高危患者早期、强化他汀治疗的热点问题

2020/4/12
REVERSAL 试验设计
入选患者：冠心病患者
655 患者
IVUS
IVUS
阿托伐他汀 80mg 普伐他汀 40mg
18个月
主要终点:通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数
2020/4/12 Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2019;291:1071-1080
n=654
PROVE IT
n=4162
阿托伐 80mg
vs
安慰剂
阿托伐 80mg
vs 普伐他汀
40mg
阿托伐 80mg
vs 普伐他汀
40mg
TNT
n=10001
阿托伐 80mg
vs 阿托伐 10mg
IDEAL
n=8888
阿托伐 80mg
vs 辛伐他汀 20-40mg
•没有发生与治疗相关的横纹肌溶解 •肝酶升高大于3倍正常上限的比率<1％
ACS30天后高临床事件发生率
Patients experiencing recurrent event (%)
ACS后30天死亡、MI或心绞痛复发的发生率
35
30
25
20
15
10
5
0
Argentina France
UK
Canada
US
Netherlands
Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439.
糖尿病 有多种危险因素其发生冠 脉事件的危险相当于已确立的 冠心病或冠心病死亡的10年危 险大于20%
极高危患者仅包括：
急性冠脉综合征 缺血性心血管疾病+糖尿病
2020/4/12
北京1994-2019年ACS住院患者中 近60%是既往已确诊的冠心病患者
42%
58%
曾确诊 冠心病
反应出冠心病二级预防需要更积极、更持久
REVERSAL研究结果： 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展
2.7%*
P=0.024
普伐他汀40mg 阿托伐他汀80mg
进展
逆转
* 与基线相比有显著进展P=0.001
2020/4/12
Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2019;291:1071-1080
-0.4%# # 与基线相比无显著差异P=0.95
2020/4/12
他汀与冠脉粥样硬化进展QCA研究:
LDL-C降低30-40%可以延缓进展，但未阻断
或逆转进展
0.06 0.05
Drug
Placebo
PLAC I
0.04
CCAIT LCAS
REGRESS
Progression (MLD decrease), mm/yr
0.03
PLAC I
0.02 MARS
ACS患者30天死亡率、心梗复发或心绞痛 加重的发生率高
ACS患者 30-天死亡率
10.0
8.0
累积死亡率 (% )
6.0
4.0
2.0
女性 (n=546)
男性 (n=1198)
0.0
0
CCU=coronary care unit.
5
10
15
20
25
30
进入CCU后的天数
Adapte2d0f2ro0m/4P/1e2rers E et al. Int J Cardiol. 2019;103:120-127.
✓ 常规治疗组采用常规的降脂治疗，但不使用立普妥
• 立普妥组LDL-C降低42% (平均剂量32. 5mg/日），常规 治疗组LDL-C降低16%
2020/4/12 Schartl M et al, Circulation 2019; 104: 387-392.
GAIN：立普妥®平均32.5mg/天 稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂危险
患者 (%) 或者 (%)
1.6
1.4
1.3
1.4
1.1
1.2
1
0.8
0.6
0.5
0.4
0.2
0 >80-100 >60-80 >40-60
40
(n=256) (n=576) (n=631) (n=193)
治疗4个月时的LDL-C (mg/dL)
Wiviott S2D02e0t /a4l./1J 2Am Coll Cardiol. 2019;46:1411-1416.
猝死
稳定性 (劳力性) 心绞痛
80%以上的MI发生在不严重的狭窄
MI patients (n) MI patients (n)
100 Stenosis prior to MI
90
>70%
80
5070%
70
<50%
60
50
40
30
20
10
0
Ambrose et al. Little et al. Nobuyoshi et al.Giroud et al.
ESTABLISH： ACS患者早期他汀治疗
IVUS
IVUS
入选患者：ACS患者PCI后
70 患者
强化治疗组：立普妥20mg
常规治疗组： 降脂饮食为主
（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）
6个月
主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部 位斑块体积变化的百分数
2020/4/12
1988
1988
1991
1992
Falk E, et al. Circulation. 2019;92:657-671. 2020/4/12
200 14%Leabharlann Baidu
160 18%
120
68%
80
40
0 All
ACS患者常常有多个不稳定斑块
血管造影和IVUS显示的典型的多个不稳定斑块。 罪犯血管为左前降支的堵塞部分（A. 箭头所指为管腔）； IVUS 在（B）和（ C）又发现2个破裂斑块。 2020/4/R12ioufol et al, Circulation 2019; 106: 804-808.
GAIN:
冠心病患者立普妥32.5mg/日治疗稳定斑块
• GAIN研究为多中心、 随机、开放研究，用3D血管内超声 (IVUS) 测定狭窄<50%的斑块体积和斑块回声变化
• 131名冠心病患者随机接受立普妥20-80mg/日与常规治疗 12个月
✓ 立普妥组患者起始剂量20-40mg/日，为达到LDL-C<100mg/dL的目 标值，剂量最大可调至80mg/日
2020/4/12
Adapted from Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2019;46:1411-1416.
