脑利钠肽

脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）首先是由日本学者Sudoh等于1988年从猪脑中分离出来因而得名，也称B型利钠肽。人类脑钠肽（BNP）广泛分布于脑、心脏、肺脏、消化道、泌尿生殖道等组织中，其中以心脏的水平最高，心脏内脑钠肽（BNP）的合成及分泌主要在心室。在正常状态下心室分泌释放脑钠肽（BNP）较心房多且迅速而心室的储备量很少。脑钠肽（BNP）的分泌调节主要基于心房的调节性分泌和心室的结构性分泌。本文重点探讨脑钠肽（BNP）在心血管疾病中的临床意义及应用。

1.脑钠肽（BNP）的主要生理与病理生理作用

脑钠肽（BNP）是一种由32个氨基酸残基构成的多肽类激素，其氨基端第7位和第23位氨基酸残基（半胱氨酸通过二硫键形成一个环型结构，为脑钠肽（BNP）的功能域。脑钠肽（BNP）具有多种生物活性，半衰期为22 min,在生理情况下脑钠肽（BNP）浓度很低。在病理情况下，刺激脑钠肽（BNP）基因表达及分泌增高的因素主要为物理（心室机械牵张即心房和心室肌细胞感受压力和容量负荷后分泌）、化学（暴露于肾素系统）及代谢（缺氧、缺血）三方面。另外，脑钠肽（BNP）的表达还依赖于去甲肾上腺素、血素紧张素Ⅱ、内皮素等神经内分泌途径。脑钠肽（BNP）是机体进行自身调节的一种保护性机制，被称为“心脏负荷应急救援激素”：

①选择性舒张肾动脉并抑制Na+回吸收，产生强大的利尿利钠作用，其作用为速尿的500～1000倍；

②拮抗交感神经系统，舒张血管平滑肌，扩张外周动脉，降低外周阻力，降低血压，减轻心脏后负荷；

③舒张冠状动脉，增加冠状动脉血流，被称为“内源性硝酸酯”；

④抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统及抑制促肾上腺皮质激素释放。

⑤抑制心肌纤维化、血管平滑肌增生、系膜细胞及纤维细胞增生，在心室重塑中起一种局部调节因子作用，改善心肌重塑；

⑥特异性地调节心室功能和压力负荷；

⑦抑制纤溶酶原激活物抑制因子1的表达，防止血栓形成。

2.血浆脑钠肽（BNP）在心血管疾病诊断中的应用

2.1 心力衰竭的诊断

脑钠肽（BNP）可作为慢性充血性心力衰竭的血浆标志物，用于早期诊断、严重程度的判断，有研究认为血浆脑钠肽（BNP）浓度≥100 ng/L可作为诊断慢性充血性心力衰竭的标准，<50 ng/L可排除慢性充血性心力衰竭。有学者认为脑钠肽（BNP）对心力衰竭诊断价值高，可比作心力衰竭的“白细胞计数”。脑钠肽（BNP）血浆浓度>62 ng/L为舒张充盈异常的诊断标准。

2.2 肺动脉高压与肺源性心脏病

血浆脑钠肽（BNP）水平与肺动脉压有线性相关性，与肺血管阻力呈正相关。肺动脉高压者血浆脑钠肽（BNP）水平>53 ng/L,慢性阻塞性肺病合并肺心病时血浆脑钠肽（BNP）水平会升高，并与肺动脉压及右室舒张末压相关，提示脑钠肽（BNP）可作为评价有无肺心病的一项指标。

2.3 高血压

原发性高血压患者血浆脑钠肽（BNP）水平与左心室肥厚有关，左心室肥厚组脑钠肽（BNP）水平高于无左心室肥厚者，脑钠肽（BNP）水平与左心室重量指数及室壁厚度密切相关。脑钠肽（BNP）水平有助于监测高血压患者是否存在左心室肥厚和判断高血压的严重程度。

2.4 肥厚型心肌病

肥厚型心肌病患者血浆脑钠肽（BNP）增高水平，可反映心肌肥厚程度及流出道有无梗阻因肥厚型心肌病患者存在舒张功能障碍，加之流出道梗阻，心室舒张末压显着升高，脑钠肽（BNP）的分泌亦显着增加。

2.5 心房颤动

Tsuchida等研究35例阵发性心房颤动患者和91例慢性心房颤动患者，结果显示心房颤动时血浆脑钠肽（BNP）升高，心房颤动转为窦性心律时脑钠肽（BNP）回降到原先水平。

2.6 急性冠状动脉综合征

包括不稳定型心绞痛、ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死在急性冠状动脉综合征时，血浆脑钠肽（BNP）水平升高，具有预测价值，可作为缺血范围和严重程度及左心室功能受损的指标，进行危险分层并指导进一步治疗。血浆脑钠肽（BNP）增加的程度与梗死的面积呈正相关，心肌梗死后血浆脑钠肽（BNP）持续升高与进展性心室重塑有关。

