FoxO转录因子的活性调控及其对骨骼肌生长发育的调节

合集下载

肌肉生长抑制素对骨骼肌作用研究进展

肌肉生长抑制素对骨骼肌作用研究进展杨惠;额尔敦木图;姜建强;包花尔;那仁巴图;刘图雅【摘要】肌肉生长抑制素（MSTN）是转化生长因子β超家族的成员之一，又称生长分化因子8。

MSTN主要在骨骼肌中广泛表达，并可在心肌、脂肪、乳腺等多个组织中表达，其作用主要体现在抑制骨骼肌生长发育、诱发肌萎缩等方面。

MSTN 可以通过多种途径协同作用于骨骼肌，即通过激活 TGF-β、p38MAPK、ERK1／2、JNK 等信号途径以及抑制 IGF-AKT、Wnt 信号途径来抑制肌细胞增殖分化；通过调控 AKT 途径、泛素-蛋白水解酶系统、自噬溶酶体系统来影响骨骼肌蛋白的合成与分解；MSTN 还参与了与骨骼肌生成相关的脂肪代谢及骨形成等生理活动。

论文重点阐述MSTN 在肌细胞增殖分化、肌蛋白合成与分解、脂肪代谢、骨骼发育等方面的作用机制，并对其应用前景进行展望，为相关科学研究提供参考。

%Myostatin(MSTN),also known as growth differentiation factor 8 (GDF-8),is a member of transforming growth factor beta (TGF-beta)super family.MSTN is mainly expressed in skeletal muscle as well as other tissues including cardiac muscle,fat,breast,and plays significant roles in inhibiting growth and development of skeletal muscle and inducing muscle atrophy.Recent studies have shown that MSTN may act synergistically on skeletal muscle in different ways.MSTN inhibits proliferation and dif-ferentiation of muscle cells by activating TGF-beta,p38MAPK,ERK1/2,and JNK signaling pathways and IGF-AKT and Wnt signalingpathways,influences synthesis and decomposition of skeletal muscle pro-tein by negative regulation of AKT pathway and regulation of the ubiquitin protease activity and autoph-agy-lysosome system.MSTN also participatesin fat metabolism and physiological activities,such as boneformation,related to the generation of skeletal muscle.In this paper,starting with the signaling pathways MSTN acts on,we reviewed the effects of MSTN on proliferation and differentiation of muscle cells,syn-thesis and decomposition of muscle protein,fat metabolism,and skeletal development,and also summa-rized the application prespects of MSTN in order to provide references for further studies.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2016(037)005【总页数】6页(P77-81,82)【关键词】肌肉生长抑制素;骨骼肌;肌细胞;作用机制【作者】杨惠;额尔敦木图;姜建强;包花尔;那仁巴图;刘图雅【作者单位】内蒙古农业大学兽医学院，农业部动物疾病临床诊疗技术重点实验室，内蒙古呼和浩特 010018;内蒙古农业大学兽医学院，农业部动物疾病临床诊疗技术重点实验室，内蒙古呼和浩特 010018;内蒙古农业大学兽医学院，农业部动物疾病临床诊疗技术重点实验室，内蒙古呼和浩特 010018;内蒙古农业大学兽医学院，农业部动物疾病临床诊疗技术重点实验室，内蒙古呼和浩特 010018;内蒙古农业大学动物科学学院，内蒙古呼和浩特 010018;内蒙古阿拉善左旗农牧业局兽医局，内蒙古巴彦浩特 750300【正文语种】中文【中图分类】S852.2动物体最大的器官是骨骼肌，约占健康成年动物总体重的40%。

FoxO转录因子在运动骨骼肌领域的研究进展

白水解途径，增加萎缩过程中的转录适应。研究发现，ＭＡＦｂｘ￣Ｈ
磷酸化、乙酰／去乙酰化、蛋白质的泛化等多种水平的调节。ＦｏｘＯＭｕＲＦ一１可以诱导肌肉萎缩。在敲除Ａｋｔｌ￣ＩＡｋｔ２的大鼠中，除发现
病、运动的情况下脂肪利用被激活，同时骨骼肌里ＬＰＬ的表达量增行８组强度为ｌ５ｍ／ｍｉｎ，运动时间为４５ｍｉｎ，间隔时间为５ｍｉｎ的有氧
加。研究发现，骨骼肌的ＦｏｘＯｌ伴随着ＬＰＬ的增加而增加，在Ｃ２Ｃ１２运动。结果发现老鼠股四头肌的ＦｏｘＯｌ在运动后的２ｈ上调５倍１。肌细胞里，ＦｏｘＯ１的过表达使ＬＰＬ的表达上调，并激活了ＰＰＡＲａ，Ｍａｈｏｎｅｙ＃￣道，１４名健康青年男性进行７５ｍｉｎ的大强度的功率自行
说明ＬＰＬ是ＦｏｘＯ１在骨骼肌中的一个靶分子】。Ｍａｈｏｎｅｙ报道，有氧车运动后，发现ＦｏｘＯｌ在运动后３ｈ上调５．２倍，在运动后４８ｈ恢复到
２０１３年（第３卷）第２４期
运动人体科学
ＦＯＸＯ转录因子在运动骨骼肌领域的研究进展
关尚一（广州医科大学基础学院广东广州５１０１８２）摘要：ＦｏｘＯ转录因子与细胞周期停止、细胞凋亡．ＤＮＡ修复，肌肉萎缩、糖代谢，抗氧化应激和延长寿命等一系列生物过程有密切的关系。在骨骼肌中，ＦｏｘＯ￣以正调节脂肪代谢．负调节糖代谢和蛋白质代谢。力量训练可以很好地抑制ＦｏｘＯ的表达，这对于研究力量训练预防肌肉萎Ｉ膏的机削有一定的作用。关键词：ＦｏｘＯ转录因子骨骼肌运动中图分类号：Ｇ８０４．７文献标识码：Ａ文章编号：２０９５－２８ｌ３（２０１３）０８（ｃ）一００２２ — ０２

核转录因子FOXO在免疫系统中的作用

增殖、分化、代谢、凋亡及基因表达密切相关”１。从结构和功能上来划分，ＦＯＸＯ蛋白包括以下４个亚类：ＦＯＸ０１、ＦＯＸ０３、ＦＯＸ０４和ＦＯＸ０６。其中，
能旧１。近期研究发现，ＦＯＸＯ与免ａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３＿４３９４，２００９．０６．０１６基金项目：湖北省卫生厅科研项日（Ｊ）（４８５６）
ａｌｓｏｉｍｐａｃｔｔｈｅｉｍｍｕｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓ
ｏｆＴｌｙｒｅ－
ｐｈｏｃｙｔｅｓ，Ｂｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｏｔｈｅｒｉｍｍｕｎｅｒｅｌａｔｅｄｃｅｌｌｓｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｇｅｎｅｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＦＯＸＯｍａｙｈｅｌｐｃｉｅｎｃｙｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄＫｅｙｗｏｒｄｓ
ｔｏｔｏ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔａｒｇｅｔ
ｅｌｕｃｉｄａｔｅｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｉｍｍｕｎｅｄｅｆｔ—
ｐｒｏｖｉｄｅｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ｔｈｅｒａｐｏｎｔｉｃ
ｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．
ＦＯＸＯ；Ｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ
转录因子是控制基因表达的一类蛋白质分子，
３
通路，该通路通过Ｐ１３Ｋ／ＰＫＢ途径而使ＦＯＸ０１的功
能受到抑制。
ＦＯＸＯ的表达在哺乳动物体内，ＦＯＸＯ家族在不同的组织以
一般认为，ＦＯＸＯ蛋白通过细胞周期停滞相关
的靶基因，如Ｂｉｍ和ｐ２７ｋｉｐｌ等，介导细胞因子撤
及机体发育的不同阶段表达是不同的【５｜。在小鼠
发育过程中，Ｆｏｘｏｌ在脂肪组织高表达，Ｆｏｘ０３主要在肝脏表达，Ｆｏｘ０４在骨骼肌细胞中表达，Ｆｏｘ０６在中枢神经系统表达。而在成年小鼠中，Ｆｏｘｏｌ在脂肪组织、卵巢、子宫高表达，而在其他组织呈低表达；Ｆｏｘ０３广泛表达，尤其在脑组织、脾脏、心脏和卵巢；Ｆｏｘ０４主要在骨骼肌和心肌高表达；Ｆｏｘ０６在脑组织中几乎不表达。ＦＯｘＯｌ和ＦＯＸ０３在成人组织中的表达与小鼠类似。ＦＯＸＯ表达的组织差异提示，在

FOXO调控下的细胞自噬及其与疾病的关系

FOXO调控下的细胞自噬及其与疾病的关系作者：何升曲陈根朱坤选连燚沛丛维涛来源：《健康周刊》2017年第29期【摘要】自噬是细胞利用自噬溶酶体清除异常细胞器和大分子物质，以维护内环境稳定的过程，在一些生理病理进程中表现出双重作用。

FOXO因子转录活性的改变可以影响机体细胞自噬，这在免疫疾病、肿瘤发生、细胞衰老等生理病理过程中发挥重要作用。

本文就衰老、肿瘤及代谢性疾病等中FOXO调控下的细胞自噬进行综述。

【关键词】FOXO；自噬；疾病叉头框（forkhead box，Fox）蛋白家族是以拥有一个长约110个氨基酸的高度保守的DNA结合域，即FOX结构域（forkhead box），为共同特征的家族。

目前对FOX家族研究较多的为FOXO 亚族，FOXO 在哺乳动物中有FOXO1、FOXO3a、FOXO 4和FOXO 6共四种亚型。

FOXOs的分布具有组织特异性，例如在脂肪组织、骨骼肌及肺组织等中可见FOXO1的表达程度较高[1]。

FOXO蛋白拥有的叉头域是由3个α螺旋，3个β折叠和2个环所构成的蝶翼状结构[2]。

现有研究表明FOXOs对于细胞自噬具有重要的调控作用。

细胞自噬（autophagy ）又称为Ⅱ型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因（autophagyrelated gene，Atg）的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程，是在漫长进化途中保存下来的一种维护组织细胞完整的分解代谢机制[3]。

FOXO1和FOXO3是FOXO亚家族中发挥着最广泛作用的成员，在受到翻译后修饰调节后，影响 FOXO转录分子的亚细胞定位、DNA结合活性和降解等。

FOXO亚家族有着AKT和SGK磷酸化靶位点，当AKT或SGK磷酸化FOXO后，在蛋白14-3-3的协同作用下，将FOXO从核内转至胞质，使其无法作用于靶向基因，失去作为转录因子的活性[4]。

细胞核中的p300和 CREB-binding protein （CBP）可以乙酰化FOXO，下调其转录调节活性。

牛FoxO1基因启动子转录调控研究

牛FoxO1基因启动子转录调控研究牛FoxO1基因启动子转录调控研究引言：FoxO1（Forkhead box O1）基因是一种关键的转录因子，参与多种生物学过程的调控，如胚胎发育、细胞增殖和分化、凋亡以及多种代谢过程。

牛FoxO1基因编码一个由655个氨基酸组成的蛋白质，其启动子区域起着调控基因表达的关键角色。

在本文中，我们将重点关注牛FoxO1基因启动子区域的转录调控机制，探讨其在牛生物学过程中的作用。

一、FoxO1基因启动子的特征与结构FoxO1基因启动子位于基因的上游区域，通常由一系列核酸序列和转录结合因子组成，这些因子将启动子与真核生物基因的转录调控密切相关。

