肿瘤新生血管生成抑制剂的研究进展

这类药物仅影响调节肿瘤生成的微环境 , 对内皮细胞和肿 瘤细胞都有实质性作用 ,可用于短期治疗 ,与化 、放疗或免疫疗 法及其它抗血管生成剂联合使用 , 目前大多数肿瘤新生血管生 成抑制剂属于这一类 。但由于其对肿瘤血管内皮细胞及正常血 管内皮细胞并无特异的选择性 , 对伤口愈合及女性生殖系统的 生理功能可能会有一定影响 。 21211 O - (氯乙酰 - 氨甲酰基) 烟曲霉醇 :O - (氯乙酰 - 氨 甲酰基) 烟曲霉醇简称 TN P - 470 (或 A GM - 1470) ,是一种人 工合成的烟曲霉素类似物 。TN P - 470 在体外可以抑制多种血 管内皮细胞的增殖 、迁移和管腔形成 。研究表明 , TN P 470 的作 用与其增强机体的免疫功能有关 [6 ]。其现已广泛地投入到对乳 腺癌 、结肠癌 、肾癌 、黑色素瘤 、神经系统肿瘤等多种恶性肿瘤 的临床试验中 。文献报道 , 36 例晚期肿瘤患者经 TN P470 治 疗 ,肿瘤的生长不同程度地受到控制 ,生存期延长 [7 ]。其常见副 反应表现为乏力 、恶心及神经系统症状 。由于这一药物在动物 体内表现出低毒和理想的抗肿瘤增殖 、转移效果 , 使其有望成 为一种较为理想的抗恶性肿瘤药物 , 其作为抑制剂已进行了 Ⅲ 期临床试验 。 21212 血小板因子 - 4 : 目前 , 血小板因子 - 4 已被应用于针 对脑肿瘤及其它实体瘤的临床试验中 。初步结果显示 , 该药能 被较好地接受 ,仅有轻微的毒性 ,表现为注射处的局部反应 ,轻 微的静脉炎 、疲劳和贫血等 。 21213 白介素 - 12 : 白介素 - 12 对肿瘤有直接对抗作用及抗 血管生成作用 。白介素 - 12 可致 V E GF 产生减少 , 甚至测不 出 。常见毒副反应表现为寒战 、发热 、乏力 、恶心 、呕吐和头痛 。 21214 基质金属蛋白酶抑制剂 :基质金属蛋白酶 (MM P) 能 [8 ] 降解细胞外基质成分 , 对肿瘤和血管内皮细胞的侵袭有重要意 义 。MM P 抑制剂能阻滞这一过程 , 从而抑制肿瘤的转移和新 生血管的产生 。BB 94 (Batimastat ) 是一种人工合成的小分子 MM P 抑制剂 。BB 94 对 MM P 的抑制作用可能是通过结合 MM P 活性位点的 Zn 离子而产生的 。BB 94 不能通过口服给 药 , 必须通过胸腔或腹腔注射给药 , BB 94 对肿瘤性胸 、腹水的 治疗较好 。文献报道 , 18 例恶性肿瘤胸腔浸润患者用 BB 94 治 疗 3 个月 , 16 例胸水产生明显减少 , 其中 7 例不再需要抽吸 胸水 [9 ]。BB 2516 (Mari mast at ) 为可口服的人工合成 MM P 抑制 剂 。现正进行治疗卵巢癌 、前列腺癌 、胰腺癌 、结肠癌 、肺癌等多
* 主管药师 。研究方向 : 肿瘤药物 。电话 : 022 - 28320960 。E -
mail :lili 1688cn @yahoo 1co m1cn
化 , 内皮抑素将失去抑制肿瘤的作用 。内皮抑素用法与血管抑 素相似 , 两者联合应用可产生协同作用 。该药已进入 Ⅱ期临 床试验 [5 ]。 21113 CMl01 :CMl01 是一种 B 族链球菌多糖毒素 。它能选 择性地与多种肿瘤血管的内皮细胞结合产生作用 。CMl 01 用于 荷瘤小鼠 ,可见到肿瘤内坏死 、出血 、血栓形成以及释放大量细 胞因子 。实验表明 ,CMl 01 是通过选择性地与肿瘤新生血管结 合 ,诱发局部炎症反应来发挥其抗新生血管作用的 。CMl 01 的 毒副作用表现为发热 、寒战 、恶心 、咳嗽 、头痛 、肌痛及肿瘤相关 性疼痛 ,在大剂量下亦可出现呼吸困难 、心律失常等 。 212 间接抗肿瘤新生血管生成抑制剂
因为肿瘤的异质性和肿瘤释放的血管形成促进因子的多 样性 , 因此不可能有任何一种血管生成抑制剂能有效地治疗所 有肿瘤 [17 ]。此外 , 肿瘤的发生发展机制极其复杂 , 单用某一类 药都难以获得理想的疗效 , 所以使用肿瘤新生血管生成抑制剂 并联合其它药物的治疗方法将是抗肿瘤治疗的理想方案 。
参考文献
肿瘤新生血管生成抑制剂的研究进展
张永莉 * (天津市环湖医院 ,天津市 300060)
中图分类号 R97911
文献标识码 A
文章编号 1001 - 0408 (2008) 31 - 2465- 02
肿瘤的药物治疗是继手术 、放疗之后的又一重要治疗措 施 , 已成为肿瘤综合治疗中的三大手段之一 [1 ]。恶性肿瘤的本 质特征是侵袭 、转移行为 ,是导致治疗失败的主要原因 。肿瘤血 管形成研究的先驱 Folkman 博士最早提出肿瘤生长依赖于新 生血管形成 的 概 念 ( Tumor growt h is angiogenesis depen2 dent ) , 并提出无论何种抗肿瘤新生血管形成技术 , 都将是对现 有肿瘤治疗学的强有力的补充 。国际上目前抗肿瘤新生血管生 成药物的研究正在兴起 , 因为肿瘤细胞的生长需要有血管形 成 ,而血管的增生亦为肿瘤转移提供了条件 。在正常成人中 ,除 了创伤愈合及生殖周期外 , 几乎所有新生血管生成都是病理性 的 , 如肿瘤 、风湿性关节炎及糖尿病 、视网膜病变等 [2 , 3 ] , 故选 择血管生成这一靶点是更安全 、毒副作用更小的治疗方法 。因 此 , 抗肿瘤新生血管生成抑制剂可望在本世纪成为崭新的有希 望的抗肿瘤药物 。
[ 3 ] Hamano Y , Kaluri R , Tumstatin1The N C1 do main of alp ha3 chain of type IV collagen is all endogenous in2
hibitor of pat hologieal angiog - enesis and supp resses
1 肿瘤新生血管生成抑制剂的作用途径
如何阻滞血管形成这一病理过程 , 从理论讲可有以下几个 方面 ,即阻滞血管生成因子的合成和释放 ,拮抗其作用 ;直接抑 制内皮细胞的功能 ; 阻滞内皮细胞降解周围基质的能力 ; 阻滞 内皮细胞表面整合素的作用 。
2 临床应用的抗肿瘤新生血管生成抑制剂的分类
211 直接抗肿瘤新生血管生成药 ———特异性抑制剂 该类药物直接对内皮细胞起作用 , 抑制肿瘤新生血管产生