2.7 先天性心脏病

先天性心脏病患者由于心脏解剖结构的改变，在长期存在心内分流的情况下往往导致心室容量、压力、负荷过重，进一步引起血流动力学改变，因此其血浆脑钠肽（BNP）水平往往显着增高研究显示，室间隔缺损及动脉导管未闭患者的血浆脑钠肽（BNP）水平与肺/体循环血流比及左心室舒张末期容积显着相关；房间隔缺损患者的血浆脑钠肽（BNP）水平与肺体循环血流比及右心室舒张末期容积显着相关，并提出血浆脑钠肽（BNP）值20～30 ng/L可作为手术指征。

3.脑钠肽（BNP）治疗心力衰竭

3.1 基因重组人脑钠肽（BNP）

3.1.1 基因重组人脑钠肽（BNP）的临床研究

基因重组人脑钠肽（BNP）于2001年8月被美国食品药品管理局批准上市，2005年欧洲心脏病学会将其列入慢性充血性心力衰竭的治疗指南。它具有扩张动静脉血管、利尿拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统和内皮素、抑制交感神经兴奋性等多种作用。基因重组人脑钠肽（BNP）能改善患者的症状，并能很好耐受，比硝酸甘油、多巴酚丁胺、米力农等有更好的疗效。它可降低肺毛细血管楔压、平均右房压、循环血管阻力，增加心搏指数和心脏指数。静脉输注基因重组人脑钠肽（BNP）使失代偿性慢性充血性心力衰竭、NYHA（纽约心脏病学会分级Ⅱ～Ⅲ级患者的血流动力学参数及临床症状（呼吸困难和水肿乏力）均有明显改善。

3.1.2 基因重组人脑钠肽（BNP）的临床应用

基因重组人脑钠肽（BNP）的一般使用剂量：首剂为0.3μg静脉注射，继之以0.015μg/（kg·min）静脉滴注6 h,或首剂0.6μ静脉注射，继之以0.3μg/（kg·min）静脉滴注6 h观察使用，可连用7 d,对短期治疗失代偿性慢性充血性心力衰竭有效。

3.1.3 基因重组人脑钠肽（BNP）的不良反应

常见的不良反应为剂量相关性的低血压（通常是无症状性的）及肾功能损害、血肌酐升高，长期输注后少数患者可能出现心率增快或减慢、胸闷、头晕、恶心、呕吐等症状。

3.2 冻干重组人脑钠肽（BNP）

3.2.1 冻干重组人脑钠肽（BNP）制剂

利用大肠埃希菌为生产菌种制成的高纯度的无菌冻干粉针剂，与体内的脑钠肽（BNP）具有完全相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有完全相同的作用机制。每瓶冻干重组人脑钠肽（BNP）主要成分为0.5 mg重组人脑钠肽，非活性成分包括8 mg甘露醇、1.73 mg磷酸氢二钠、0.93 mg磷酸二氢钠、9 mg氯化钠。冻干重组人脑钠肽（BNP）起效时间为2～15 min,半衰期为18 min。新活素的代谢清除机制则包括三个途径：

①通过与细胞表面的清除性（C型）受体结合随后进入细胞内并被溶酶体中的蛋白酶水解；

②多肽被内肽酶如在血管内皮上的中性肽链内切酶降解；

③通过肾脏过滤清除（<2%）。

3.2.2 冻干重组人脑钠肽（BNP）的临床应用

适用于休息或轻微活动时呼吸困难、按NYHA分级Ⅱ级以上的急性失代偿性心力衰竭患者的静脉治疗。禁忌证包括对冻干重组人脑钠肽（BNP）中任何一种成分过敏的患者以及有心源性休克或收缩压<90 mm Hg者，而且应避免在有低心脏充盈压倾向的患者中使用。常用首剂负荷剂量为1.5～2μg/kg,静脉注射，维持剂量为0.0075～0.01μg/（kg·min），静脉滴注，观察使用。最常见的不良反应为低血压，如发生低血压则应减少给药剂量或停止给药并开始给予其他恢复血压的措施（如输液、改变体位等）。由于冻干重组人脑钠肽（BNP）引起的低血压作用持续时间较长（平均2.2 h），所以在重新给药前，必须设置一个观察期。其他不良反应多表现为头痛、恶心、室速、血肌酐升高等。孕妇、哺乳期妇女及儿童应用该药的安全性和有效性目前尚缺乏临床资料。

4.小结

脑钠肽（BNP）是一种主要由心室分泌的多肽类激素，对多种心血管疾病的诊断、治疗及预后评估具有重要意义。应用国产“冻干重组人脑利钠肽”，补充外源性脑钠肽，可以明显改善近期心功能，缓解患者的症状和体征，同时自身内源性脑钠肽（BNP）水平可降低，与常规抗心力衰竭治疗相比，其作用更优。