面神经损伤修复研究进展_李小辉
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二、面神经的修复与再生 面神经来源于中 枢 神 经 系 统，但 它 比 中 枢 神 经 系 统 神 经 元具有更强的再生能力，它更像施万细胞包裹的外周神经［3］。 面神经损伤后的 修 复 是 一 个 复 杂 的 过 程，涉 及 到 受 损 神 经 元 和周围细胞的多种变化。外周损伤信号被摄取后通过逆向转 运到达胞体，诱导神经元上调再生相关基因，使其从传导状态 向生长状态转化，产 生 转 录 因 子、黏 附 分 子、生 长 相 关 蛋 白 以 及微管蛋白、肌 动 蛋 白 等 轴 突 外 生 必 需 成 分。 同 时 神 经 元 胞 体还产生分泌型神经生长因子（ nerve growth factor，NGF） 和脑 源性神经营养因子（ brain derived neurotrophic factor，BDNF） 和 生长相关蛋白（ growth associated proteins，GAPs） 等促进轴突再 生。同时，氨基酸、脂 类 及 能 量 代 谢 也 发 生 变 化，以 促 进 轴 突 再生。面神经 损 伤 后 早 期 神 经 细 胞 的 高 代 谢 有 利 于 神 经 修 复。面神经损伤时轴突断离可引发面神经运动神经元的程序 性凋亡反应，Most［12］证实在抗凋亡相关蛋白 Bcl-2 转基因后的 小鼠中，其面神 经 功 能 在 外 周 神 经 挤 压 伤 后 的 恢 复 变 快 。 因 此，神经损伤后细 胞 同 时 存 在 程 序 性 凋 亡 反 应 和 抗 凋 亡 相 关 蛋白的表达，两种拮抗反应决定细胞凋亡或存活。 轴突断裂后，远端轴突逐渐蜕变消失，髓鞘将破碎成脂肪 小滴状，即发生 华 勒 变 性。随 后 巨 噬 细 胞 或 施 万 细 胞 增 生 吞 噬轴索和髓鞘的碎片。与胞体相连的近端轴突发生逆行性变 性，通常只累及 少 数 几 个 郎 飞 结。如 果 面 神 经 核 内 的 细 胞 体 存活，神经干大体连续，近端神经纤维将从受损的上端向下修 复。神经压榨伤的损伤机制为机械伤及再灌注损伤联合作用 所致，除了组成神 经 的 轴 突、髓 鞘 发 生 改 变，其 中 的 微 脉 管 系 统也发生重要 变 化。而 神 经 恢 复 血 供 时，缺 血 再 灌 注 损 伤 甚 至比机械损伤 后 果 更 加 严 重。在 神 经 修 复 过 程 中，神 经 轴 突 的三种运输方式起了重要作用。慢速运输与构成轴突的支架 成分蛋白相关； 快速运输主要参与原生质膜的成分运输。逆 向运输将从轴突末梢向细胞体运输靶组织产生的神经营养因
睫状神经营养因子（ ciliary neurotrophic factor，CNTF） 为胞 质蛋白，属神经细胞活素家族。神经离断后，肌肉组织 CNTF 受体和脊髓运动神经元 CNTF 受体的表达增高，而外周神经损 伤后，远侧段的 CNTF mRNA 及 CNTF 通常下降，待神经再生 髓鞘化后恢复正常，或可作为神经髓鞘再 生 的 检 测 指 标［5］。 外源性增加 CNTF 有利于神经髓鞘形成，对 NGF 有协同作用。 其机制可能是与 CNTF 能促进 NGF 表达及调节 NGF 受体数 量有关。
