爱通立疾病知识培训——脑卒中培训(瞬间溶栓,生机再现)
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•ECASS II来自欧洲的实验 •NINDS来自美国的实验 •参见卒中荟萃
NINDS研究 美国国立神经病学与卒中研究所
随机双盲、安慰剂对照研究，n＝624例
rt-PA 0.9mg/kg 静脉推注或静脉点滴给药 1/2患者治疗时间<90分钟，1/2患者90~180分钟
包含所有缺血性卒中亚型，排除微小卒中
Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke –A scientific statement
from the stroke council of the American Stroke Association(ASA). Stroke. 2003;34:1056-1083
抗血小板——血小板激活和花生四烯酸代谢物可加剧缺血性损害。小剂量阿司 匹林抑制血小板产生，能促进血小板聚集和血管收缩的血栓A2。噻氯匹定抑制 血小板与纤维蛋白原结合。 血液稀释疗法—— 希望减低血粘度以增加脑血流。适用于血粘度高的病人、 因血流动力学因素引起的脑梗塞、腔隙梗塞。大动脉粥样硬化性脑梗塞不适用。 神经保护剂——对卒中的治疗目标就是避免个体或脑细胞死亡和促进缺损脑功 能的恢复。前期是急性期的关键，治疗窗甚短。后者也应从急性期开始，治疗 窗可能相当长。如：日本的“必存”依达拉奉，作用是消除氧自由基。 抗凝治疗——肝素可防止血块扩展、抑制血管平滑肌增殖和血小板聚集。颈内 动脉系统的大片梗塞不宜使用，很可能并发梗塞出血的危险，也不存在防止血 栓进一步扩展的问题。 公认的卒中治疗单元：卒中单元、rt-PA、ASA 推广手册35页，东菱克酸酶是降纤药，而非溶栓药，商品名：巴曲酶。 • 此类药物共有：1500-1600多种。
爱通立
®
瞬间溶栓，生机再现
第一部分 脑部解剖知识(供血系统） 第二部分 缺血性脑卒中 第三部分 产品知识/临床研究
缺血性脑卒中的再灌注
治疗时间窗
风险
益处
0 3 6 9 时间/小时
时间就是大脑 !
溶栓治疗路径
时间就是大脑(生命)，避免时间的延误
ABCD
病人延误到院 CT检查发生延误 家属知情同意耗费时 间
缺血性卒中的治疗指南(ASA) －rt-PA静脉给药治疗方案
开始2小时内每15min、接下来的6小时内每
30min、余下的时间内每1小时一次监测血压直
至24小时
若治疗过程中出现收缩压180mmHg或舒张压
105mmHg，用降压药把血压控制在上述水平
以下，并增加监测血压的频率
爱通立脑梗与竞争产品比较
研究终点
研究分两部分：
第一部分：评价爱通立治疗急性缺血性中风患者后，
患者在起Hale Waihona Puke Baidu后24小时内的NIHSS评分或神经系统症状改
善
第二部分：评价患者在起病后3个月时各项评分的改善
（包括NIHSS和改良Rankin分级）
NINDS研究分两部分：第一部分入选了291例患者，主要评价爱通立治疗急性缺血性中风 患者后，患者在起病后24小时内的NIHSS评分或神经系统症状改善的情况；第二部分入选 了333例患者，评价在起病后3个月时各项评分的改善（包括NIHSS和改良Rankin分级）。 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. 与心梗不同，只关注神经评分 Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.
