抗肿瘤血管生成在临床中的应用优秀课件 (2)
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O’reilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285. Boehm T, et al. Nature 1997;390:404-407.
恩度Ⅲ期临床试验设计
d1
d2,3,4
d5
d21
NVB CDDP 25mg/m2 30mg/m2
NVB 25mg/m2
随
YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt
PC(%) ≥3度
3 (0.7)
1 (0.2) 0
2 (0.5) 1 (0.2) 3 (0.7) 13 (3.0) 4 (1.0)
PCB(%) ≥3度
19 (4.5)
8 (1.9) 4 (1.0) 5 (1.2) 4 (1.0) 19 (4.5) 16 (3.8)
8 (1.9)
P值
<0.01
0.04 0.03
NSCLC 初治或复治
493例
PS 0-2 Ⅲ／Ⅳ期
d1-14
机 全国 24 个中心。
随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验
分 初治：复治= 2：1
试验组：对照组= 2：1
组
d1-14 安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt
NVB CDDP 25mg/m2 30mg/m2
NVB 25mg/m2
两组患者肿瘤进展率比较
两组患者中位 TTP比较（ 6.3 月VS 3.6 月,延长 2.7 月，P＝0.0000）
两组患者生存Kaplan-Meier曲线
试验组中位生存期延长了5个月（ 14.9 月VS 9.9 月,延长 5.0 月， P <0.0001 ） ，1年生存率提高31.29% ( P <0.0001 )。
NP + 安慰剂
19.5 23.9 8.5 64.0 65.0 61.7 3.6 3.7 3.2 9.90 9.77 10.00 31.46 31.83 29.87
P值
0.0003 0.003 0.03 0.035 0.02 0.68 0.0000 0.0000 0.0002 0.0000 0.0000 0.0186 0.0000 0.0000 0.0186
抗肿瘤血管生成 策略
血管生成抑制剂
❖ 抗EGFR的单克隆抗体： 贝伐单抗 (Bevacizumab ，Avastin )
❖ 内皮抑素：Endostar(rhendostatin,YH-16，商品名：恩度)
ECOG 4599贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC 的III期临床试验
初治、非鳞癌 IIIB期 (恶性胸腔积液)
d1
d2,3,4
d5
d21
两组患者的疗效比较
主要指标
总有效率(%) 初治 复治
总临床受益率(%) 初治 复治
总中位TTP(月) 初治 复治
总中位生存时间（月） 初治 复治
1年生存率（％） 初治 复治
NP ＋YH-16
35.4 40.0 23.9 73.3 76.5 65.2 6.3 6.6 5.7 14.87 15.16 14.67 62.75 64.08 59.45
抗肿瘤血管生成在 临床中的应用
肿瘤血管Biblioteka Baidu成理论
Judah Folkman 教授
肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院(NAS)的院士
Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.
两组患者的不良反应比较( n=493 )
毒性类型
中性粒细胞减少 出血 贫血
血小板减少 恶心/呕吐
腹泻 便秘 粘膜炎 转胺酶 总胆红素 发热 皮疹 疲乏 疼痛 过敏 周围神经毒性 脱发 心律失常
NP＋YH-16 （n=322）
总不良反应
3/4度
病例数
％
病例数
％
171
52.4
93
28.5
月
概率
ECOG 4599:总生存期
ECOG 4599:总生存期
P=0.007
女性无总生存期延长
概率
ECOG 4599试验: 性别差异的可能解释
• 二线及三线治疗的应用 • 不可测量的基线预后因素的不平衡
- 人口学 - 分子生物学 • 统计学偶然 • 真实存在的差异
ECOG 4599试验: 血液学毒性
ECOG 4599:缓解率
PC
PCB
P值
例数
350
357
CR (%) 0(0)
5(1.4)
PR (%) 35(10.0) 92(25.8)
RR (%) 35(10.0) 97(27.2) <0.0001
ECOG 4599:无进展生存期(PFS)
P＜0.0001 中位PFS:4.5 vs 6.4mo
NS NS <0.01 NS NS
ECOG 4599: 治疗相关死亡
出血 咯血 消化道出血
中性粒细胞减少性发热 总计
PC N=427
PCB N=420
0
5
1
2
1
1
2
8
血管生成抑制剂
❖ 抗EGFR的单克隆抗体： 贝伐单抗 (Bevacizumab ，Avastin )
❖内皮抑素： Endostar(rhendostatin,YH-16，商品名：恩度)
或IV期(无脑转移)
NSCLC
无咯血 PS：0或1
主要终点:总生存期 次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间
耐受性
(PC) PTX 200mg/m2 ,d1
CBP AUC=6 ,d1 21天/周期，6 周期
(PCB) PC 6周期
＋
Bevacizumab (15mg/kg,d1, 21天/周期)
至进展
A.B. Sandler. ASCO 2005,Abstract7004
最广谱的血管生成抑制剂 Endostatin
O’reilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.
内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验
O’reilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.