牛FoxO1基因启动子的长度约为5000个碱基对，其中包含了多个保守序列和转录因子结合位点。

通过比对分析，发现牛FoxO1基因启动子的转录因子结合位点和人、鼠等哺乳动物的FoxO1基因启动子相似，这表明在基因调控机制中存在高度保守性。

二、转录因子对牛FoxO1基因启动子的调控1. 糖皮质激素受体（GR）糖皮质激素受体（GR）是一种转录因子，能够结合到FoxO1基因启动子上的特定区域，并促进其转录活性。

研究表明，GR可以与其他转录因子如FKBP51、GRIP1等相互作用，形成复合物，进而改变FoxO1基因在牛细胞中的表达水平。

这种调控机制可以使FoxO1基因在应激反应中发挥重要作用。

2. 转录抑制因子（TGIF）TGIF是一种转录抑制因子，能够结合到FoxO1基因启动子上的TGIF结合位点，并抑制其转录活性。

研究发现，在牛胚胎细胞中，TGIF与其他共调控因子如Smad3一起调节FoxO1基因的表达水平，从而影响细胞增殖和分化的过程。

三、FoxO1基因启动子在牛生物学过程中的作用1. 胚胎发育研究发现，FoxO1基因启动子在牛胚胎发育过程中起着重要作用。

在牛胚胎干细胞分化为内胚层细胞的过程中，FoxO1基因的启动子区域受到多种转录因子的调控，从而使FoxO1基因的表达水平适时提高，促进内胚层细胞的形成。

FOXO蛋白的功能和调控机制

FOXO蛋白的功能和调控机制FOXO蛋白是一类非常重要的转录因子，它在细胞的生命过程中扮演着举足轻重的角色。

本文将从多个方面来介绍FOXO蛋白的功能和调控机制。

一、FOXO蛋白的功能FOXO蛋白具有多种重要的生物学功能。

首先，它可以调节细胞增殖和凋亡。

当细胞受到环境刺激或损伤时，FOXO蛋白会被活化，进而调节一系列基因的表达，促进细胞凋亡并防止病态细胞的增殖。

其次，FOXO蛋白还可以调节细胞代谢。

一方面，它可以抑制葡萄糖的吸收和利用，同时促进脂肪的分解和氧化，有助于维持细胞内能量的平衡。

另一方面，FOXO蛋白还可以促进细胞的抗氧化能力，保护细胞免受氧化应激的伤害。

此外，FOXO 蛋白还在生殖调节、免疫反应、自噬等生命过程中发挥重要作用。

二、FOXO蛋白的调控机制FOXO蛋白的活性受到多种内外因素的调控。

首先，FOXO蛋白的磷酸化状态是其活性的重要调节因素。

多种磷酸化酶和磷酸化酶参与了FOXO蛋白的磷酸化和去磷酸化过程。

当FOXO蛋白被磷酸化时，其活性会下降；当FOXO蛋白被脱磷酸化时，则可以被激活。

其次，FOXO蛋白还可以被其他转录因子或蛋白相互作用所调节。

例如，PI3K/AKT信号通路可以抑制FOXO蛋白活性，而P53转录因子可以促进FOXO蛋白的活性。

另外，FOXO 蛋白的表达水平也受到基因的调控。

三、FOXO蛋白在疾病中的作用FOXO蛋白的变异或异常表达已被证明与多种疾病的发生和发展密切相关。

例如，FOXO3a和FOXO6的突变或失活可导致遗传性癫痫的发生，而FOXO4的丧失则可能导致肿瘤的发生。

另外，FOXO蛋白的异常表达还与老年病、糖尿病、自身免疫性疾病等疾病有关。

总之，FOXO蛋白的功能和调控机制是非常复杂的。

对其科学研究不仅有助于我们深入了解细胞生命过程的本质，还可以为疾病的治疗和预防提供新的思路和手段。

FoxO转录因子的活性调控及其对骨骼肌生长发育的调节_朱宇旌

1 FoxO 蛋白家族及其结构特点
1989 年，Weigel 等在果蝇中发现了第 1 个 Forhead 基因。Fox 蛋白的标准命名由“Fox + 亚家族符号 + 数字符号”构成，现在根据 DNA 结合区的同源性将该家族分为 17 个亚家族，FoxA ～ Q。 FoxO 是 Fox 家族中研究最深入的 O 亚家族，哺乳动物体内含有 4 种 FoxO 蛋白，分别为 FoxO1 /
伴侣蛋白 14-3-3 是一种进化上保守的调控蛋白，在细胞内通过绑定到特定靶蛋白的丝氨酸 / 苏氨酸磷酸化序列来调节多个信号转导通路［6］。通常 14-3-3 蛋白是 FoxO 活性的负调节器，能将 FoxO 隔离在细胞质内，已知 14-3-3 蛋白结合位点包括 2 个已定义位点： RSxpS / TXP （模式 1 ）和 RxxxpSxP（模式 2 ），以及其他一些磷酸化序列和一些非磷酸化序列［7］。其与靶基因结合后形成二聚体，作为二聚体，14-3-3 蛋白可以直接调控靶蛋白的酶活性、蛋白质稳定性和细胞定位从而影响靶蛋白的功能。AKT 依赖性磷酸化 FoxO 能与 14-3-3 蛋白结合，在细胞质中形成螯合 FoxO 蛋白，阻碍 FoxO 进入细胞核，从而抑制 FoxO 所调节基因的表达。14-3-3 蛋白可以影响靶蛋白磷酸化状态时的半衰期，这表明其可以防止靶蛋白降解和去磷酸化［6］。Dobson 等［8］研究证明，14-3-3 蛋白表达增加会促进 FoxO 蛋白及其磷酸化个体的表达，机制为避免其去磷酸化和降解。此功能说明细胞内自由的 14-3-3 蛋白可能会加速 FoxO 蛋白在细胞核内的回收，促进其在细胞质内稳定或

FoxO1的功能研究进展

FoxO1的功能研究进展陈小玲;黄志清;毛湘冰;吴秀群【摘要】FoxO proteins were unified nomenclature in 2000. Among them,FoxOl is one of the main member of the subfamily. This paper points out the structure and distribution of FoxOl, and highligts its biological function on biological metabolism, oxidative stress,differentiation of skeletal muscle cells and transformation of muscle fiber types in animals,and animal reproduction.%FoxO蛋白家族是2000年才公布统一命名的蛋白质家族,其中FoxO1是FoxO亚家族中的主要成员之一.作者在综述FoxO1的结构及其分布的基础上,重点探讨了其与生物代谢、氧化应激、动物肌细胞分化和肌纤维类型转化、动物繁殖等方面的生物学功能.【期刊名称】《中国畜牧兽医》【年(卷),期】2011(038)009【总页数】4页(P90-93)【关键词】FoxO1;生物代谢;氧化应激;肌纤维发育;动物繁殖【作者】陈小玲;黄志清;毛湘冰;吴秀群【作者单位】四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014【正文语种】中文【中图分类】Q78Fox基因为Forkhead，来源于果蝇的“叉头”突变，于1990年首次发现，至今已发现了90多种Fox基因，在进化上高度保守，2000年正式统一命名的转录因子家族，广泛存在于从酵母到哺乳类的真核生物中。

FOXO蛋白在动物细胞的分化、增殖、免疫、衰老调节中的作用

ｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ
２ｌ００９５，ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃ弓Ｃｈｉｎａ１：ＸｉｅＺｈｕａｎｇ，Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，Ｄｏｃｔｏｒ’ｓｔｕｔｏｒ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｏｆＡｎｉｍａｌＢｒｅｅｄｉｎｇａｎｄＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＡｎｉｍａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄ
ＣＯＮＣＬＵＳＩｏＮ：ＴｈｅＦＯＸＯｆａｃｔｏｒｓ．ａｒｅ
ａｔ
Байду номын сангаас
激酶Ｂ的激活导致了ＤＡＦ－１６／ＦｏｘＯ转录活性的抑制日。另有研究表明，血清和糖皮质激素所诱导的激酶也能磷酸化ＦＯＸ０３ａ的ｒ１１和ｓ２。象蛋白激酶Ｂ一样，血清和糖皮质激素所诱导的激酶是ＡＧＣ激酶家族的一个成员，ＰＢＫ依赖型激酶似乎负责Ｔ＿环的磷酸化，并激活血清和糖皮质激素所诱导的激酶，正
生物有机体是一个大的生化反应体系，其在作为生物方面有许多共性，这是近几年模式生物广泛应用于研究农作物及人类疾病的根本立足点之所在。生物具有非常丰富的多样性，这与生物分子的多样性及其功能调控的多样性密不可分。Ｆｏｘ蛋白（Ｆｏｒｋｈｅａｄ转录因子）家族是２０００年才发布统一命名的蛋白家族。Ｆｏｘ蛋白家族共可以分为１７个亚家族。其中ＦＯＸＯ亚家族在动物的生长发育、细胞分化、代谢凋亡、信号转导、转录和免疫等方面都多种重要的生物学功能。本文通过应用计算机检索Ｍｅｄｌｉｎｅ和中国期刊全文数据库２０００－０１／２００５－０５关于ＦＯＸＯ的文章对ＦＯＸＯ蛋白家族的多样性功能加以综述。
中图分类号：Ｒ３３９．３收稿日期：２００５—１２—０１ＦＯＸ０ｉｎｔｈｅ文献标识码：Ｂ文章编号：１６７１－５９２６（２００６）０９－０１５８－０５修回日期：２００５一１２—０９（０５－９９－７－５７３９／Ｙ・Ｓ）ｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ＬｉＸｕｅ—Ｂｉｎ，ＸｉｅＺｈｕａｎｇ，ＳｈｉＦａｎｇ—ＸｉｏｎｇａｎｄＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＡｎｉｍａｌ

FoxO转录因子与NF-κB通路在冬眠达乌尔黄鼠不同类型骨骼肌中的差异性调控

FoxO转录因子与NF-κB通路在冬眠达乌尔黄鼠不同类型骨骼肌中的差异性调控Atrogin-1(又称MAFbx/FBXO32)与MuRF-1(又称Trim63)是哺乳动物细胞内重要的肌萎缩因子。

Atrogin-1与MuRF-1基因表达在动物骨骼肌废用期间受到上游FoxO转录因子(包括FoxO1与FoxO3a)的调控而显著上调,而MuRF-1基因表达还受到NF-κB通路的调控。

此外,之前对的研究还发现肌肉萎缩的程度受到了肌肉类型的影响。

目前冬眠动物因为长期冬眠不活动而未导致大多数骨骼肌发生明显肌萎缩而受到关注。

但是FoxO转录因子与NF-κB通路是如何参与到冬眠动物骨骼肌atrogin-1与MuRF-1基因表达的调控,与冬眠动物的抗肌萎缩机制之间的关系还未可知,而冬眠动物骨骼肌中FoxO转录因子与NF-κB通路对atrogin-1与MuRF-1的调控是否也受到了肌肉类型的影响也还不清楚。