2. 爱通立 将 纤溶酶原活 化成纤溶酶
®
4. 作用完成后纤 溶酶与-抗纤溶 酶结合，失去活 性
爱通立是FDA/EU许可应用于缺血性卒中的溶栓药物。它是基因重组的组织型纤溶酶原激活剂， 其作用机制是：通过与血栓上的网状纤维蛋白结合，将纤溶酶原活化成纤溶酶，后者将血栓 上的纤维蛋白网打断，血栓崩解。整个作用过程结束后，纤溶酶与-抗纤溶酶结合而失活。
缺血性中风的处理－溶栓治疗
溶栓治疗 溶栓治疗： 建立再灌注 的有效 药物治疗 手段
建立再灌注，挽救处于 半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织
脑梗塞
缺血性中风的处理－非溶栓治 疗
脑梗塞
抗凝治疗 防止病情进展 防止再梗塞 抗血小板聚集 防止病情进展与复发
改善血液流变学特征 降纤酶治疗 血粘度过高与血容量 防止病情进展 神经保护剂 不足患者的 血管再通后促进 辅助治疗 坏死脑组织恢复
直接竞争
通用 名 商品 名
ABCD
间接竞争 间接竞争
阿替普酶
爱通立
尿激酶
天普洛欣(等)
巴曲酶
东菱迪芙
降纤酶
赛百
公司 名称
广东天普
勃林格 32家当地公司 北京东菱
北京赛生药业有限公司
2家当地公司
适应 症
心梗/肺梗/脑梗
肺梗/心梗/脑梗/视网 膜动脉栓塞等血栓栓 塞性疾病
脑梗/各种闭塞性血 管病引起的缺血性症 状/末梢及微循环障 碍
平均NIHSS评分为14分
NIHSS
NIHSS为美国国立卫生研究所卒中量表 分别对意识,视觉,外眼肌活动,面瘫,肢体肌力,共济失 调,感觉,言语及文字15项进行0~2或3的评分 各项评分从0-4分不等，满分可能为42分，分数从低 到高反映神经系统受损加重
缺血性卒中的危险因素很多。一类是无法用医疗手段进行 干预的基本因素，如年龄和遗传；另一类是可以进行干预 的，通过适当的防治措施，阻止或改变这些因素，从而降 低由它们诱发的脑血管病，这些危险因素包括高血压、心 脏病、糖尿病、高脂血症以及不良的生活习惯吸烟和饮酒 等。
缺血性卒中的治疗指南
美国ASA在2003年缺血性中风治疗指南中明确指出：
rt-PA是迄今为止唯一已被证明有效的实现缺 血脑组织再灌注的药物。
如何有效实现缺血脑组织的再灌注，这是 每一位临床医生关注的话题。美国ASA在 2003年缺血性中风治疗指南中明确指出： rt-PA是迄今为止唯一已被证明有效的实现 缺血脑组织再灌注的药物。
爱通立 --组织纤溶酶原激活物蛋白重组基因产 物
®
0.9mg每公斤体重，时间窗是3小时， 医生认为很难抓住这个时间窗。国内医 生还用UK，时间窗定在6小时。
爱通立 ：基因重组的组织型纤溶酶原激活
剂
1. 爱通立 与 血栓上的网 状纤维蛋白 结合
®
®
3. 纤溶酶将血栓 上的纤维蛋白网 打断，血栓崩解
血糖50mg/dl (2.7mmol/L)
INR中文称为国际标准化比值,是从凝血 酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指 数(ISI)推算出来的,INR=(病人PT/正常对 照PT)ISI,采用INR使不同实验室和不同 试剂测定的PT具有可比性,便于统一用 药标准。
缺血性卒中的治疗指南(ASA) －rt-PA溶栓治疗病人选择
缺血性卒中的治疗指南(ASA) － rt-PA溶栓治疗病人选择
无血压升高(收缩压<185mmHg舒张压<110mmHg)
无活动性出血或急性外伤(如骨折)的证据
发病时无口服抗凝剂治疗或虽然服用抗凝剂但
INR1.5
48小时内曾用肝素治疗者，aPTT必须在正常范围
血小板计数100 000 mm2
脑梗/高凝血状态/血栓性 脉管炎等外周血管疾病
1)17.03.2006 50mg包装(1瓶活性成分
1) 1万单位
CONFIDENTIAL
第一部分 脑部解剖知识(供血系统） 第二部分 缺血性脑卒中/产品知识 第三部分 临床研究