4个月时不同LDL-C 水平患者的 主要终点风险比
HR
>80–100 (n=256)
参照组，设为1
>60–80 (n=576)
0.80 (0.59, 1.07)
赵冬20，2第0/4六/1届2 国际心脏病预防大会报告。
斑块破裂引起急性严重事件
不稳定斑块的进展过程
不稳定斑块
斑块破裂
血栓形成
稳定斑块的进展过程
稳定斑块
斑块体积增加
2020/4/12 Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H
管腔狭窄
不稳定 心绞痛 心肌梗死
高危患者早期、强化 他汀治疗的热点问题
哈医大二院 袁杰
2020/4/12
临床实际工作中高危人群
稳定型冠心病
稳定性心绞痛 陈旧性心肌梗死 有客观证据的心肌缺 血 冠脉介入及冠脉手术 后
高血压+多个危险因素（ 年龄、吸烟、低HDL、肥 胖、早发心血管病家族 史)
冠心病等危症
有临床表现的冠脉以外动 脉的动脉粥样硬化
时间(年)
*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，
2020/4/12
致死或非致死性脑卒中
LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2019,352
热点二：
高危患者LDL-C降得太低 是否必要？ 是否安全？
2020/4/12
最近发表的活性药物对照研究，以及 05年Lancet发表CTT分析一致显示：
Okazaki S, et al. Circulation. 2019; 110: 1061-68
ESTABLISH:立普妥®20mg/天6个月 逆转亚洲ACS患者冠脉斑块
斑块体积变化百分比(%)
与基线相比 显著进展
10
8.7 P=0.0267
5
立普妥®20mg
n=24
0
n=24
-5
常规治疗组
-10
-15
-13.1
p<0.0001
2020/4/12 Okazaki S, et al. Circulation. 2019; 110: 1061-68
PROVE IT结果: 立普妥强化治疗组主要终点16%
死亡或主要心血管事件（％）
30
立普妥80mg 降至62 mg/dL
25
普伐他汀40mg 降至95mg/dL
1.6
1.4
1.2 1.0
1
0.8
0.7
0.6
0.6
0.5
0.4
0.2
0 >80-100 >60-80 >40-60
40
(n=256) (n=576) (n=631) (n=193)
治疗4个月时的LDL-C (mg/dL)
阿托伐他汀80mg安全性证据 已积累了万例以上
MIRACL
n=3086
REVERSAL
。 高危患者需要早期、强化、长期他汀治疗！
2020/4/12
热点问题一：
高危患者强化他汀治疗更多 获益，证据是否足够？
2020/4/12
越来越多的证据一致证实： IDEAL Cholesterol, Lower is Better
• 斑块研究的证据 –延缓，阻断，逆转
• 终点研究的证据 –尤其是活性药物对照研究
• LDL-C下降冠脉“粥斑”病变进展延缓、冠造已有病变 消退，临床事件下降约50%。
• 荟萃分析，LDL-C下降%最大、下降后数值最低者，冠 脉病变进展最少。
• 阻止冠脉粥斑进展，LDL-C需下降44%
T20h2o0/m4/1p2son GR etd. Curr Opon Lipidol 2019;6:386-8
0.01
MAAS
CCAIT
REGRESS LCAS
MARS MAAS
0
-40
-30
-20
-10
0
10
LDL-C reduction, %
Ballantyne CM. Am J Cardiol. 2019:82:5M-11M. 2020/4/12
冠造“粥斑”消退 LDL需下降多少？
10年中冠心病患者冠造研究证明：
斑块高回声指数变化百分比(%)
50
P=0.021
42%
40
30
20
10% 10
0
立普妥®组
n=46
常规治疗组
n=50
“立普妥®组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这
种改变可能减少斑块破裂的风险.”
2020/4/12
Schartle M, Circulation. 2019;104:387-392.
2020/4/12
ACS患者需要更积极的药物治 疗，以“冷却斑块”，降低近期 、长期的死亡率和事件复发率
研究表明，早期、积极使用他汀 治疗，可以稳定、逆转斑块，降低 心血管事件和死亡
2020/4/12
强化他汀治疗在动心脉血粥管样疾硬化病血防管治疾的病的潮处流理变方化面，他
汀类药（减20少19主新要英格血兰管医事学件杂如志死述亡评）、心肌梗 死和中风的疗效已超越所有其他类的药物
他汀治疗在显著降低心血管死亡率和 事件发生率同时：
• 不会增加非心血管死亡率 • 不会增加自杀、癌症和老年痴呆 • 显著降低缺血性卒中，不会增加脑
出血
2020/4/12
PROVE IT 亚组分析: LDL-C 降得更 低的患者主要终点降低趋势更明显
患者 (%) 治疗后 LDL-C (mg/dL)
4个月时不同LDL-C 水平患者 主要终点发生率
16％
20
P=0.005
15
10
5
曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束
0
0
36
9
2020/4/12
Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.
12 15 18 随访月数
21 24
27 30
TNT 主要终点: 进一步降低22%
主要心血管事件累积发生率％
30
26.1
25
22.2
20.4
20.4
20
15
10
5
0
>80-100 >60-80 >40-60 40 (n=256) (n=576) (n=631) (n=193)
治疗4个月时的LDL-C (mg/dL)
*Death, MI, stroke, UA requiring rehospitalization, and revascularization
>40–60 (n=631)
0.67 (0.50, 0.92)
≤40 (n=193)
0.61 (0.40, 0.91)
0
1
2
低些更好
高些更好
PROVE IT 亚组分析: LDL-C更低的 患者死亡率和心梗发生率更低
4个月时不同LDL-C 水平患者 死亡率
4个月时不同LDL-C 水平患者 心梗发生率
0.14 0.12 0.10 0.08
HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)
P<0.001 立普妥®10mg 立普妥®80mg
相对危险 降低22％
0.06
0.04 0.02
LDL-C＝101mg/dL(2.6mmol/L) LDL-C＝ 77mg/dL(2.0mmol/L)
0
0
1
2
3
4
5
6