一、面神经损伤的病因及分级 面神经是人类第 7 对颅神经，其易于受伤的原因与其从 脑干到面肌的 行 程 有 关。除 自 发 性 面 神 经 麻 痹 外，面 神 经 损 伤常见于外伤、炎 症、手 术 操 作、占 位 性 病 变 等［3］。 根 据 损 伤 性质，常用的神经损伤动物模型有切割横断伤模型、钳夹压榨 伤模型［4，5］ 、电灼烧伤 模 型［6］ 、牵 拉 伤 模 型。 根 据 面 神 经 损 伤 部位可划分为颅内段、颞骨内段、颞骨外段损伤［7］。临床上常 用的面神经功能评级标准是 House-Brackmann 分级［1］。它将 面神经功能分为 6 级： 1 级代表正常； 2 级代表轻度异常； 3 级 代表中度异常； 4 级代表中-重度异常； 5 级为重度异常； 6 级为 完全性面瘫。面神经损伤的并发症有暴露性角膜炎、流涎、发 音困难、饮食困 难 等。在 动 物 模 型 中，眨 眼 反 射、触 须 方 向 及 其自主活动常作为行为学观察的指标［8］。面神经损伤后可导 致神经电生理学的改变［9］。依据复合肌电图的潜伏期、波峰、 神经传导速度可评判损伤的程度和治疗后的疗效。病理学家 将面神经损伤分为 5 级，即为 Sunderland 分级： Ⅰ级为神经麻 痹，神经基本结构保持完整； Ⅱ级为神经轴突断裂，而施万细 胞并无损伤； Ⅲ级为除轴突断伤外，神经内膜亦损伤并瘢痕形 成； Ⅳ级为神经内膜内瘢痕布满损伤区域，神经束膜损伤； Ⅴ 级为神经全层损伤。Ⅰ、Ⅱ级多可完全恢复，Ⅲ级因有神经内 膜瘢痕阻碍新生轴突，神经再生不良，Ⅳ级因瘢痕严重阻碍再 生轴突，难于再生； Ⅴ级如非手术干预不能再生。颅内段损伤 常见的病因是桥小脑角区肿瘤尤其是听神经瘤的压迫和术中
作 者 简 介： 李 小 辉，硕 士 研 究 生，电 话： 13556969720，E-mail： liliyu25@ sina． com
* 通讯 作 者： 黄 权，硕 士 生 导 师，副 主 任 医 师，电 话： （ 020 ） 28823350-8215，E-mail： doctorhq@ gmail． com
中华神经外科疾病研究杂志（ Chin J Neurosurg Dis Res） 2011； 10（ 3）
·285·
子。由于面神经控 制 的 肌 群 较 多，面 神 经 轴 突 修 复 过 程 中 极 易形成神经再支配的错位恢复导致联带运动的产生，如“鳄鱼 泪现象”［13］。Choi 等［14］ 证实在小鼠面神经损伤再生过程中 面神经核躯体皮层定位紊乱。Kamijo 等［15］ 的研究也表明再 生的面神经由异源性的神经纤维组成。因此如何促进神经轴 突再生速度、改善神经功能恢复、减少联带运动的产生是目前 面神经再生研究的关键问题。
的牵拉，颞骨内段和颞骨外段主要病因均为外伤［10］。对于颅 内段损伤，钳夹 压 榨 伤 和 牵 拉 伤 模 型 更 具 代 表 性。 既 往 的 面 神经钳夹模型［4，5］多采用血管钳钳夹面神经的方法，所致面神 经损伤的压强没有准确定量，无法确定损伤程度，可重复性较 差。Pan 等［11］使用 1． 5 g / mm2 的脉管夹夹闭坐骨神经 20 min 造成 Sunderland Ⅱ级损伤的模型。预示可建立一个稳定的可 定量的面神经压榨伤动物模型。如能与相应的神经电生理学 改变和病理学改 变 相 统 一，将 对 临 床 准 确 诊 断 面 神 经 损 伤 级 别带来很大帮助。
用。 GDNF 是目前发现的活性最强的运动神经原性营养因子。