循证医学证实， ® 爱通立 快速改善脑梗塞患者的功能缺失 NINDS rt-PA研究 ECASS Ⅱ、Ⅲ研究
•通知放射科准备CT •病人进行颅内CT扫描 •未发现CT排除征兆
CONFIDENTIAL
•
目前公认有效的脑血管病治疗手段排列： 卒中单元、溶栓治疗、阿司匹林、抗凝治疗 。有哪几项措施可使卒中治疗更有效？a. 强 化高危人群对卒中的认识；b. 完善医院对卒 中的抢救体系；c. 预填好卒中处理处方；d. 靠近急诊室的CT检查室。
卒中症状发 生
拨打120急 救电话
急救车
送达医院 • • • • •
医生进行诊断
•ECG 神经科检查 •O2 病史背景 •实验室检查 禁忌症检查 •静脉 利益/风险评估 生命体征 (20分钟)
(30-40分钟) (30分钟)
确认卒中发病时间窗≤3小时 开始溶栓
17.03.2006
家属知情同意 (30分钟)
药 代 动 力 学
爱通立 血药浓度曲线
血浆浓度
100%
®
50% 25% 5’ 10’ 20’ 时间
爱通立的药代动力学特点为在循环血浆中清除迅速，5 分钟内有50%被清除，约80%在10分钟内清除。药物 的清除主要通过肝脏。
Seifried E, Tanswell P, Ellbruck D, et al. Pharmacokinetics and haemostatic status during consecutive infusions of recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 1989 Jun 30;61(3):497-501.
Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke –A scientific statement
from the stroke council of the American Stroke Association(ASA). Stroke. 2003;34:1056-108
合并用药
在接受治疗的24小时内不使用抗凝剂 在接受治疗的24小时内不使用抗血小板药 物
研究方案中规定在接受溶栓治疗的24小 时内不使用抗凝剂和抗血小板药物。
The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.
缺血性卒中的治疗指南(ASA) － rt-PA溶栓治疗病人选择
缺血性卒中引起可测定的神经功能缺失 神经系统体征不能自发消失
神经系统体征不缓解并独立存在
严重功能缺失的病人治疗时必须谨慎
中风的症状不支持蛛网膜下腔出血的诊断
神经系统体征不能自发消失：指的是TIA，但实际 操作中医生只考虑时间窗和排除脑出血就会使用 。
无癫痫发作
CT未发现有多发性梗塞(低密度区域>1/3脑半 球) 病人或其家人对rt-PA溶栓治疗的风险和临床益
处表示理解
缺血性卒中的治疗指南(ASA)－rt-PA静脉给药治疗方案
rt-PA 0.9mg/kg (最大剂量90mg)静脉点滴给药 (>60min)或10％剂量1次静脉推注(>1min),剩余剂量在 随后60分钟持续静脉滴注。 病人必须收治重症监护病房或中风病房进行监护 rt-PA输注期间每15min、接下来的6小时内每30min并 在余下的时间内每1小时进行一次神经学评估直至24 小时 病人出现严重的头痛、突发血压升高、恶心、呕吐症 状时，立即停止治疗，并在有急救设施的环境下进行
爱通立 ：增加早期缓解率
获得改善的患者比率(%) 50 47% 39% 40
®
30 0
NINDS rt-PA研究 证实，爱通立显 著增加早期缓解 率。从这张图中 可以看出，发病 后3小时内注射爱 通立的患者在24 小时内获得的临 床缓解率高达47 ％，明显高于安 慰剂组。 被神经医生称为 神气的现象，躺 着进来，走出 去．但实际上两 者无明显差异．
