正龙，李志朋 疾病控制中心领导：杨维中，梁晓峰 儿科学会领导：桂永浩，申昆玲
15
2009年第一届两岸三地儿科呼吸研讨会 并制定专家共识
2000 年:40/1000
2008年:18.5/1000
Rudan I, et al. Lancet 2010; 375: 1083–89.
Rudan I, et al. Lancet 2010; 375: 1083–89.
肺炎链球菌－肺炎的首要病原体
肺组织穿刺: 1069 例, 9 个发展中国家
• 针对儿童的结合疫苗
– 7-, 10, 13价 – 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F 血清型 • 中国和亚洲地区: 英文的流行病学资料很少.
4
美国成人和儿童肺炎链球菌疾病的负担
肺炎每年导致200万儿童死亡
Bulletin of the World Health Organization. July 2007, 85 (7): 502-503 Source: UNICEF, 2006
肺炎链球菌专家委员会,PACE
(Pneumococcal Awareness Council of Experts)
PACE 於2006年成立，2009年我被推荐加入，2011年IPA主席 Sergio Cabral补选加入 下为2011年10月25日在华盛顿开会时部分成员合影 呼吁和推进： 重视儿童肺炎 重视肺炎链球菌 重视疫苗预防 首先提出并支持 “世界肺炎 日”
腹膜炎 (体腔) 脓毒性关节炎 (骨骼与关节) 其他 (阑尾炎, 输卵管炎) 肺炎（菌血症肺炎，5%左右）
肺炎链球菌及其疫苗
• 至少有93种血清型 (+ 6C、6D、11E) • 大部分疾病是由少数几个血清型导致 – 因年龄、疾病类型、地域、年份不同而各有不同 • 针对成人的23价多糖疫苗 – 对2岁以下儿童免疫保护作用弱
国家 中国 香港 印度 日本 韩国 马来西亚
菲律宾 (n=624) (n=196) (n=23) (n=18) (n=327) (n=165) (n=118) (n=19) (n=231) (n=212) (n=233)
PCV-10 和 PCV 13 所包括血清型菌株比率(%) 1
0.5 0 4.3 0 0.6 4.8 13.6 0 0 0.5 0.5
30
薛莲的结果 (171 株)
2006-8,11个城市， IPD; CID， 2010; 50 :741
PCV13 86.9%、88.9%、88.4%
100.0%
PCV10 45.4%、77.0%、67.3%
90.0%
PCV7 39.7%、70.3%、60.9%
80.0% 70.0%
Proportions
21
北京病人的血清学诊断结果 (N=102)
细菌种类
单一细菌或合并病毒 肺炎链球菌 合并b型流感嗜血杆菌 合并b型流感嗜血杆菌和呼吸道合胞病毒 合并不能分型b型流感嗜血杆菌 合并肺炎支原体 合并呼吸首合胞病毒 b型流感嗜血杆菌 合并呼吸道合胞病毒 不能分型b型流感嗜血杆菌 粘膜炎莫拉菌 合并呼吸首合胞病毒 肺炎衣原体 合并呼吸首合胞病毒 肺炎支原体肺炎 共计 单一病毒 腺病毒 呼吸道合胞病毒 T共计
16
第二部分 中国儿童的肺炎链球菌疾病
17
肺炎链球菌疾病的流行病学 (中国)
Yao KH, Yang YH. Vaccine. 2008,26(35):4425-4433
18
肺炎链球菌脑膜炎
WHO 顶目: 北京儿童医院 和合肥
1990－1992 ，3年, 前瞻性
发病率 (5岁以下): 1.5/100000
100.0% 90.0% 80.0% 70.0%
Proportions
60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% 19F 14 23F 6B 18C 9V 4 1 5 7F 6A 19A 3 NVT Serotypes Yao(N) Yao(N) Yao(S) Yao(S) Yao(Total) Yao(Total)
肺炎链球菌 8% (合肥) 以及 14% (北京儿童 医院)
Yao KH, Yang YH. Vaccine. 2008,26(35):4425-4433
19
1970–2005年中国大陆地区18项儿童化脓性脑膜炎的肺炎链球菌检测
中国儿童化脓性脑膜炎确诊病例中 10%～30%病原菌为肺炎链球菌.