本次研究通过对比FoxO转录因子与NF-κB通路在达乌尔黄鼠(Spermophilus dauricus)不同类型骨骼肌(慢缩比目鱼肌,混合型腓肠肌与快缩趾长伸肌)中表达的变化,探讨黄鼠抗废用性肌萎缩的潜在机制。

通过检测FoxOs,总蛋白相对表达(total FoxOs)及磷酸化FoxOs (p-FoxOs)的相对蛋白表达,计算两者的比值即p-FoxOs/total FoxOs代表了FoxOs在细胞内的磷酸化水平,该比值的大小与FoxOs促进atrogin-1与MuRF-1基因表达的强度正好相反。

研究结果发现冬眠中黄鼠通过抑制比目鱼肌中FoxOs;总蛋白表达与磷酸化作用,维持了FoxOs的磷酸化水平最终抑制了atrogin-1基因表达的上调；腓肠肌内磷酸化作用的增加抑制了FoxOs磷酸化水平的降低从而抑制了atrogin-1基因表达的上调；趾长伸肌中FoxO3a磷酸化水平未发生明显改变,而FoxO1总蛋白表达的显著减少也并未导致FoxO1的磷酸化水平的降低,两者均有利于atrogin-1基因表达上调的抑制。

FoxO_转录因子参与糖尿病心肌病脂代谢研究进展

㊀基金项目: 重大新药创制科技重大专项(Ｎｏ.２０１７ＺＸ０９３０１０６６)作者简介:唐睿ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:合理用药与临床用药评价ꎬＥ－ｍａｉｌ:１７３１０１７０３３＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:汤依群ꎬ女ꎬ博士ꎬ副教授ꎬ研究方向:心血管药理学ꎬTel:138****0660ꎬE －ｍａｉｌ:ｔｙｑ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎＦｏｘＯ转录因子参与糖尿病心肌病脂代谢研究进展唐睿ꎬ汤依群(中国药科大学基础医学与临床药学学院临床药学教研室ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:糖尿病性心肌病(ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙꎬＤＣＭ)是糖尿病心血管并发症发病和死亡的主要原因ꎬ脂代谢异常是导致ＤＣＭ纤维化进而引起舒张功能障碍的重要原因ꎮ叉头框转录因子Ｏ(ＦｏｒｋｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＯꎬＦｏｘＯ)在糖尿病早期心肌脂代谢紊乱中承担重要角色ꎮＦｏｘＯ通过转录代谢相关靶基因参与糖尿病早期糖异生㊁胰岛素抵抗㊁心肌脂代谢紊乱以及由代谢异常引发的氧化应激与炎症ꎮ本文重点阐述ＦｏｘＯ(主要是ＦｏｘＯ１)参与糖尿病心肌脂代谢过程ꎬ为预防治疗糖尿病心血管并发症提供新的角度ꎮ关键词:叉头框转录因子Ｏꎻ糖尿病性心肌病ꎻ脂代谢中图分类号:Ｒ５８７.２㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)０９－０７１４－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.０９.０１３ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＦｏｘＯｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｄｉａｂｅｔｅｓｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙＴＡＮＧＲｕｉꎬＴＡＮＧＹｉｑｕｎ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ(ＤＣＭ)ｉｓｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｃａｕｓｅｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｄｅａｔｈｉｎｉｎｄｉｖｉｄｕ￣ａｌｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ.ＡｂｎｏｒｍａｌｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐｌａｙｓａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｄｉａｓｔｏｌｉｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＤＣＭ.ＲｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｏｆＦｏｒｋｈｅａｄＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒＯ(ＦｏｘＯ)ｉｎｅａｒｌｙｄｉａｂｅｔｉｃｍｙｏｃａｒｄｉａｌｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｉｓｏｒｄｅｒｓ.ＦｏｘＯｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ－ｒｅｌａｔｅｄｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｓꎬｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇｔｏｅａｒｌｙｄｉａｂｅｔｉｃｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬｍｙｏｃａｒｄｉａｌｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｉｓｏｒ￣ｄｅｒｓꎬａｓｗｅｌｌａｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｍｅｔａｂｏｌｉｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｆｏｃｕｓｅｄｏｎｔｈｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＦｏｘＯ(ｍａｉｎｌｙＦｏｘＯ１)ｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｍｙｏｃａｒｄｉａｌｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬｐｒｏｖｉｄｉｎｇｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＦｏｒｋｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＯꎻＤｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙꎻＬｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ㊀㊀糖尿病在全球的发病率和死亡率逐年升高ꎮ糖尿病心肌病(ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙꎬＤＣＭ)是糖尿病主要并发症之一ꎬ最初由Ｒｕｂｌｅｒ发现ꎬ定义为排除冠状动脉疾病以及瓣膜性心脏病等因素由糖尿病独立引起的心肌结构和功能异常[１]ꎮＤＣＭ患者大多最初表现为无明显症状的舒张期心功能受损但收缩功能保留的心功能障碍ꎬ进而最终发展为射血分数保留的心力衰竭(ＨＦｗｉｔｈｐｒｅｓｅｒｖｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎꎬＨＦ￣ｐＥＦ)[２]ꎮ糖尿病心肌病与早期心肌代谢紊乱密不可分ꎮ糖尿病心肌早期脂代谢异常包括前期糖异生增加㊁胰岛素抵抗引起机体内环境改变㊁心肌脂肪酸摄取与利用增加以及脂毒性产物累积等ꎬ这一系列过程会诱发系统性微血管内皮功能障碍从而导致心肌纤维化引发ＨＦｐＥＦ[３]ꎮ叉头框转录因子Ｏ(ＦｏｒｋｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＯꎬＦｏｘＯ)是叉头框转录因子(Ｆｏｒｋ￣ｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒꎬＦＯＸ)家族的Ｏ亚组ꎬ首次在果蝇中发现ꎬ主要在维持组织稳态ꎬ抵抗衰老㊁调节自噬等方面发挥作用ꎬ与寿命延长㊁癌症㊁糖尿病相关[４]ꎮ近年来越来越多的研究显示ＦｏｘＯ通过调控脂代谢参与糖尿病心肌病的发生与发展ꎮ本文旨在总结ＦｏｘＯ参与糖尿病心肌病脂代谢的信号转导调控ꎬ为预防治疗ＤＣＭ提供新的思路ꎮ１㊀脂代谢异常诱发糖尿病心肌病心脏主要利用脂肪酸其次是葡萄糖来获取能量ꎬ在正常心肌中约有４０％~６０％的线粒体ＡＴＰ来自脂肪酸的氧化ꎮ心肌几乎不储存能量底物ꎬ必须从血液中连续获取ꎮ体循环中的游离脂肪酸(ｆｒｅｅｆａｔｔｙａｃｉｄꎬＦＡ)主要通过载脂蛋白形式输送到心脏[５]ꎮ脂肪酸通过脂肪酸转位酶(ｆａｔｔｙａｃｉｄｔｒａｎｓｌｏ￣ｃａｓｅꎬＦＡＴ/ＣＤ３６)或被动扩散进入心肌细胞ꎬ随后被酰基辅酶Ａ合成酶(ａｃｙｌ－ｃｏｅｎｚｙｍｅＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅｓꎬＡＣＳ)活化为酰基辅酶Ａꎬ并通过肉碱棕榈酰转移酶１(ｃａｒｎｉｔｉｎｅｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１ꎬＣＰＴ－１)进入线粒体参与脂肪酸氧化[６]ꎮ过氧化物酶增殖体激活受体(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＰＰＡＲ)α以及其共激活剂过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子１α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ－１αꎬＰＧＣ－１α)也能促进脂肪酸的摄取和氧化[７]ꎮ糖尿病患者早期肝糖异生增加使血糖持续升高ꎬ心脏暴露于超量的脂肪酸和碳水化合物中引起心肌胰岛素抵抗ꎬ胰岛素抵抗进而引起心肌葡萄糖摄取减少脂肪酸摄取增加ꎮ在糖尿病心肌中脂肪酸氧化也有所增加ꎬ但是心肌脂肪酸摄取远大于脂肪酸氧化使得大量脂质沉积ꎬ并且脂肪酸氧化会抑制葡萄糖氧化ꎬ心肌代谢由糖代谢转向ＦＡ氧化降低心脏效率[８]ꎮ脂质大量累积还会产生毒性脂代谢产物如长链酰基辅酶Ａꎬ长链酰基肉碱ꎬ神经酰胺ꎬ二酰基甘油和三酰基甘油等ꎮ心肌脂质累积以及过度使用脂肪酸氧化会产生大量活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)诱导的氧化应激破坏心肌细胞中的线粒体功能ꎬ这些脂质的积累通过破坏线粒体电子传递增加ＲＯＳ使ＡＴＰ合成速率受损ꎬ并且会诱发心肌细胞炎症㊁凋亡ꎬ促使心功能障碍[９－１０]ꎮ脂肪酸堆积还会引起心肌细胞肥大并激发细胞内质网应激等其他应激反应ꎬ触发炎性介质和成纤维介质的释放ꎬ如白介素－６(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ－６)㊁转化生长因子－β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－βꎬＴＧＦ－β)㊁肾素血管紧张素系统(ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｙｓｔｅｍꎬＲＡＡＳ)等激活心脏间质和血管周围成纤维细胞ꎬ使心肌细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａ￣ｔｒｉｘꎬＥＣＭ)沉积增加ꎬ并增加心室硬度的交联程度ꎬ形成心肌纤维化[１１]ꎮ纤维化改变的程度与舒张功能障碍的严重程度直接相关ꎬ引起糖尿病心肌结构与功能病变ꎬ进而最终发展为射血分数保留的心力衰竭(ＨＦｐＥＦ)[１１]ꎮ２㊀ＦｏｘＯ的转录调控ＦｏｘＯ家族在哺乳动物细胞中主要包含４种亚型ꎬＦｏｘＯ１/ＦＫＨＲꎬＦｏｘＯ３/ＦｏｘＯ３ａ/ＦＫＨＲＬ１ꎬＦｏｘＯ４/ＡＦＸ和ＦｏｘＯ６ꎮ四者共同包含一个相同的１１０个氨基酸的ＤＮＡ结合域(ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎꎬＤＢＤ)ꎬ即Ｆｏｒｋｈｅａｄ(ＦＫＨ)域ꎬ与下游靶基因启动子结合ꎬ负责调控靶基因转录[１２]ꎬ除此之外ＦｏｘＯ序列中还包含核定位(ｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌꎬＮＬＳ)区域ꎬ核输出序列(ｎｕｃｌｅａｒｅｘｐｏｒｔｓｅｑｕｅｎｃｅꎬＮＥＳ)ꎬ以及转录激活域(ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎꎬＴＡ)来保障转录活性ꎮ除了ＦｏｘＯ６缺乏一个含磷酸化位点的高度保守区域[１３]ꎬ所有ＦｏｘＯ亚型都具有相对一致的结构域以及转录后修饰(ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓꎬＰＴＭｓ)位点[１４]ꎮＦｏｘＯ主要通过参与下游靶基因转录来参与到细胞增殖㊁自噬㊁凋亡㊁代谢和氧化应激反应[１５－１７]ꎮＦｏｘＯ的转录后修饰(ＰＴＭｓ)是影响其转录活性的主要途径ꎬ主要包括磷酸化㊁乙酰化㊁泛素化㊁甲基化等ꎬ针对ＦｏｘＯ蛋白结构的不同位点氨基酸进行不同种类的ＰＴＭｓ会影响ＦｏｘＯ在细胞中的亚细胞定位㊁与ＤＮＡ或其他调节因子结合㊁降解等过程[４]ꎮ其中对ＦｏｘＯ的基本调节途径为胰岛素信号介导的磷脂酰肌醇－３激酶/蛋白激酶Ｂ(ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ)途径ꎬ其诱导ＦｏｘＯ磷酸化与１４－３－３蛋白结合ꎬ产生的复合物转移到细胞质中ꎬ磷酸化的ＦｏｘＯ蛋白受到核排斥的负调节ꎬ转录活性降低ꎮ当Ａｋｔ处于去磷酸失活状态时ꎬＦｏｘＯ蛋白停留在细胞核中并调节靶基因的表达[１８－１９]ꎮ此外ꎬＦｏｘＯ的转录活性也受到伴侣蛋白调节ꎮ伴侣蛋白(信号分子㊁转录因子和辅因子)与不同ＰＴＭｓ的ＦｏｘＯ结合参与ＦｏｘＯ介导下游靶基因的转录活性[２０]ꎮ３㊀ＦｏｘＯ引起ＤＣＭ早期心脏脂代谢紊乱在糖尿病状态下负责调控ＦｏｘＯ的ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ通路活性通常下降ꎬＦｏｘＯ不受抑制进而能通过转录下游代谢相关基因参与ＤＣＭ代谢紊乱ꎬ如血糖升高㊁血脂累积㊁脂肪酸利用增加等ꎬ而脂质积累以及脂肪酸氧化又会进一步促进心肌氧化应激ꎬ并且通过ｃ－ＪｕｎＮ末端激酶(ｃ－ＪｕｎＮ－ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅꎬＪＮＫ)㊁Ｓｔｅ２０样激酶(ｍａｍｍａｌｉａｎｓｔｅｒｉｌｅ２０－ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅ１ꎬＭＳＴ１)等通路促进ＦｏｘＯ进入细胞核中转录ꎬ形成恶性循环(见图１)ꎮ图１㊀ＦｏｘＯ在糖尿病心肌病早期脂质代谢紊乱中的作用和调节ꎮＦｏｘＯ主要通过与脂质代谢相关的下游靶基因的转录参与脂毒性ꎬ并主要通过ＰＩ－３Ｋ/Ａｋｔ㊁ＪＮＫ和ＭＳＴ１途径进行调节３.