缺血性卒中的治疗指南(ASA) － rt-PA溶栓治疗病人选择
发病时间不超过3小时 3个月内无中风史、头部外伤史和心肌梗塞史 21天内无胃肠道或泌尿道出血史 2周内无重大手术史 1周内无不能以压迫止血部位的血管穿刺史
既往无颅内出血史
应急性溃疡：人体内分泌调节紊乱，在遇到重 大突发事件时发生，医生会在使用到爱通立时 考虑用洛赛克针剂作为保护使用。
NINDS研究 美国国立神经病学与卒中研究所
随机双盲、安慰剂对照研究，n＝624例
rt-PA 0.9mg/kg 静脉推注或静脉点滴给药 1/2患者治疗时间<90分钟，1/2患者90~180分钟
包含所有缺血性卒中亚型，排除微小卒中
Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke –A scientific statement
from the stroke council of the American Stroke Association(ASA). Stroke. 2003;34:1056-1083
抗血小板——血小板激活和花生四烯酸代谢物可加剧缺血性损害。小剂量阿司 匹林抑制血小板产生，能促进血小板聚集和血管收缩的血栓A2。噻氯匹定抑制 血小板与纤维蛋白原结合。 血液稀释疗法—— 希望减低血粘度以增加脑血流。适用于血粘度高的病人、 因血流动力学因素引起的脑梗塞、腔隙梗塞。大动脉粥样硬化性脑梗塞不适用。 神经保护剂——对卒中的治疗目标就是避免个体或脑细胞死亡和促进缺损脑功 能的恢复。前期是急性期的关键，治疗窗甚短。后者也应从急性期开始，治疗 窗可能相当长。如：日本的“必存”依达拉奉，作用是消除氧自由基。 抗凝治疗——肝素可防止血块扩展、抑制血管平滑肌增殖和血小板聚集。颈内 动脉系统的大片梗塞不宜使用，很可能并发梗塞出血的危险，也不存在防止血 栓进一步扩展的问题。 公认的卒中治疗单元：卒中单元、rt-PA、ASA 推广手册35页，东菱克酸酶是降纤药，而非溶栓药，商品名：巴曲酶。 • 此类药物共有：1500-1600多种。
爱通立
®
瞬间溶栓，生机再现
第一部分 脑部解剖知识(供血系统） 第二部分 缺血性脑卒中 第三部分 产品知识/临床研究
缺血性脑卒中的再灌注
治疗时间窗
风险
益处
0 3 6 9 时间/小时
时间就是大脑 !
溶栓治疗路径
时间就是大脑(生命)，避免时间的延误
ABCD
病人延误到院 CT检查发生延误 家属知情同意耗费时 间
缺血性卒中的治疗指南(ASA) －rt-PA静脉给药治疗方案
开始2小时内每15min、接下来的6小时内每
30min、余下的时间内每1小时一次监测血压直
至24小时
若治疗过程中出现收缩压180mmHg或舒张压
105mmHg，用降压药把血压控制在上述水平
以下，并增加监测血压的频率
爱通立脑梗与竞争产品比较
研究终点
研究分两部分：
第一部分：评价爱通立治疗急性缺血性中风患者后，
患者在起Hale Waihona Puke Baidu后24小时内的NIHSS评分或神经系统症状改
善
第二部分：评价患者在起病后3个月时各项评分的改善
（包括NIHSS和改良Rankin分级）
NINDS研究分两部分：第一部分入选了291例患者，主要评价爱通立治疗急性缺血性中风 患者后，患者在起病后24小时内的NIHSS评分或神经系统症状改善的情况；第二部分入选 了333例患者，评价在起病后3个月时各项评分的改善（包括NIHSS和改良Rankin分级）。 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. 与心梗不同，只关注神经评分 Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.