Yao KH, Yang YH. Vaccine. 2008,26(35):4425-4433
17% 28% 肺炎链球菌 B型 流 感 嗜 血 杆 菌 金黄色葡萄球菌 其他
27%
28%
总阳性数（%）： 653 /1069（ 61.09) 注: 1069个患者样本, 培养阳性653例 (阳性率61.09%)
.
(Frank Shann, Clinical Infectious Diseases, 1995,21:S218-25)
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儿童肺炎链球菌肺炎
1996-97血清学研究
顶目: 北京儿童医院和合肥安徽医大儿科
方法: 肺炎链球菌溶血素抗体
第二部分,北京儿童医院+合肥 152 例
10-20% 为肺炎链球菌, PIDJ 2002
wk.baidu.com
合肥 (21%) > 北京儿童医院 (12%)
Yao KH, Yang YH. Vaccine. 2008,26(35):4425-4433 Yang YH, et al. PIDJ 2001,20(1):52-58 Wang YJ, Yang YH, PIDJ. 2002 2002,21(4):271-277
单一细菌或合并病毒 肺炎链球菌 合并b型流感嗜血杆菌和肺炎支原体 合并b型流感嗜血杆菌和肺炎衣原体 合并b型流感嗜血杆菌和粘膜炎莫拉菌 合并肺炎支原体and A型流感 合并肺炎衣原体 合并粘膜炎莫拉菌 b型流感嗜血杆菌 合并粘膜炎莫拉菌 不能分型b型流感嗜血杆菌
肺炎支原体 肺炎衣原体 合并肺炎支原体
粘膜炎莫拉菌
共计 单一病毒 1型副流感病毒 共计
2/54 1/42※ 1/54 1/54 1/24※ 2/42 1/54 3/54 1/54 0/54 4/42 7/54 1/42 1/54 26
4 2 2 2 4 5 2 6 2 0 10 13 2 2
1/24 27
5 50
Wang YJ, et alm, Pediatr Infect Dis J, 2002;21:271-7
27 俞桑洁, 傅曙光, 高薇, 佟月娟, 杨永弘. 化脓性中耳炎病原学研究. 中华儿科杂志, 1997,35(2):94-96
第三部分 中国肺炎链球菌血清型分型
28
姚开虎结果 (338 株)
2006-2008年, 五个城市，肺炎; Vaccine, 2011; 29 :2296
PCV13 74.7%、98.2%、93.0% PCV10 47.7%、91.2%、81.5% PCV7 46.1%、91.2%、81.1%
肺炎是 1月～5 岁儿童感染性疾病死亡的主要原因
16% 32%
13%
6% 5%
肺炎 艾滋 腹泻 麻疹 疟疾 其它
28%
来源 ：WHO2005年世界健康报告
肺炎—中国儿童疾病中的“五个一”
• 在门诊重症患儿中 • 在重症呼吸疾病中 • 在住院所占床位中 第一位 第一位 第一位
• 在危重患儿中 • 在死亡病种中
共计 (202 例)
7/202 (3.5%)
107/202 (53.0%)
106/202 (52.5%)
116/202
(57.4%)
不同年代，肺炎链球菌阳性率相同！
Hu HL, Yang YH, et al. Eur J Microb Iinfect Dis 2009
26
肺炎链球菌败血症
• 由于国内不重视血培养，同时细菌培养阳性率很低，目前尚无相应报 告。败血症的文献的病原菌大多是一些条件致病菌，大部分是污染。
肺炎链球菌中耳炎
欧美中耳炎是儿科门诊最常见疾病。某些国家是第一位的； 国内儿内科医生不看中耳炎，一般去耳鼻喉科； 国内儿童中耳炎发病率似没有欧美高，原因为明； 中耳炎的病原学文献不多，我们做过相应研究，但也不深入。主要病 原也是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌：PNC, 31.7%; HI, 31.7%; GAS, 16.7%; SA, 10.0%; 其它9.9% 进一步研究十分必要。
血清型分型: 06-08年五个城市，338 株肺炎链球菌,
七价结合疫苗 76.3％
10.5 4.7 10.1 55.6 5.3
13.9
13价疫苗 92.3％
23价多糖疫苗 93.5％
19F 19A 23F 6B other NT
Other: 血清型 3, 4, 5, 10A, 11A, 14, 15B and 33F. Yao KH, et al. unpublished.