１㊀ＦｏｘＯ介导肝糖异生与胰岛素抵抗㊀糖异生主要发生在肝脏代谢途径中ꎬ受胰岛素的严密调控ꎮ当肝脏胰岛素信号传导发生障碍时ꎬ糖异生作用增加ꎬ导致葡萄糖产生过多引起糖尿病空腹高血糖ꎮ大量研究认为ＦｏｘＯ１是介导胰岛素对糖异生作用的关键转录因子ꎮ在生理条件下胰岛素通过ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路激活ＦｏｘＯ１磷酸化向胞浆移动ꎬ抑制糖异生的关键限速酶葡萄糖－６－磷酸激酶(ｇｌｕｃｏｓｅ－６－ｐｈｏｓｐｈｏｋｉｎａｓｅꎬＧ６Ｐａｓｅ)及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(ｐｈｏｓｐｈｏｅｎｏｌｐｙｒｕｖａｔｅｃａｒｂｏｘｙｋｉｎａｓｅꎬＰＥＰＣＫ)转录过程ꎬ调节生理状态下血糖下降[２１]ꎮ而在糖尿病状态下胰岛素缺乏或胰岛素抵抗引起经典Ａｋｔ通路下调ꎬ减少对ＦｏｘＯ１的抑制从而引起Ｇ６Ｐａｓｅ与ＰＥＰＣＫ转录导致血糖升高ꎮ除此之外ꎬＦｏｘＯ１本身转录增加也能增加肝脏中葡萄糖的产生ꎮ腺嘌呤核苷酸(ＡＭＰ)可以通过抑制２型糖尿病ｄｂ/ｄｂ小鼠的组蛋白甲基化刺激肝ＦｏｘＯ１转录来增加肝糖合成[２２]ꎮ但值得注意的是ꎬ肝脏中的ＦｏｘＯ１耗竭不会导致小鼠糖异生完全消除ꎮ有研究发现ꎬ与ＦｏｘＯ１不同ꎬＦｏｘＯ６因缺乏ＮＥＳ域的Ａｋｔ磷酸化位点导致其无法在胰岛素刺激下进入到细胞质中ꎬ胰岛素能通过直接刺激ＦｏｘＯ６核内磷酸化改变其在细胞核内的构象ꎬ使其不能结合到下游靶基因启动子从而降低Ｇ６Ｐａｓｅ以及ＰＥＰＣＫ的转录活性来减少糖异生[２３]ꎮ在胰岛素抵抗期间ꎬＦｏｘＯ６表达升高ꎬ并且有研究发现肝脏中ＦｏｘＯ６敲除小鼠还会出现空腹低血糖现象[２４]ꎮ另外ꎬＦｏｘＯ３与ＦｏｘＯ４分别缺失的ｄｂ/ｄｂ小鼠无论是空腹血糖还是糖耐量与ｄｂ/ｄｂ小鼠相比都没有明显降低ꎬＦｏｘＯ１与ＦｏｘＯ３同时敲除的ｄｂ/ｄｂ小鼠虽然在一定程度上改善了肝糖升高但是也造成了脂肪合成增加[２５]ꎮ针对ＦｏｘＯ不同亚型对糖异生的诱导还有待进一步探究ꎮＦｏｘＯ家族也参与机体胰岛素抵抗ꎮ抑制肝脏中的ＦｏｘＯ１表达可以逆转肝脏胰岛素受体敲除(ｌｉｖｅｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＬＩＲ￣ＫＯ)小鼠的β细胞增生以减轻体内胰岛素抵抗[２６]ꎮ同样ꎬ脂肪特异性胰岛素受体敲除小鼠表现出白色和棕色脂肪组织完全丧失ꎬ葡萄糖耐受不良ꎬ胰岛素抵抗ꎬ在此基础上再敲除此类小鼠脂肪中的ＦｏｘＯ１㊁ＦｏｘＯ３㊁ＦｏｘＯ４能够减轻这些症状[２７]ꎮ在胰岛素抵抗的衰老大鼠和肥胖小鼠的肝脏中ＦｏｘＯ６表达升高ꎮ健康小鼠体内注射ＦｏｘＯ６等位基因(ＡｄＶ－ＦｏｘＯ６－ＣＡ)腺病毒载体也同样出现胰岛素抵抗ꎬ并通过白介素１β(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ－１β)促进肝脏炎症[２８]ꎮ综上ＦｏｘＯ在代谢综合征前期能促进糖异生ꎬ并且诱导胰岛素抵抗ꎮ３.２㊀ＦｏｘＯ促进心肌脂质摄取与脂肪酸氧化㊀体循环中脂质累积为心肌摄取脂肪酸提供丰富来源ꎮＦｏｘＯ能通过结合到载脂蛋白Ｃ－Ⅲ(ＡｐｏＣ－Ⅲ)启动子上ꎬ促进ＡｐｏＣ－Ⅲ的表达ꎬ加重体循环中的甘油三酯(ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅꎬＴＧ)ꎬ可能促进了胰岛素抵抗状态下的高三酰甘油血症[２９]ꎮＦｏｘＯ１能在胰岛素抵抗状态下转录３Ｔ３－Ｌ１脂肪细胞中的甘油三酯脂肪酶(ａｄｉｐｏｓｅｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｉｐａｓｅꎬＡＴＧＬ)ꎬ水解甘油三酯ꎬ释放ＦＡ进入体循环中ꎬ敲降ＦｏｘＯ１会降低ＡＴＧＬ的表达并且减少异丙肾上腺素刺激的脂解[３０]ꎮ近年来有研究发现Ｇ０/Ｇ１开关－２蛋白(Ｇ０Ｓ２)能直接与ＡＴＧＬ结合ꎬ从而抑制ＡＴＧＬ水解脂肪ꎬＦｏｘＯ通过刺激ＡＴＧＬ并抑制肝脏中的Ｇ０Ｓ２表达增加甘油三酯分解[３１－３２]ꎮ不仅如此ꎬＦｏｘＯ１还能通过激活肝脏微粒体甘油三酯转移蛋白(ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌＴＧｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎꎬＭＴＰ)转录增加体内ＶＬＤＬꎮ将ＦｏｘＯ１－ＲＮＡｉ递送到糖尿病ｄｂ/ｄｂ小鼠肝脏会引起ＦｏｘＯ１在肝脏中耗竭ꎬ导致ＭＴＰ和极低密度脂蛋白(ｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏ￣ｐｒｏｔｅｉｎꎬＶＬＤＬ)的产生减少[３３]ꎮＦｏｘＯ１会在高脂肪饮食诱导合并高血压的ＨＦｐＥＦ小鼠心肌中诱发脂质积累[３４]ꎮ心肌中的ＦＡ摄取主要通过ＣＤ３６进行ꎬ在ＤＣＭ中ＣＤ３６的表达上调[３５]ꎮ暴露于高棕榈酸水平的心肌细胞通过ＦｏｘＯ１/诱导性ＮＯ－合酶(ｉＮＯＳ)/ＣＤ３６途径增加甘油三酯(ＴＧ)的摄取[３６]ꎮ在禁食状态下ꎬ胰岛素分泌降低ꎬＦｏｘＯ１通过增加膜ＣＤ３６含量来增加Ｃ２Ｃ１２肌肉细胞的ＦＡ摄取和氧化[３６－３７]ꎮ在ｄｂ/ｄｂ小鼠肝脏中发现ＦｏｘＯ１与ＰＰＡＲγ均表达升高ꎬＰＰＡＲγ能增加脂肪酸转运蛋白(ｆａｔｔｙａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＦＡＴＰ)㊁ＣＤ３６的表达增加脂肪酸摄取ꎮ在ＦｏｘＯ１腺病毒诱导的ＨｅｐＧ２细胞中发现ＦｏｘＯ１与ＰＰＡＲγ启动子的结合ꎬ提高了ＰＰＡＲγ的ｍＲＮＡ表达水平[３８]ꎮ高糖高脂诱导的血管内皮细胞中ＰＰＡＲγ１的Ｋ７７位点类泛素样(ｓｍａｌｌｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｌｉｋｅｍｏｄｉｆｉｅｒꎬＳＵＭＯ)修饰使其能更强地结合ＦｏｘＯ１ꎬ从而加重内皮胰岛素抵抗[３９]ꎮ除了通过上调ＣＤ３６增加ＦＡ摄取ꎬＦｏｘＯ１还通过抑制Ｃ２Ｃ１２细胞中乙酰辅酶Ａ羧化酶(ａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ－ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅꎬＡＣＣ)表达ꎬ降低丙二酰辅酶Ａ水平从而减少对β氧化的抑制[３７]ꎮ心脏中的脂肪酸氧化也受ＰＰＡＲα转录调节[７]ꎮ最近有研究发现ꎬ在１型糖尿病小鼠心肌中的Ｋｒüｐｐｅｌ样因子－５(ＫＬＦ５)能直接结合ＰＰＡＲα启动子并激活其表达ꎬ而ＦｏｘＯ１能直接结合ＫＬＦ５启动子促进心肌利用脂肪酸氧化[４０]ꎮＦｏｘＯ１特异性缺失能够改善高脂诱导的心脏功能下降ꎬ保持了胰岛素反应性ꎬ并诱导了心脏代谢底物的偏好从脂肪酸到葡萄糖恢复ꎮＦｏｘＯ１过度活动通过刺激丙酮酸脱氢酶激酶４(ｐｙｒｕｖａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｋｉｎａｓｅ４ꎬＰＤＫ４)来限制线粒体葡萄糖氧化ꎬ在糖尿病心肌细胞中ꎬ活化ＰＤＫ４还诱导脂肪酸的优先摄取和代谢转换[４１]ꎬ诱导心肌底物偏好转向脂肪酸代谢ꎮＦｏｘＯ在心肌中的表达增加了脂质摄取以及脂肪酸氧化ꎬ进一步加剧了脂质在心肌中的累积ꎮ３.３㊀ＦｏｘＯ参与脂毒性诱发心肌氧化应激与炎症㊀心肌脂质累积会产生各种脂毒性中间体ꎬ如酰基肉碱ꎬ二酰基甘油和神经酰胺ꎬ在脂肪毒性心肌病㊁糖尿病和肥胖的各种啮齿动物模型中ꎬ已观察到心肌脂毒性中间体含量增加与心功能不全有关[４２]ꎮ在心力衰竭患者体内植入左心室辅助装置通过ＡＫＴ途径磷酸化ＦｏｘＯꎬ下调ＦｏｘＯ的表达ꎬ纠正了心肌胰岛素抵抗ꎬ并且降低了二酰基甘油和神经酰胺这类毒性脂质中间体水平的心肌水平从而改善心脏胰岛素信号传导[４３]ꎮ心肌脂质堆积引起的脂毒性通过破坏线粒体电子传输产生大量ＲＯＳ以及炎症ꎬ从而促进心肌大量损伤诱发心肌纤维化[８]ꎮ大量ＲＯＳ以及炎症通过激活ＪＮＫ以及ＭＳＴ１促进ＦｏｘＯ的核定位和激活ꎮ在ＲＯＳ作用下ꎬＪＮＫ与ＭＳＴ１能直接磷酸化并激活ＦｏｘＯꎮ这种磷酸化修饰破坏了ＦｏｘＯ与１４－３－３蛋白的相互作用ꎬ从而使ＦｏｘＯ进入细胞核参与转录[４４]ꎮ在２型糖尿病小鼠心脏和棕榈酸处理的新生大鼠心室肌细胞中产生大量ＲＯＳ诱发ＭＳＴ１转录升高ꎬＦｏｘＯ３ａ能与ＭＳＴ１启动子结合并激活下游丝裂原活化蛋白激酶激酶１(ＭＥＫＫ１)/ＪＮＫ级联反应ꎬ介导心肌脂毒性诱发心肌细胞凋亡并产生大量炎症[４５]ꎮ在ＤＣＭ中ꎬ饱和脂肪酸也可通过依赖于Ｔｏｌｌ样受体４(ＴＬＲ４)诱导巨噬细胞分泌炎症介质如肿瘤坏死因子－α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－αꎬＴＮＦ－α)㊁ＩＬ－１β㊁ＩＬ－６和趋化因子配体２(ｃｈｅｍｏｋｉｎｅＣ－Ｃｍｏｔｉｆｌｉｇａｎｄ２ꎬＣＣＬ２)ꎬ维持心肌炎症[４６]ꎮ在暴露于饱和脂肪酸棕榈酸酯或促炎细胞因子ＴＮＦ－α培养的内皮细胞中ＦｏｘＯ１表达显著升高ꎮ针对高脂喂养小鼠的内皮细胞的ＦｏｘＯ敲除能改善肌肉炎症[４７]ꎮＦｏｘＯ也参与到心肌脂毒性引发的氧化应激以及炎症ꎮ４㊀总结与展望ＤＣＭ一直没有针对性药物ꎬ靶向代谢途径可能是未来治疗ＤＣＭ的方向ꎮ近年来研究提示ＦｏｘＯ通过转录代谢相关靶基因调控脂代谢参与ＤＣＭ的发生发展ꎬ部分研究提示抑制ＦｏｘＯ减轻代谢异常可能是治疗ＤＣＭ的方向ꎬ并且针对此开发了ＦｏｘＯ抑制剂来改善代谢异常[４８]ꎮ然而糖尿病患者大多会长期用药ꎬ有文献指出长期抑制ＦｏｘＯ会降低线粒体自噬可能会加速衰老并且增加肿瘤发病风险[４９]ꎬ长期抑制ＦｏｘＯ是否会带来风险也尚不明确ꎬ并且对于ＦｏｘＯ的上述讨论仍停留在临床前研究ꎬ糖尿病心肌病的具体机制以及ＦｏｘＯ转录因子在其中的作用在很大程度上还有待进一步研究ꎮ参考文献:[１]㊀ＲＵＢＬＥＲＳꎬＤＬＵＧＡＳＨＪꎬＹＵＣＥＯＧＬＵＹＺꎬｅｔａｌ.Ｎｅｗｔｙｐｅｏｆｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｇｌｏｍｅｒｕｌｏ￣ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌꎬ１９７２ꎬ３０(６):５９５－６０２. [２]ＭＣＨＵＧＨＫꎬＤＥＶＯＲＥＡＤꎬＷＵＪꎬｅｔａｌ.ＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅＷｉｔｈＰｒｅｓｅｒｖｅｄＥｊｅｃｔｉｏｎＦｒａｃｔｉｏｎａｎｄＤｉａｂｅｔｅｓ:ＪＡＣＣＳｔａｔｅ－ｏｆ－ｔｈｅ－ＡｒｔＲｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１９ꎬ７３(５):６０２－６１１.[３]ＢＵＲＲＡＧＥＭＫꎬＬＥＷＩＳＡＪꎬＭＩＬＬＥＲＪＪＪ.ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｃＩｍａｇｉｎｇｉｎＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅｗｉｔｈＰｒｅｓｅｒｖｅｄＥ￣ｊｅｃｔｉｏｎＦｒａｃｔｉｏｎ:ＰｒｏｍｉｓｅｓꎬＣｈａｌｌｅｎｇｅｓꎬａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＵｔｉｌｉｔｙ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｒｕｇｓＴｈｅｒꎬ２０２２ꎬ３７(２):３７９－３９９. [４]ＣＡＬＩＳＳＩＧꎬＬＡＭＥＷＦꎬＬＩＮＫＷ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＦＯＸＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０２１ꎬ２０(１):２１－３８.[５]ＬＯＰＡＳＣＨＵＫＧＤꎬＫＡＲＷＩＱＧꎬＴＩＡＮＲꎬｅｔａｌ.ＣａｒｄｉａｃＥｎｅｒｇｙＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０２１ꎬ１２８(１０):１４８７－１５１３.[６]ＰＲＥＮＴＫＩＭꎬＣＯＲＫＥＹＢＥꎬＭＡＤＩＲＡＪＵＳＲＭ.Ｌｉｐｉｄ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｓｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｂｅｔａｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａꎬ２０２０ꎬ６３(１):１０－２０. [７]ＭＯＮＴＡＩＧＮＥＤꎬＢＵＴＲＵＩＬＬＥＬꎬＳＴＡＥＬＳＢ.