t umo r growt h[J ]1B iochem B iop hys Res Com m u n ,2005 , 333 (2) :2921 [ 4 ] Dixelius J , L arsso n H , Sasaki T , et al 1Endo statin in2 duced t yro sine kinase signaling t hro ugh t he shb adapto r p rotein regulates endot helial cell apop to sis [J ] 1 B lood , 2000 ,95 (11) :3 4031 [ 5 ] Vicki B1Endostatin cell f actories shrink rodent brain t umo rs[J ]1 T ren i n M olecu M edici ,2001 ,7 (3) : 971 [ 6 ] Locigno R , A ntoine N , Bo urs V , et al 1 TN P - 470 , a potent angiogenesis inhibitor , amplifies human lym2 p hocyte activatio n t hrough an inductio n of nuclear f ac2 to r , nuclear f acto r - A T , and activatio n p rotein - 1 t ranscrip tio n [J ]1 L ab I n vest ,2000 ,80 (6) :131 [ 7 ] Zhang Y , Griffit h EC , Saga J , et al 1Cell cycle inhibi2 tio n by t he antiangio genic agent TN P - 470 is mediated by p 53 and p 21 WA F 1/ C IP 1 [J ] 1 Proc N at l A ca d S ci U S A ,2000 ,97 (12) :6 4291 [ 8 ] Li H , Lindenmeyer F , Grenet C , et al 1 Ad T IM P - 2 inhibit s t umo r growt h angiogenesis , and metastasis , and p rolo ngs w urvival in mice [ J ] 1 H u m Gene T he r , 2001 ,12 (5) :5151 [ 9 ] Hidalgo M , Eckhardt S G1Develop ment of mat rix met2 allop roteinase inhibito rs in cancer t herap y [J ]1 N at l Cance r I nst ,2001 ,93 (3) :1781 [10] Patel SR ,J enkins J , Pap adopolo us N , et al 1Pilot st udy of vitaxin an angiogenesis inhibitorin patient s wit h advanced leio myo sarco mas[J ]1 Ca nce r ,2001 ,92 (5) :1 3471 [11] Yamamoto Y , Maeshima Y , Kitayama H , et al 1 A ntiangiogenic endo - statin peptide ameliorates renal alter2 atio nsint he early slag of at ype ldiabetic nep hrop at hy mo del [J ]1 Di abetes ,2005 ,54 (10) :2 8911 [12] Taga T , Suzuki A , Go nzalez - Go mez I , et al 1 Alp ha v - integrin antago nist EMD 121974 induces apop to sis in brain t umo r cells growing o n vit ro nectin and tenasci n [J ]1 Ca nce r ,2002 ,98 (5) :6901 [13] Pedchenko V , Zent R1Hudso n B G. Alp ha (v) beta3 and alp ha (v) beta5 integrins bind bot h t he p ro ximal R GD site and no n - R GD motif s wit hin no ncollageno us (N C1) do main of t he alp ha3 chain of type IVcolagen : implicatio n for t he mechanism of endot helia cel adhe2 sio n [J ] . B iol Chem ,2004 ,279 (4) : 2 772. [14] 高 勇 , 王杰军 , 许 青 ,等 1 人参皂苷 Rg3 抑制肿瘤新 生血管形成的研究 [J ] 1 第二军医大学学报 , 2001 , 22 (1) :401 [15] 姜殿君 , 刘 阳 , 赵丽妮 , 等 1 生成抑制中药及其研究概 况[J ]1 中国现代医药杂志 ,2007 ,9 (6) :1541 [16] Wang L , Tang ZY , Qin L X , et al 1High - do se and long - ter m t herap y wit h interfero n 、Alf a inhibit s t umor growt h and recurrece in nude mice bearing human hepatocellular carcino ma xenograf t s wit h high metast atic potential [J ]1 Hepat ology ,2000 ,32 (1) :431 [17] 陈建发 1 肿瘤血管抑制剂的研究进展 [J ] 1 肿瘤学杂志 , 2003 ,9 (2) :1111