FoxO转录因子的活性调控及其对骨骼肌生长发育的调节

乙酰化、泛酸化和甲基化等。 现在已证明 FoxO参与蛋白质的降解和合成，并且参与调节骨骼肌
的生长发育。 但 FoxO活性调控及其信号途径在骨骼肌中具体的调控机理尚不明确。 本文就
FoxO的活性调控及其如何参与骨骼肌生长发育进行了综述。
关键词： FoxO转录因子；活性调控；蛋白质降解；蛋白质合成；骨骼肌
动物营养学报 2013，25（4）：677-684
ChineseJournalofAnimalNutrition
doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2013.04.002
转 FoxO 录因子的活性调控及其对 骨骼肌生长发育的调节
朱宇旌1 于治姣1 张 勇1* 李 艳1 邵彩梅2
（1.沈阳农业大学畜牧兽医学院，沈阳 110866；2.辽宁禾丰牧业股份有限公司，沈阳 110164）
摘 要： FoxO转录因子受到各种外界刺激而被调控，主要包括胰岛素（insulin）、胰岛素样生长
因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）、营养状况、细胞因子和应激等。 这些外界因素通过 FoxO修饰翻译后的复杂组
合来调控 FoxO的亚细胞定位、DNA结合特性、蛋白质水平和转录活性，这些修饰包括磷酸化、
染色体上，是以 FoxO1 的 DNA结合结构域为诱饵
寻找其同源物时发现的，FoxO3 和 FoxO1 具有很
高的同源性。 FoxO6 位于人类 1 号染色体上。
蛋白 FoxO 包括 4 个区域：1 个氨基端的高度
保守 DNA结合域；1 个核定位信号（NLS）；1 个核
输出信号（NES）；1 个羧基端结构域。 它们分别由
c-jun氨基末端激酶（ JNK） 和哺乳动物不育系 20
样 激 酶 1 （ mammalian sterile20-like kinase1，
Mst1）。 这 4 种激酶对 FoxO磷酸化表现出不同的
表达功能，FoxO被 或 AKT IKKβ磷酸化后活性降
低，细胞增殖，产生肿瘤。 而 和 JNK Mst1 磷酸化
1 FoxO蛋白家族及其结构特点
1989 年，Weigel等在果蝇中发现了第 1 个 Forhead 基因。 Fox 蛋白的标准命名由“Fox +亚家族 符号 +数字符号” 构成，现在根据 结 DNA 合区的 同源 性 将 该 家 族 分 为 17 个 亚 家 族， FoxA ～Q。 是 FoxO Fox 家族中研究最深入的 O亚家族，哺乳 动物 体 内 含 有 4 种 FoxO 蛋 白， 分 别 为 FoxO1 /
FKHR/FoxO1a、 FoxO3 /FKHRL1 /FoxO3a、 FoxO4 /
和 AFX FoxO6，这几种蛋白具有高度的同源性[3] 。
首次被发现的哺乳动物 是 FoxO FoxO1 基因，位于
人类 13 号染色体上。 FoxO4 是第 2 个在癌症中发
现的进行重排的 Fox 转录因子。 FoxO3 位于 6 号
，E-mail： syndzhy@126.com
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动物营养学报
卷 25
2 FoxO转录活性调节
2.1 磷酸化调节
磷酸化可使 由细 FoxO 胞核转入到细胞质中，
从而失活。 一 FoxO 般被 4 种物质磷酸化：AKT、
激 酶 IκB
β（ inhibitorkappaB kinaseβ， IKKβ） 、
不同的基因编码，并定位于不同的染色体上[4]。
所有 FoxO（ FoxO6 除外） 均包含 3 个蛋白激酶 B
（AKT）磷酸化位点（ FoxO6 缺乏羧基末端位点），
AKT共同磷酸化位点也可以被其他 家 AGC 族激
酶 如蛋白激酶 蛋白激酶 [5]，
A（ PKA） 、
C（ PKC） 、
血清 激 素 性 激 酶 （ SGK） 和 p21 激 活 蛋 白 激 酶
为依赖的信号途径的关键调节器，而且其也参与
由蛋白激酶 Mst1 诱导的细胞凋亡。 通过 FoxO
和 AKT SGK磷酸化使 FoxO封闭在细胞质或令
蛋 FoxO 白 酶 失 去 活 性， 这 一 过 程 能 被 Mst1 和
阻碍 JNK 。
伴侣蛋白 14-3-3 是一种进化上保守的调控蛋
白，在细胞内通过绑定到 特 定 靶 蛋 白 的 丝 氨 酸 /苏
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
中图分类号：S811.2
文献标识码：A
文 章 编 号 ：1006 -267 X（ 2013 ） 04 -0677 -08
Fox 蛋白是一类广泛存在于从酵母到哺乳类 真核生物的转录因子，属于“螺旋 -转角 -螺旋” 类蛋白的一个亚群。 而 转 FoxO 录因子是 Fox 家 族中研究最深入的 O亚家族，现已确定 蛋白 FoxO 及其各种结合物之间存在着物理的交互作用[1]。 哺乳动物细胞中有 4 个 FoxO因子，其中 FoxO1、 和 FoxO3a FoxO4 存在于骨骼肌中。 骨骼肌细胞 内蛋白质降解的 2 个主要途径是泛素蛋白酶体系 统（UPS）和自噬 /溶酶体蛋白降解，而 FoxO转录 因子与这 2 种代谢途径的调控有关，并且 Goodman 等[2]研究认为，FoxO能通过活性的变化以某 种方式参与蛋白质降解或蛋白质合成的调节。
磷酸化 （ PAK）
。
收稿日期：2012 -10 -10
基金项目：国家自然科学基金（31101253；30972112）
作者简介：朱宇旌（1972—），女，辽宁彰武人，副教授，博士，主要从事饲料资源开发利用的研究与教学工作。 E-mail： syndzhyj@163.com
张 勇 教授 硕士生导师 *通讯作者： ， ，
氨酸磷酸化序列来调节多个信号转导通路[6]。 通
常 14-3-3 蛋 白 是 FoxO 活 性 的 负 调 节 器， 能 将
FoxO隔离在细胞质内，已知 14-3-3 蛋白结合位点
包括 2 个 已 定 义 位 点 模 式 ： RSxpS/TXP（ 1 ） 和
作用可 激 活 FoxO，促 进 细 胞 凋 亡 基 因 的 表 达。
AKT调控细胞的增殖和存活，支架蛋白（ connector
在几个信号通路中控制 enhancerofKSR1，CNK1）
着 FoxO蛋白的功能，它可以直接调节 的 AKT 活
性，也可以通过对其上游催化剂细胞附着蛋白的
调控而影响 的 AKT 活性，CNK1 是 和 JNK 以 JNK