ＰＰＡＲｃｏｎｔｒｏｌｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｒｄｉｏｌꎬ２０２１ꎬ１８(１２):８０９－８２３.[８]ＮＡＫＡＭＵＲＡＭꎬＳＡＤＯＳＨＩＭＡＪ.Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｉｎｏｂｅ￣ｓｉｔｙꎬｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＪＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０２０ꎬ５９８(１４):２９７７－２９９３.[９]ＨＯＫＬꎬＫＡＲＷＩＱＧꎬＣＯＮＮＯＬＬＹＤꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔａｂｏｌｉｃꎬｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｉｎｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａꎬ２０２２ꎬ６５(３):４１１－４２３.[１０]ＶＡＮＤＥＷＥＩＪＥＲＴꎬＳＣＨＲＡＵＷＥＮ－ＨＩＮＤＥＲＬＩＮＧＶＢꎬＳＣＨＲＡＵＷＥＮＰ.Ｌｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏ￣ｍｙｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０１１ꎬ９２(１):１０－１８. [１１]ＴＵＬＥＴＡＩꎬＦＲＡＮＧＯＧＩＡＮＮＩＳＮＧ.Ｆｉｂｒｏｓｉｓｏｆｔｈｅｄｉａｂｅｔｉｃｈｅａｒｔ:Ｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅꎬｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖꎬ２０２１(１７６):１１３９０４.[１２]ＡＣＣＩＬＩＤꎬＡＲＤＥＮＫＣ.ＦｏｘＯｓａｔｔｈｅｃｒｏｓｓｒｏａｄｓｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬａｎｄｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２００４ꎬ１１７(４):４２１－４２６.[１３]ＪＡＣＯＢＳＦＭＪꎬＨＥＩＤＥＬＰＶＤꎬＷＩＪＣＨＥＲＳＰＪＥＣꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ６ꎬａＮｏｖｅｌＭｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅＦｏｘＯＣｌａｓｓｏｆＴｒａｎ￣ｓｃｒｉｐｔｉｏｎＦａｃｔｏｒｓｗｉｔｈＤｉｓｔｉｎｃｔＳｈｕｔｔｌｉｎｇＤｙｎａｍｉｃｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００３ꎬ２７８(３８):３５９５９－３５９６７.[１４]ＯＢＳＩＬＴꎬＯＢＳＩＬＯＶＡＶ.Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ/ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＦＯＸＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２００８ꎬ２７(１６):２２６３－２２７５.[１５]ＦＡＲＨＡＮＭꎬＷＡＮＧＨꎬＧＡＵＲＵꎬｅｔａｌ.ＦＯＸＯＳｉｇｎａｌｉｎｇＰａｔｈｗａｙｓａｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｓｉｎＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＩｎｔＪＢｉｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１３(７):８１５.[１６]ＣＨＥＮＹＹ.ＴｈｅＦｏｘＯ－ＡｕｔｏｐｈａｇｙＡｘｉｓｉｎＨｅａｌｔｈａｎｄＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１９ꎬ３０(９):６５８－６７１. [１７]ＫＬＯＴＺＬＯꎬＳÁＮＣＨＥＺ－ＲＡＭＯＳＣꎬＰＲＩＥＴＯ－ＡＲＲＯＹＯＩꎬｅｔａｌ.ＲｅｄｏｘｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＦｏｘＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１５(６):５１－７２.[１８]ＯＢＳＩＬＯＶＡＶꎬＶＥＣＥＲＪꎬＨＥＲＭＡＮＰꎬｅｔａｌ.１４－３－３Ｐｒｏ￣ｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｓｗｉｔｈｎｕｃｌｅａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｏｆｆｏｒｋｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＦｏｘＯ４[Ｊ].Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２００５ꎬ４４(３４):１１６０８－１１６１７.[１９]ＣＡＨＩＬＬＣＭꎬＴＺＩＶＩＯＮＧꎬＮＡＳＲＩＮＮꎬｅｔａｌ.Ｐｈｏｓｐｈａｔｉ￣ｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３－ｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｈｉｂｉｔｓＤＡＦ－１６ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｖｉａ１４－３－３－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄ１４－３－３－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００１ꎬ２７６(１６):１３４０２－１３４１０.[２０]ＫＯＤＡＮＩＮꎬＮＡＫＡＥＪ.Ｔｉｓｓｕｅ－ＳｐｅｃｉｆｉｃＭｅｔａｂｏｌｉｃＲｅｇｕｌａ￣ｔｉｏｎｏｆＦＯＸＯ－ＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ:ＦＯＸＯＤｏｅｓＮｏｔＡｃｔＡｌｏｎｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０２０ꎬ９(３):７０２.[２１]ＧＵＯＳꎬＲＥＮＡＧꎬＣＩＣＨＹＳꎬｅｔａｌ.ＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＳｅｒｉｎｅ２５６ｂｙＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＢＤｉｓｒｕｐｔｓＴｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＦＫＨＲａｎｄＭｅｄｉａｔｅｓＥｆｆｅｃｔｓｏｆＩｎｓｕｌｉｎｏｎＩｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ－１ＰｒｏｍｏｔｅｒＡｃｔｉｖｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈａＣｏｎｓｅｒｖｅｄＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｐｏｎｓｅＳｅｑｕｅｎｃｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ１９９９ꎬ２７４(２４):１７１８４－１７１９２.[２２]ＧＥＷꎬＺＨＡＯＹꎬＹＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｉｎｓｕｌｉｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＦｏｘｏ１ｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０２１ꎬ２９７(１):１００８４６. [２３]ＫＩＭＤＨꎬＰＥＲＤＯＭＯＧꎬＺＨＡＮＧＴꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ６ｉｎｔｅｇｒａｔｅｓｉｎｓｕｌｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｗｉｔｈｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２０１１ꎬ６０(１１):２７６３－２７７４.[２４]ＣＡＬＡＢＵＩＧ－ＮＡＶＡＲＲＯＶꎬＹＡＭＡＵＣＨＩＪꎬＬＥＥＳꎬｅｔａｌ.ＦｏｒｋｈｅａｄＢｏｘＯ６(ＦｏｘＯ６)ＤｅｐｌｅｔｉｏｎＡｔｔｅｎｕａｔｅｓＨｅｐａｔｉｃＧｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄＰｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔＦａｔ－ｉｎｄｕｃｅｄＧｌｕｃｏｓｅＤｉｓｏｒｄｅｒｉｎＭｉｃｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１５ꎬ２９０(２５):１５５８１－１５５９４.[２５]ＺＨＡＮＧＫꎬＬＩＬꎬＱＩＹꎬｅｔａｌ.ＨｅｐａｔｉｃｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＦｏｘｏ１ａｎｄＦｏｘｏ３ｃａｕｓｅｓｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａａｎｄｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２０１２ꎬ１５３(２):６３１－６４６.[２６]Ｏ－ＳＵＬＬＩＶＡＮＩꎬＺＨＡＮＧＷꎬＷＡＳＳＥＲＭＡＮＤＨꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ１ｉｎｔｅｇｒａｔｅｓｄｉｒｅｃｔａｎｄｉｎｄｉｒｅｃｔｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎｓｕｌｉｎｏｎｈｅｐａｔｉｃｇｌｕｃｏｓｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５(６):７０７９.[２７]ＨＯＭＡＮＥＰꎬＢＲＡＮＤÃＯＢＢꎬＳＯＦＴＩＣＳꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｓｏｆＦＯＸＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｏｎｉｎｓｕｌｉｎａｃｔｉｏｎｉｎｂｒｏｗｎａｎｄｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０２１ꎬ１３１(１９):ｅ１４３３２８.[２８]ＫＩＭＤＨꎬＬＥＥＢꎬＬＥＥＪꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ６－ｍｅｄｉａｔｅｄＩＬ－１βｉｎｄｕｃｅｓｈｅｐａｔｉｃｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎｖｉａｔｈｅＴＦ/ＰＡＲ２ｐａｔｈｗａｙｉｎａｇｉｎｇａｎｄｄｉａｂｅｔｉｃｍｉｃｅ[Ｊ].ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１９(２４):１０１１８４.[２９]赵航ꎬ张运佳ꎬ树林一ꎬ等.ＦＯＸＯ１在肝脏糖脂代谢中的作用[Ｊ].基础医学与临床ꎬ２０１９ꎬ３９(１):１１５－１１９. [３０]ＣＨＡＫＲＡＢＡＲＴＩＰꎬＫＡＮＤＲＯＲＫＶ.ＦｏｘＯ１ＣｏｎｔｒｏｌｓＩｎ￣ｓｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＡｄｉｐｏｓｅＴｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅＬｉｐａｓｅ(ＡＴＧＬ)ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＬｉｐｏｌｙｓｉｓｉｎＡｄｉｐｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００９ꎬ２８４(２０):１３２９６.[３１]ＺＨＡＮＧＷꎬＢＵＳＹꎬＭＡＳＨＥＫＭＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＲｅｇ￣ｕｌａｔｉｏｎｏｆＨｅｐａｔｉｃＬｉｐｉｄａｎｄＧｌｕｃｏｓｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｙＡＴＧＬａｎｄＦｏｘＯＰｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１６ꎬ１５(２):３４９－３５９.[３２]ＺＨＡＯＮꎬＴＡＮＨꎬＷＡＮＧＬꎬｅｔａｌ.ＰａｌｍｉｔａｔｅｉｎｄｕｃｅｓｆａｔａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｖｉａｒｅｐｒｅｓｓｉｎｇＦｏｘＯ１－ｍｅｄｉａｔｅｄＡＴＧＬ－ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｌｉｐｏｌｙｓｉｓｉｎＨｅｐＧ２ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０２１ꎬ１６(１):ｅ０２４３９３８.[３３]ＫＡＭＡＧＡＴＥＡꎬＱＵＳꎬＰＥＲＤＯＭＯＧꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ１ｍｅｄｉａｔｅｓｉｎｓｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃＶＬＤＬｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００８ꎬ１１８(６):２３４７－２３６４.(下转第７２９页)ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎＣＯＰＤｒａｔｓ[Ｊ].ＳａｕｄｉＪＢｉｏｌＳｃｉꎬ２０１９ꎬ２６(８):１９１５－１９２１.[１８]ＭＩＬＬＡＲＥＳＬꎬＭＡＲＴＩＳꎬＡＲＤＡＮＵＹＣꎬｅｔａｌ.ＳｐｅｃｉｆｉｃＩｇＡａｇａｉｎｓｔＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａｉｎｓｅｖｅｒｅＣＯＰＤ[Ｊ].ＩｎｔＪＣｈｒｏｎＯｂｓｔｒｕｃｔＰｕｌｍｏｎＤｉｓꎬ２０１７(１２):２８０７－２８１１. [１９]ＳＯＵＴＨＷＯＲＴＨＴꎬＨＩＧＨＡＭＡꎬＫＯＬＳＵＭＵꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｉｒｗａｙｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓｉｎＣＯＰＤ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄꎬ２０２１ꎬ２５(４):２２０３－２２１２.[２０]贺玉龙ꎬ毛水泉.养阴清肺汤对放疗后肺癌患者免疫功能的影响[Ｊ].中国中医药科技ꎬ２０１３ꎬ２０(６):５８４－５８５. [２１]李成荫ꎬ汪悦ꎬ孙丽霞ꎬ等.麦冬多糖对ＮＯＤ小鼠颌下腺保护作用研究[Ｊ].中国免疫学杂志ꎬ２０１４ꎬ３０(２):１９８－２０１.[２２]王萍ꎬ叶登美ꎬ窦德宇ꎬ等.白芍总苷对ＥＡＴ小鼠Ｔｈ１/Ｔｈ２型细胞因子表达的影响[Ｊ].中国临床药理学与治疗学ꎬ２０１６ꎬ２１(８):８９４－８９８.[２３]解欣然ꎬ张蕾ꎬ刘欣林ꎬ等.丹皮酚通过ＳＴＡＴ３通路抑制ＩＬ－１７Ａ诱导的角质形成细胞活性和细胞因子分泌[Ｊ].中国病理生理杂志ꎬ２０２０ꎬ３６(１０):１８５４－１８５９. [２４]孙博蕊ꎬ孙杰瑜ꎬ李志鹏ꎬ等.基于ＴＬＲ４/ＭｙＤ８８/ＮＦ－ＫＢ通路异甘草素对大鼠颅脑外伤后炎症反应及Ｔｈ１/Ｔｈ２失衡的影响[Ｊ].西部医学ꎬ２０２２ꎬ３４(６):７８５－７９０.(收稿日期:２０２３－０４－０８)(上接第７１８页)[３４]ＳＣＨＩＡＴＴＡＲＥＬＬＡＧＧꎬＡＬＴＡＭＩＲＡＮＯＦꎬＫＩＭＳＹꎬｅｔａｌ.Ｘｂｐ１ｓ－ＦｏｘＯ１ａｘｉｓｇｏｖｅｒｎｓｌｉｐｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｗｉｔｈｐｒｅｓｅｒｖｅｄｅ￣ｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０２１ꎬ１２(１):１６８４. [３５]ＺＨＡＮＧＸꎬＦＡＮＪꎬＬＩＨꎬｅｔａｌ.ＣＤ３６ＳｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＤｉａｂｅｔｉｃＣａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＡｇｉｎｇＤｉｓꎬ２０２１ꎬ１２(３):８２６－８４０. [３６]ＰＵＴＨＡＮＶＥＥＴＩＬＰꎬＷＡＮＧＹꎬＺＨＡＮＧＤꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｄｉａｃｔｒｉ￣ｇｌｙｃｅｒｉｄｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇａｃｕｔｅｌｉｐｉｄｅｘｃｅｓｓｏｃｃｕｒｓｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａＦｏｘＯ１－ｉＮＯＳ－ＣＤ３６ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＦｒｅｅＲａｄｉｃＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０１１ꎬ５１(２):３５２－３６３.[３７]ＢＡＳＴＩＥＣＣꎬＮＡＨＬÉＺꎬＭＣＬＯＵＧＨＬＩＮＴꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ１ＳｔｉｍｕｌａｔｅｓＦａｔｔｙＡｃｉｄＵｐｔａｋｅａｎｄＯｘｉｄａｔｉｏｎｉｎＭｕｓｃｌｅＣｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈＣＤ３６－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＭｅｃｈａ￣ｎｉｓｍｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００５ꎬ２８０(１４):１４２２２－１４２２９. [３８]ＫＩＭＤＨꎬＬＥＥＢꎬＫＩＭＭＪꎬｅｔａｌ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＢｅｔａｉｎｅｏｎＨｅｐａｔｉｃＬｉｐｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ:ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＦｏｒｋｈｅａｄＢｏｘＯ１(ＦｏｘＯ１)ＢｉｎｄｉｎｇｔｏＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆ￣ｅｒａｔｏｒ－ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒＧａｍｍａ(ＰＰＡＲγ)[Ｊ].ＪＡｇｒｉｃＦｏｏｄＣｈｅｍꎬ２０１６ꎬ６４(３６):６８１９－６８２５.[３９]ＫＯＮＧＹꎬＮＩＵＡꎬＹＵＡＮＷꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆＦＯＸＯ１ａｎｄＳＵＭＯｙｌａｔｅｄＰＰＡＲγ１ｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａａｎｄｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａｆａｖｏｒｓｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＶａｓｃｕｌＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２２(１４７):１０７１２５.[４０]ＤＲＯＳＡＴＯＳＫꎬＰＯＬＬＡＫＮＭꎬＰＯＬＣＪꎬｅｔａｌ.ＣａｒｄｉａｃＭｙｏｃｙｔｅＫＬＦ５ＲｅｇｕｌａｔｅｓＰｐａｒａＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＣａｒｄｉａｃＦｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓｅꎬ２０１６ꎬ１１８(２):２４１－２５３.[４１]ＣＨＩＳＴＩＡＫＯＶＤＡꎬＯＲＥＫＨＯＶＡＮꎬＢＯＢＲＹＳＨＥＶＹＶ.ＴｈｅｉｍｐａｃｔｏｆＦＯＸＯ－１ｔｏｃａｒｄｉａｃｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ－ｒｅｌａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１７(２４５):２３６－２４４.[４２]ＺＨＥＮＧＤＭꎬＡＮＺＮꎬＧＥＭＨꎬｅｔａｌ.Ｍｅｄｉｕｍ＆ｌｏｎｇ－ｃｈａｉｎａｃｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅᶄｓｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｓｐｏ￣ｔｅｎｔｉａｌｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｆｏｒｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ:ａｍｅｔａｂｏｌｏ￣ｍｉｃｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＬｉｐｉｄｓＨｅａｌｔｈＤｉｓꎬ２０２１ꎬ２０(１):１５１. [４３]ＣＨＯＫＳＨＩＡꎬＤＲＯＳＡＴＯＳＫꎬＣＨＥＥＭＡＦＨꎬｅｔａｌ.Ｖｅｎ￣ｔｒｉｃｕｌａｒＡｓｓｉｓｔＤｅｖｉｃｅＩｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎＣｏｒｒｅｃｔｓＭｙｏｃａｒｄｉａｌＬｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙꎬＲｅｖｅｒｓｅｓＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄＮｏｒｍａｌｉｚｅｓＣａｒｄｉａｃＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｄｖａｎｃｅｄＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１２ꎬ１２５(２３):２８４４－２８５３. [４４]ＢＲＯＷＮＡＫꎬＷＥＢＢＡＥ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＦＯＸＯＦａｃｔｏｒｓｉｎＭａｍｍａｌｉａｎＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｏｐＤｅｖＢｉｏｌꎬ２０１８(１２７):１６５.[４５]ＸＩＯＮＧＺꎬＬＩＹꎬＺＨＡＯＺꎬｅｔａｌ.Ｍｓｔ１ｋｎｏｃｋｄｏｗｎａｌｌｅｖｉａｔｅｓｃａｒｄｉａｃｌｉｐｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｉｎｄｂ/ｄｂｍｉｃｅ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＢａｓｉｓＤｉｓꎬ２０２０ꎬ１８６６(８):１６５８０６. [４６]ＬＡＮＣＡＳＴＥＲＧＩꎬＬＡＮＧＬＥＹＫＧꎬＢＥＲＧＬＵＮＤＮＡꎬｅｔａｌ.ＥｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔＴＬＲ４ＩｓＮｏｔａＲｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒＳａｔｕｒａｔｅｄＦａｔｔｙＡｃｉｄｓｂｕｔＭｅｄｉａｔｅｓＬｉｐｉｄ－ＩｎｄｕｃｅｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙＲｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇＭａｃｒｏｐｈａｇｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂꎬ２０１８ꎬ２７(５):１０９６－１１１０.[４７]ＮＷＡＤＯＺＩＥꎬＲＯＵＤＩＥＲＥꎬＲＵＬＬＭＡＮＥꎬｅｔａｌ.ＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＦｏｘＯｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｐａｉｒｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｒｅｓｔｒａｉｎｍｕｓｃｌｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏａｈｉｇｈ－ｆａｔｄｉｅｔ[Ｊ].ＦＡＳＥＢＪꎬ２０１６ꎬ３０(９):３０３９－３０５２.[４８]ＣＨＯＩＨＥꎬＫＩＭＹꎬＬＥＥＨＪꎬｅｔａｌ.ＮｏｖｅｌＦｏｘＯ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬＪＹ－２ꎬａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｐａｌｍｉｔｉｃａｃｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｐｏ￣ｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(８９９):１７４０１１.[４９]ＳＴＥＲＮＭ.Ｅｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｅａｔｈｓｐｉｒａｌｕｎ￣ｄｅｒｌｉｅｓａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃｐｌｅｉｏｔｒｏｐｙ[Ｊ].ＡｇｉｎｇＣｅｌｌꎬ２０１７ꎬ１６(３):４３５－４４３.(收稿日期:２０２２－１１－１４)。