60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% 19F 14 23F 6B 18C 9V 4 1 5 7F 6A 19A 3 NVT Serotypes Xue(N) Xue(N) Xue(S) Xue(S) Xue(Total) Xue(Total)
肺炎链球菌血清型(非PCV-7型） 亚洲血清型分布: 2008-2009
DNA 印迹+ 65/116 (56.0%) 42/86 (48.8%) 原位PCR+ 64/116 (55.2%) 42/86 (48.8%) 任何一种方法＋ 70/116 (60.3%) 46/86 (53.5%)
PCR+ 1950s-1960s (116 例) 1982-2002 (86 例) 6/116 (5.2%) 1/86 (1.2%)
中国儿童肺炎链球菌疾病相关研究
北京儿童医院 杨永弘
1
第一部分 儿童肺炎链球菌疾病的重要性
2
肺炎链球菌引起的疾病
肺炎链球菌感染
非侵袭性疾病 鼻窦炎 (窦隙) 中耳炎 (中耳) 肺炎 (肺) 脑膜炎 (中枢神经系统) 心内膜炎(心脏) 侵袭性疾病 菌血症 (血液)
CAP最重要病原菌
第一位 第一位
9
袁壮. 儿童社区获得性肺炎的概念及临床意义. 中国实用儿科杂志. 2003;18(9):517-8
肺炎—中国5岁以下儿童的首位死因
王艳萍 等. 1996至2000年全国5岁以下儿童死亡监测主要结果分析. 中华预防医学杂志. 2005;39(4):260-264
10
1990 年:64/1000
数量
6 1 1 1 1 2 5 1 1 0 2 1 1 5 28 1 24 53
%*
6 1 1 1 1 2 5 1 1 0 2 1 1 5 27 1 24 52
Pediatr Infect Dis J, 2002;21:271-7
合肥地区病人血清学诊断结果 (N=54)
数量
细菌种类 (阳性数/ 总检测数) 百分比 %*
儿童肺组织研究
方法:
实验组(n=202)
石蜡包埋的社区获得性肺炎死 亡的儿童肺组织 (1953－2002)
对照组（n=40）
石蜡包埋的显微镜下未感染肺炎 的儿童肺组织
年龄：一月龄到5岁
年龄：一月龄到5岁
多重PCR
方法:
DNA 印记 原位PCR
Hu HL, Yang YH, et al. EJMID 2009
6
肺炎是威胁全球儿童健康的第一杀手
2004年全球5岁以下儿童死因分布
其它新生儿疾病2% 新生儿破伤风2% 先天异常3% 出生窒息8% 早产10% 新生儿腹泻1% 腹泻17%
其他10%
新生儿感染10% 意外伤害3% AIDS3% 肺炎19%
疟疾8% 麻疹4%
5岁以下死亡儿童中有53%营养不良 2006.09.18 WHO and UNICEF New York, USA,
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动物模型 肺炎链球菌
感染前5天：环磷酰胺（150mg/Kg） 感染前1天：环磷酰胺（100mg/Kg)
腹腔注射
50ul 滴鼻 (cfu=5.7×107)
实验B组
濒死前
肺炎链球菌
外周血白细胞 计数及分类
实验A组 感染1周后
肺匀浆
培养
肺组织
石蜡包埋
病理切片
病原检测
结果:石蜡包埋的肺组织中肺炎链球菌