2. 爱通立 将 纤溶酶原活 化成纤溶酶
®
4. 作用完成后纤 溶酶与-抗纤溶 酶结合，失去活 性
爱通立是FDA/EU许可应用于缺血性卒中的溶栓药物。它是基因重组的组织型纤溶酶原激活剂， 其作用机制是：通过与血栓上的网状纤维蛋白结合，将纤溶酶原活化成纤溶酶，后者将血栓 上的纤维蛋白网打断，血栓崩解。整个作用过程结束后，纤溶酶与-抗纤溶酶结合而失活。
缺血性中风的处理－溶栓治疗
溶栓治疗 溶栓治疗： 建立再灌注 的有效 药物治疗 手段
建立再灌注，挽救处于 半暗带的神经细胞，挽救梗死脑组织
脑梗塞
缺血性中风的处理－非溶栓治 疗
脑梗塞
抗凝治疗 防止病情进展 防止再梗塞 抗血小板聚集 防止病情进展与复发
改善血液流变学特征 降纤酶治疗 血粘度过高与血容量 防止病情进展 神经保护剂 不足患者的 血管再通后促进 辅助治疗 坏死脑组织恢复
直接竞争
通用 名 商品 名
ABCD
间接竞争 间接竞争
阿替普酶
爱通立
尿激酶
天普洛欣(等)
巴曲酶
东菱迪芙
降纤酶
赛百
公司 名称
广东天普
勃林格 32家当地公司 北京东菱
北京赛生药业有限公司
2家当地公司
适应 症
心梗/肺梗/脑梗
肺梗/心梗/脑梗/视网 膜动脉栓塞等血栓栓 塞性疾病
脑梗/各种闭塞性血 管病引起的缺血性症 状/末梢及微循环障 碍
平均NIHSS评分为14分
NIHSS
NIHSS为美国国立卫生研究所卒中量表 分别对意识,视觉,外眼肌活动,面瘫,肢体肌力,共济失 调,感觉,言语及文字15项进行0~2或3的评分 各项评分从0-4分不等，满分可能为42分，分数从低 到高反映神经系统受损加重
缺血性卒中的危险因素很多。一类是无法用医疗手段进行 干预的基本因素，如年龄和遗传；另一类是可以进行干预 的，通过适当的防治措施，阻止或改变这些因素，从而降 低由它们诱发的脑血管病，这些危险因素包括高血压、心 脏病、糖尿病、高脂血症以及不良的生活习惯吸烟和饮酒 等。
缺血性卒中的治疗指南
美国ASA在2003年缺血性中风治疗指南中明确指出：
rt-PA是迄今为止唯一已被证明有效的实现缺 血脑组织再灌注的药物。
如何有效实现缺血脑组织的再灌注，这是 每一位临床医生关注的话题。美国ASA在 2003年缺血性中风治疗指南中明确指出： rt-PA是迄今为止唯一已被证明有效的实现 缺血脑组织再灌注的药物。
爱通立 --组织纤溶酶原激活物蛋白重组基因产 物
®
0.9mg每公斤体重，时间窗是3小时， 医生认为很难抓住这个时间窗。国内医 生还用UK，时间窗定在6小时。
爱通立 ：基因重组的组织型纤溶酶原激活
剂
1. 爱通立 与 血栓上的网 状纤维蛋白 结合
®
®
3. 纤溶酶将血栓 上的纤维蛋白网 打断，血栓崩解
血糖50mg/dl (2.7mmol/L)
INR中文称为国际标准化比值,是从凝血 酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指 数(ISI)推算出来的,INR=(病人PT/正常对 照PT)ISI,采用INR使不同实验室和不同 试剂测定的PT具有可比性,便于统一用 药标准。
缺血性卒中的治疗指南(ASA) －rt-PA溶栓治疗病人选择
缺血性卒中的治疗指南(ASA) － rt-PA溶栓治疗病人选择
无血压升高(收缩压<185mmHg舒张压<110mmHg)
无活动性出血或急性外伤(如骨折)的证据
发病时无口服抗凝剂治疗或虽然服用抗凝剂但
INR1.5
48小时内曾用肝素治疗者，aPTT必须在正常范围
血小板计数100 000 mm2
脑梗/高凝血状态/血栓性 脉管炎等外周血管疾病
1)17.03.2006 50mg包装(1瓶活性成分
1) 1万单位
CONFIDENTIAL
第一部分 脑部解剖知识(供血系统） 第二部分 缺血性脑卒中/产品知识 第三部分 临床研究
循证医学证实， ® 爱通立 快速改善脑梗塞患者的功能缺失 NINDS rt-PA研究 ECASS Ⅱ、Ⅲ研究
•通知放射科准备CT •病人进行颅内CT扫描 •未发现CT排除征兆
CONFIDENTIAL
•