骨骼肌萎缩的不同分子信号通路的发现

骨骼肌萎缩的不同分子信号通路的发现刘俊薇湖南师范大学摘要：骨骼肌质量占健康成年人体重的40%以上。

骨骼肌作为一种分泌器官，可分泌多种肌肉因子，在身体活动中发挥着重要的作用，并影响其他器官的功能。

然而骨骼肌萎缩可以显著损害健康和生活质量。

导致骨骼肌萎缩的原因有很多，比如神经肌肉疾病、制动和失神经疾病。

此外，骨骼肌萎缩也继发于一些毁灭性的伤害或常见的健康问题，如脊髓损伤，衰老和各种全身疾病。

IGF-1/PI3K/Akt、泛素-蛋白酶体系统、IGF-1/Akt/FoxO、NF-κB和自噬-溶酶体系统介导的信号通路在调节肌肉萎缩中发挥重要作用。

这些信号通路调节骨骼肌质量，并受到一些不同条件的调节。

本文对控制骨骼肌萎缩信号通路作简要综述。

关键词：骨骼肌；信号通路；肌萎缩骨骼肌由具有收缩功能的肌细胞组成的，是机体的主要运动应答器官，能在不同的运动应激下完成收缩功能。

成人骨骼肌质量占体重的40%，在支持体重、维持姿势和保持体温中起重要作用。

骨骼肌的功能依赖于骨骼肌的质量，骨骼肌质量（肌纤维数量和体积）的变化（如肌萎缩）严重影响人的生活质量和寿命。

肌肉萎缩是由于蛋白质、细胞器和细胞质的净损失而导致肌纤维收缩。

急性肌萎缩，发生在许多病理条件下，是由于细胞的主要降解途径，包括泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径的过度激活。

肌肉质量和纤维大小的增加，即肌肉生长或肥大，发生在发育过程中，对机械负荷合成代谢激素刺激作出反应。

肌肉质量和纤维大小的调节本质上反映了蛋白质的周转，即肌肉纤维内蛋白质合成与降解之间的平衡。

对于调控骨骼肌质量的分子通路，以及诱导分化和损伤后再生的信号事件，这对于维持骨骼肌质量也是至关重要的。

一、介导骨骼肌萎缩的信号通路（一）IGF-1信号通路胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是调节骨骼肌代谢和分解代谢途径的关键生长因子。

在正常的生理条件下，蛋白质的合成与降解速率是平衡状态，肌肉数量与大小维持不变；但是在缓存条件下，骨骼肌蛋白质的合成速率比降解的速率慢，也就导致了肌肉的无力和萎缩。

FoxO转录因子在骨骼肌稳态中的作用及运动训练调控

FoxO转录因子在骨骼肌稳态中的作用及运动训练调控张庆;丁树哲【摘要】进化上高度保守的FoxO转录因子家族对维持细胞稳态起到重要的作用,该家族包括FoxO1、FoxO3、FoxO4和FOXO6.综述了FoxO转录因子在骨骼肌稳态中的关键作用.FoxO1和FoxO3通过控制糖脂分解及线粒体代谢,起到肌肉能量代谢的核心调控因子的作用.它们同时也调控蛋白质合成、降解,影响肌纤维类型、肌肉量.根据它们的激活水平,FoxO蛋白展示出不同的功能.FoxO蛋白也是机体运动适应所必需的,不同的运动训练方式对其产生不同的影响.FoxO过度激活可能会导致许多疾病,如代谢紊乱、肌肉萎缩等.更好地理解FoxO转录因子的功能,将会对促进防控许多病理条件下(如肌肉制动、去神经支配状态、神经肌肉疾病、衰老、糖尿病、艾滋病、癌症等)肌肉耗费治疗手段的发展起到重要作用.【期刊名称】《沈阳体育学院学报》【年(卷),期】2015(034)001【总页数】7页(P91-97)【关键词】FoxO;骨骼肌稳态;肌肉萎缩;代谢;运动【作者】张庆;丁树哲【作者单位】华东师范大学青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室,上海200241;华东师范大学体育与健康学院,上海200241;里昂高师分子细胞生物学实验室,法国里昂69364;华东师范大学青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室,上海200241【正文语种】中文【中图分类】G804.62骨骼肌占人体体重的40% ～50%，是人体最大的器官。

骨骼肌稳态对于机体完整性的维持起重要作用，肌肉稳态受损与许多疾病密切相关。

骨骼肌对机体内外刺激具备强大的适应性，如环境因子(低氧)、营养干预、机体物理负荷、收缩活动。

所有这些刺激诱导肌肉的能量代谢和肌肉量发生改变，特别是改变肌纤维组成或者肌肉蛋白合成和降解的平衡［1－2］。

FoxO家族在进化上是高度保守的，并在许多细胞过程中发挥重要作用，如调节细胞周期相关基因表达［3］、DNA 损伤的修复［4］、抵抗氧化压力［5］、能量代谢，以及细胞凋亡［6］。

肌肉生长

肌肉生长发育的表观调控摘要:肌肉生长发育是一个复杂的过程，涉及到大量基因的表达与调控。

如，HMGCS1、MSTN、MyoD、Myf6等基因都对肌纤维的生长发育有关，除此之外，还有许多其它参与肌肉生长发育调控的基因尚未被发现。

肌肉细胞增殖、分化受一些正向调控因子和负向调控因子的双向调节。

本文将对，现已知与肌肉生长发育相关的部分基因对肌肉生长发育的调控机理进行述。

关键词:肌肉发育； MyoD；Myf6；MSTNMuscle growth and development of apparent regulationAbstract:Muscle growth and development is a complex process that involves a large amount of gene expression and regulation. Such as HMGCS1, MSTN, MyoD, Myf6 genes are all associated with the growth and development of muscle fibers. In addition, there are many other involved in muscle growth and development regulation of the gene has not yet been found. Muscle cell proliferation and differentiation is bidirectional regulated by the some positive factors and negative regulation factors . This article will tell the known genes associated with muscle growth and development on the regulation mechanism of muscle growth and development.Key words:Muscle development ；MyoD；Myf6；MSTN1 前言动物肌肉主要由肌束组成，肌束又由肌纤维和一些相关蛋白及脂肪等组成。