内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验
中性粒细胞减少 (%)
血小板减少(%)
贫血(%)
中性粒细胞减少性发热 (%)
PC (N=427)
4度 16.4
0
0.7
1.9 *
*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡
PCB (N=420)
4度 24
1.4
0
1.3 *
P值 0.006 0.01
NS NS
ECOG 4599试验: 非血液学毒性
出血
咯血 中枢神经系统 消化道 其他 高血压 静脉血栓形成 动脉血栓形成
恩度Ⅲ期临床试验设计
d1
d2,3,4
d5
d21
NVB CDDP 25mg/m2 30mg/m2
NVB 25mg/m2
随
YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt
PC(%) ≥3度
3 (0.7)
1 (0.2) 0
2 (0.5) 1 (0.2) 3 (0.7) 13 (3.0) 4 (1.0)
PCB(%) ≥3度
19 (4.5)
8 (1.9) 4 (1.0) 5 (1.2) 4 (1.0) 19 (4.5) 16 (3.8)
8 (1.9)
P值
<0.01
0.04 0.03
NSCLC 初治或复治
493例
PS 0-2 Ⅲ／Ⅳ期
d1-14
机 全国 24 个中心。
随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验
分 初治：复治= 2：1
试验组：对照组= 2：1
组
d1-14 安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt
NVB CDDP 25mg/m2 30mg/m2
NVB 25mg/m2
两组患者肿瘤进展率比较
两组患者中位 TTP比较（ 6.3 月VS 3.6 月,延长 2.7 月，P＝0.0000）
两组患者生存Kaplan-Meier曲线
试验组中位生存期延长了5个月（ 14.9 月VS 9.9 月,延长 5.0 月， P <0.0001 ） ，1年生存率提高31.29% ( P <0.0001 )。
NP + 安慰剂
19.5 23.9 8.5 64.0 65.0 61.7 3.6 3.7 3.2 9.90 9.77 10.00 31.46 31.83 29.87
P值
0.0003 0.003 0.03 0.035 0.02 0.68 0.0000 0.0000 0.0002 0.0000 0.0000 0.0186 0.0000 0.0000 0.0186
抗肿瘤血管生成 策略
血管生成抑制剂
❖ 抗EGFR的单克隆抗体： 贝伐单抗 (Bevacizumab ，Avastin )
❖ 内皮抑素：Endostar(rhendostatin,YH-16，商品名：恩度)
ECOG 4599贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC 的III期临床试验
初治、非鳞癌 IIIB期 (恶性胸腔积液)
d1
d2,3,4
d5
d21
两组患者的疗效比较
主要指标
总有效率(%) 初治 复治
总临床受益率(%) 初治 复治
总中位TTP(月) 初治 复治
总中位生存时间（月） 初治 复治
1年生存率（％） 初治 复治
NP ＋YH-16
35.4 40.0 23.9 73.3 76.5 65.2 6.3 6.6 5.7 14.87 15.16 14.67 62.75 64.08 59.45
抗肿瘤血管生成在 临床中的应用
肿瘤血管Biblioteka Baidu成理论
Judah Folkman 教授
肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院(NAS)的院士
Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.
两组患者的不良反应比较( n=493 )
毒性类型
中性粒细胞减少 出血 贫血
血小板减少 恶心/呕吐
腹泻 便秘 粘膜炎 转胺酶 总胆红素 发热 皮疹 疲乏 疼痛 过敏 周围神经毒性 脱发 心律失常
NP＋YH-16 （n=322）
总不良反应
3/4度
病例数
％
病例数
％
171
52.4
93
28.5
月
概率
ECOG 4599:总生存期
ECOG 4599:总生存期
P=0.007
女性无总生存期延长
概率
ECOG 4599试验: 性别差异的可能解释
• 二线及三线治疗的应用 • 不可测量的基线预后因素的不平衡
- 人口学 - 分子生物学 • 统计学偶然 • 真实存在的差异
ECOG 4599试验: 血液学毒性
ECOG 4599:缓解率
PC
PCB
P值
例数
350
357
CR (%) 0(0)
5(1.4)
PR (%) 35(10.0) 92(25.8)
RR (%) 35(10.0) 97(27.2) <0.0001
ECOG 4599:无进展生存期(PFS)
P＜0.0001 中位PFS:4.5 vs 6.4mo
NS NS <0.01 NS NS
ECOG 4599: 治疗相关死亡
出血 咯血 消化道出血
中性粒细胞减少性发热 总计
PC N=427
PCB N=420
0
5
1
2
1
1
2
8
血管生成抑制剂
❖ 抗EGFR的单克隆抗体： 贝伐单抗 (Bevacizumab ，Avastin )
❖内皮抑素： Endostar(rhendostatin,YH-16，商品名：恩度)
或IV期(无脑转移)
NSCLC
无咯血 PS：0或1
主要终点:总生存期 次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间
耐受性
(PC) PTX 200mg/m2 ,d1
CBP AUC=6 ,d1 21天/周期，6 周期
(PCB) PC 6周期
＋
Bevacizumab (15mg/kg,d1, 21天/周期)
至进展
A.B. Sandler. ASCO 2005,Abstract7004
最广谱的血管生成抑制剂 Endostatin
O’reilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.
内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验
O’reilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.
内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验
中性粒细胞减少 (%)
血小板减少(%)
贫血(%)
中性粒细胞减少性发热 (%)
PC (N=427)
4度 16.4
0
0.7
1.9 *
*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡
PCB (N=420)
4度 24
1.4
0
1.3 *
P值 0.006 0.01
NS NS
ECOG 4599试验: 非血液学毒性
出血
咯血 中枢神经系统 消化道 其他 高血压 静脉血栓形成 动脉血栓形成