目前公认有效的脑血管病治疗手段排列： 卒中单元、溶栓治疗、阿司匹林、抗凝治疗 。有哪几项措施可使卒中治疗更有效？a. 强 化高危人群对卒中的认识；b. 完善医院对卒 中的抢救体系；c. 预填好卒中处理处方；d. 靠近急诊室的CT检查室。
卒中症状发 生
拨打120急 救电话
急救车
送达医院 • • • • •
医生进行诊断
•ECG 神经科检查 •O2 病史背景 •实验室检查 禁忌症检查 •静脉 利益/风险评估 生命体征 (20分钟)
(30-40分钟) (30分钟)
确认卒中发病时间窗≤3小时 开始溶栓
17.03.2006
家属知情同意 (30分钟)
药 代 动 力 学
爱通立 血药浓度曲线
血浆浓度
100%
®
50% 25% 5’ 10’ 20’ 时间
爱通立的药代动力学特点为在循环血浆中清除迅速，5 分钟内有50%被清除，约80%在10分钟内清除。药物 的清除主要通过肝脏。
Seifried E, Tanswell P, Ellbruck D, et al. Pharmacokinetics and haemostatic status during consecutive infusions of recombinant tissue-type plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemost. 1989 Jun 30;61(3):497-501.
Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke –A scientific statement
from the stroke council of the American Stroke Association(ASA). Stroke. 2003;34:1056-108
合并用药
在接受治疗的24小时内不使用抗凝剂 在接受治疗的24小时内不使用抗血小板药 物
研究方案中规定在接受溶栓治疗的24小 时内不使用抗凝剂和抗血小板药物。
The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.
缺血性卒中的治疗指南(ASA) － rt-PA溶栓治疗病人选择
缺血性卒中引起可测定的神经功能缺失 神经系统体征不能自发消失
神经系统体征不缓解并独立存在
严重功能缺失的病人治疗时必须谨慎
中风的症状不支持蛛网膜下腔出血的诊断
神经系统体征不能自发消失：指的是TIA，但实际 操作中医生只考虑时间窗和排除脑出血就会使用 。
无癫痫发作
CT未发现有多发性梗塞(低密度区域>1/3脑半 球) 病人或其家人对rt-PA溶栓治疗的风险和临床益
处表示理解
缺血性卒中的治疗指南(ASA)－rt-PA静脉给药治疗方案
rt-PA 0.9mg/kg (最大剂量90mg)静脉点滴给药 (>60min)或10％剂量1次静脉推注(>1min),剩余剂量在 随后60分钟持续静脉滴注。 病人必须收治重症监护病房或中风病房进行监护 rt-PA输注期间每15min、接下来的6小时内每30min并 在余下的时间内每1小时进行一次神经学评估直至24 小时 病人出现严重的头痛、突发血压升高、恶心、呕吐症 状时，立即停止治疗，并在有急救设施的环境下进行
爱通立 ：增加早期缓解率
获得改善的患者比率(%) 50 47% 39% 40
®
30 0
NINDS rt-PA研究 证实，爱通立显 著增加早期缓解 率。从这张图中 可以看出，发病 后3小时内注射爱 通立的患者在24 小时内获得的临 床缓解率高达47 ％，明显高于安 慰剂组。 被神经医生称为 神气的现象，躺 着进来，走出 去．但实际上两 者无明显差异．
缺血性卒中的治疗指南(ASA) － rt-PA溶栓治疗病人选择
发病时间不超过3小时 3个月内无中风史、头部外伤史和心肌梗塞史 21天内无胃肠道或泌尿道出血史 2周内无重大手术史 1周内无不能以压迫止血部位的血管穿刺史
既往无颅内出血史
应急性溃疡：人体内分泌调节紊乱，在遇到重 大突发事件时发生，医生会在使用到爱通立时 考虑用洛赛克针剂作为保护使用。