叉头框蛋白O与恶性肿瘤的研究进展

《癌症进展》2021年3月第19卷第6期ONCOLOGY PROGRESS,Mar2021V ol.19,No.6*综述*叉头框蛋白O与恶性肿瘤的研究进展△翁小坤，孙菲，于静萍#南京医科大学附属常州第二人民医院放疗科，江苏常州213003摘要摘要：：哺乳动物中，叉头框蛋白O（FOXO）基因存在FOXO1、FOXO3a、FOXO4及FOXO6四种亚型，与肿瘤的发生发展过程密切相关。

FOXO基因的转录因子通过磷酸化与去磷酸化作用，以及对细胞自噬的调控，在细胞凋亡、细胞周期调控、肿瘤新生血管生成、糖代谢及DNA损伤修复等方面发挥重要作用。

通过磷酸化与去磷酸化作用，以及对细胞自噬的调控，FOXO在细胞凋亡、细胞周期调控、肿瘤新生血管生成、糖代谢及DNA损伤修复等方面发挥重要作用。

通过研究FOXO及其转录因子，可以更加深入地了解肿瘤的发生发展机制并影响抗肿瘤的综合治疗，为肿瘤放疗、化疗、靶向治疗耐受的患者提供一种新的可行方案，本文对近年来FOXO及其转录因子的研究进展进行综述。

关键词关键词：：叉头框蛋白O；肿瘤；治疗；自噬中图分类号中图分类号：：R730文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2021.19.06.01近年来，恶性肿瘤的发病率逐年上升，临床现有的治疗手段，如手术、放疗、化疗及免疫治疗等均无法达到理想的治疗效果。

叉头框蛋白O（fork-head box O，FOXO）可在多个方面对放疗、化疗、免疫治疗等发挥增敏作用，对其进行深入研究，可为临床恶性肿瘤的治疗提供新思路，本文就近年来FOXO的研究进展进行综述。

1FOXO概述叉头框蛋白（forkhead box，FOX）家族属于进化较为保守的蛋白质转录因子家族，由3个α-螺旋和2个环或“翼”结构域组成。

FOXO蛋白家族是一种普遍表达的转录因子，在高等生物中发挥重要作用。

FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6主要在哺乳动物中发挥作用，但其在组织中表达情况并不相同，FOXO1、FOXO3a和FOXO4在心、脑、肾、肌肉、脂肪等组织中广泛表达，但FOXO6目前仅表达于中枢神经系统。

骨骼肌生长调控信号通路

骨骼肌生长调控信号通路张磊;杨永杰;张燕君【摘要】Skeletal muscle is a dynamic tissue adaptive to environmental stimuli such as exercise, nutrients and starvation, and either increase or decrease its mass accordingly. Two key signalling pathways mediated by either Insulin Like Growth Factor 1 (IGF-1) or myostatin were identified by controling these processes through either positive or negative mechanisms respectively. The important and novel research progress on the molecules and the signalling pathways was discussed.%骨骼肌能够根据环境刺激的变化改变其质量,可以通过细胞融合或提高蛋白质水平来增加它的大小.介绍了参与骨骼肌生长发育调控的两个关键性信号通路--胰岛素样生长因子1和肌肉生长抑制素信号通路中新的且重要的研究结果,这对于了解肌肉的发育和成年期肌肉稳态的维持,并寻找肌肉相关疾病潜在的治疗靶点非常有意义.【期刊名称】《生物学杂志》【年(卷),期】2011(028)005【总页数】4页(P70-72,76)【关键词】骨骼肌;胰岛素样生长因子1;肌肉生长抑制素【作者】张磊;杨永杰;张燕君【作者单位】山东大学生命科学学院,济南,250100;山东大学医学院免疫学研究所,济南,250012;山东大学生命科学学院,济南,250100;山东体育学院运动生理教研室,济南,250014;山东大学生命科学学院,济南,250100【正文语种】中文【中图分类】R337骨骼肌是一个动态的组织，当受到锻炼、营养、饥饿等各种外界因素刺激，它的质量既可以增加也可以减少［1］。

FoxO转录因子的活性调控及其对骨骼肌生长发育的调节_朱宇旌

合来调控 FoxO 的亚细胞定位、DNA 结合特性、蛋白质水平和转录活性，这修饰包括磷酸化、乙
酰化、泛酸化和甲基化等。现在已证明 FoxO 参与蛋白质的降解和合成，并且参与调节骨骼肌的
生长发育。但 FoxO 活性调控及其信号途径在骨骼肌中具体的调控机理尚不明确。本文就 FoxO
的活性调控及其如何参与骨骼肌生长发育进行了综述。
（ 1．沈阳农业大学畜牧兽医学院，沈阳 110866； 2．辽宁禾丰牧业股份有限公司，沈阳 110164）
摘要： FoxO 转录因子受到各种外界刺激而被调控，主要包括胰岛素( insulin) 、胰岛素样生长
因子Ⅰ( IGF-Ⅰ) 、营养状况、细胞因子和应激等。这些外界因素通过 FoxO 修饰翻译后的复杂组
收稿日期： 2012 － 10 － 10 基金项目：国家自然科学基金（ 31101253； 30972112）作者简介：朱宇旌（ 1972—），女，辽宁彰武人，副教授，博士，主要从事饲料资源开发利用的研究与教学工作。E-mail： syndzhyj@ 163． com * 通讯作者：张勇，教授，硕士生导师，E-mail： syndzhy@ 126． com
伴侣蛋白 14-3-3 是一种进化上保守的调控蛋白，在细胞内通过绑定到特定靶蛋白的丝氨酸 / 苏氨酸磷酸化序列来调节多个信号转导通路［6］。通常 14-3-3 蛋白是 FoxO 活性的负调节器，能将 FoxO 隔离在细胞质内，已知 14-3-3 蛋白结合位点包括 2 个已定义位点： RSxpS / TXP （模式 1 ）和 RxxxpSxP（模式 2 ），以及其他一些磷酸化序列和一些非磷酸化序列［7］。其与靶基因结合后形成二聚体，作为二聚体，14-3-3 蛋白可以直接调控靶蛋白的酶活性、蛋白质稳定性和细胞定位从而影响靶蛋白的功能。AKT 依赖性磷酸化 FoxO 能与 14-3-3 蛋白结合，在细胞质中形成螯合 FoxO 蛋白，阻碍 FoxO 进入细胞核，从而抑制 FoxO 所调节基因的表达。14-3-3 蛋白可以影响靶蛋白磷酸化状态时的半衰期，这表明其可以防止靶蛋白降解和去磷酸化［6］。Dobson 等［8］研究证明，14-3-3 蛋白表达增加会促进 FoxO 蛋白及其磷酸化个体的表达，机制为避免其去磷酸化和降解。此功能说明细胞内自由的 14-3-3 蛋白可能会加速 FoxO 蛋白在细胞核内的回收，促进其在细胞质内稳定或

糖皮质激素对骨骼肌代谢的调控及其机制

糖皮质激素对骨骼肌代谢的调控及其机制首健;陈佩杰;肖卫华【摘要】糖皮质激素(GCs)对骨骼肌代谢有重要调控作用.GCs可通过促进Pik3r1表达,抑制胰岛素信号转导途径,或通过促进丙酮酸脱氢酶激酶4表达,从而抑制骨骼肌糖摄取及糖原合成,提高血糖水平;GCs可抑制骨骼肌脂质代谢,引起脂质代谢中间体二酰甘油和神经酰胺堆积,诱发骨骼肌胰岛素抵抗;GCs可通过促进FoxO表达,激活泛素-蛋白酶体途径和自噬-溶酶体途径,以及通过激活氧化应激途径,诱导MuRF1与MAFbx表达,或者通过上调C/EBPβ 表达,从而促进骨骼肌蛋白质分解;GCs还可通过促进肌肉生长抑制素以及Pik3r1表达,抑制mTOR途径,或者通过上调KLF-15表达,从而抑制骨骼肌蛋白质合成.该文通过综述国内外最新进展,深入探讨GCs对骨骼肌代谢的影响及其分子机制,将为GCs类药物的临床应用提供参考.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2019(035)005【总页数】5页(P602-606)【关键词】糖皮质激素:骨骼肌代谢;糖代谢;脂代谢;蛋白质代谢;调控机制【作者】首健;陈佩杰;肖卫华【作者单位】上海体育学院运动科学学院运动人体科学系,上海 200438;上海体育学院运动科学学院运动人体科学系,上海 200438;上海体育学院运动科学学院运动人体科学系,上海 200438【正文语种】中文【中图分类】R322.74;R349.12;R349.14;R349.15;R977.11糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)是肾上腺皮质分泌的类固醇激素，内源性GCs 有3种：皮质醇(氢化可的松)、皮质酮和可的松。

人类主要的内源性GCs是皮质醇，在啮齿动物中则是皮质酮。

GCs主要通过细胞内糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)进行信号转导，从而发挥相应生物学效应。

临床GCs类药物的使用非常广泛，可用于治疗过敏性反应、炎症反应、变态反应性疾病(风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎及硬皮病等)、各种感染性疾病以及休克。

FoxOs与骨质疏松

FoxOs与骨质疏松李近;杨亚军;刘钰瑜【摘要】FoxOs转录因子属于叉头框蛋白( forkhead proteins)家族中的一个亚类,主要参与细胞凋亡、DNA修复和清除活性氧自由基(ROS)过程。

越来越多的证据表明,FoxOs介导的氧化应激能够破坏骨代谢相关细胞的氧化还原平衡,进而影响骨质疏松发生和发展的进程。

该文主要综述FoxOs与骨质疏松的关系,为探讨骨质疏松发病机制及防治策略研究提供参考。

%As one subclass of forkhead proteins, the forkhead box O ( FoxO) transcription factors take part in a series ofbio-logical processes including cellular apoptosis, damaged DNA re-pair and cleavage of reactive oxygen species(ROS). Increasing evidence highlights that oxidative stress elicited by FoxOs con-tributes to imbalance of redox status in cells related to bone me-tabolism, resulting in development of the pathogenesis of osteo-porosis. This article reviews the relationship of FoxOs and osteo-porosis, which may be beneficial for the research of pathological mechanism and therapeutic strategy of osteoporosis.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2016(000)002【总页数】3页(P169-171)【关键词】FoxOs;骨质疏松;氧化应激;活性氧自由基(ROS);发病机制;防治策略【作者】李近;杨亚军;刘钰瑜【作者单位】广东医学院药理学教研室; 广东天然药物研究与开发重点实验室，广东湛江 524023;广东医学院药理学教研室; 广东天然药物研究与开发重点实验室，广东湛江 524023;广东医学院药理学教研室; 广东天然药物研究与开发重点实验室，广东湛江 524023【正文语种】中文【中图分类】R-05;R341;R681.02;R681.05;R977.6中国图书分类号：R-05；R341；R681.02；R681.05；R977.6FoxOs转录因子属于叉头框蛋白(forkhead proteins)家族中的一个亚类，这一类转录因子的特点是被称为叉头盒的一个翼状螺旋DNA结合域，是细胞对抗氧化损伤的主要防御机制之一[1]。