在神经断端应用一定浓度的 GDNF 则可阻止神经元的退变、 死亡和萎缩。Sakamoto 等［25］在面神经撕脱伤的动物模型中， 用腺病毒为载体转染 GDNF 成功后，发现 GDNF 能明显增加 乙酰胆碱转移酶活性，减少运动神经元变性。Barras 等［26］ 在 对大鼠面神经切断的动物模型研究中发现，应用 GDNF 可使 有髓神经纤维长入 8 mm 长的神经断裂沟。GDNF 对中枢和 周围运动神经元 损 伤 有 明 确 的 治 疗 作 用，对 阻 止 运 动 神 经 元 凋亡或变性死亡 均 有 一 定 作 用，但 其 具 体 的 作 用 机 制 尚 不 十 分清楚。
·284· 文章编号：1671 － 2897（ 2011） 10 － 284 － 03
中华神经外科疾病研究杂志（ Chin J Neurosurg Dis Res） 2011； 10（ 3）
·综述·
面神经损伤修复研究进展
李小辉 黄权* （ 中山大学第一附属医院神经外科，广东 广州 510080）
关键词 面神经； 损伤； 修复 中国图书资料Fra Baidu bibliotek类号 R 651． 3 文献标识码 A
三、神经生长因子及其受体 靶组织产生的神经生长因子、性激素［17］以及免疫［18］等诸 多因素均可影响面神经再生和修复。在周围神经损伤后局部 神经营养因子表达增高。神经营养因子可简单分为神经营养 素家 族、胶 质 细 胞 源 性 神 经 营 养 因 子 （ glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF） 家族、神经细胞活素家族三大类。 NGF 属神经营养素家族，是 Levi-Montalcini 于 1951 年鉴 定发现的第一个 神 经 营 养 因 子，也 是 神 经 系 统 最 重 要 的 生 物 活性分子之一。它 由 靶 器 官 产 生，经 突 触 前 受 体 内 化 逆 向 运 输到神经元，通过 与 相 应 的 效 应 神 经 元 表 面 受 体 结 合 而 发 挥 不同的生物调节作用。NGF 受体分为高亲和力受体和低亲和 力受体两种。高亲和力受体分为酪氨酸激酶（ tyrosine kinase， Trk） A、TrkB 及 TrkC 等三种。NGF 主要通过与 TrkA 受体结合 发挥生物学作用，BDNF 及神经营养因子（ neurotrophin，NT） -3 分别与受体 TrkB 和 C 结合。NGF 可以与 TrkA 及 p75 神经生 长因子受体（ p75 nerve growth factor receptor，p75NGFR） 两种 受体结合并产生不同的生物效应［19］，通常认为与 TrkA 结合与 神经细胞存活相关，与 p75NGFR 结合则与细胞凋亡有关。两 种受体共同高浓度表达时，p75NGFR 调节 TrkA 的活性。NGF 对感觉和交感神经元有直接的营养作用［20］，在神经受损时可 发挥修复功能［21］。NGF 有明显促进神经元生长与分化的作 用，它也是一类引导神经生长锥移动的分子，可决定神经轴突 的延伸方向，这种延伸方向由 NGF 的浓度梯度决定。而 NGF 经损伤的运动神 经 元 轴 突 逆 行 运 输 至 胞 体 ，可 防 止 因 轴 突 反 应所致的胞体尼氏体溶解乃至坏死。但 NGF 对运动神经元是 否同样有效则争议较大［22］。对家兔行双侧面神经切断后置入 硅室并分别给予 NGF 和林格液，行双侧比较发现 NGF 比林格 液更能促进 面 神 经 轴 突 的 再 生［23］。 亦 有 研 究 证 实 局 部 使 用 NGF 抗体可 使 面 神 经 侧 副 支 减 少，从 而 减 少 连 带 运 动 的 产 生［24］。目前 NGF 针剂已作为神经再生辅助药物在临床上使
面部是人类 最 有 效 的 表 情 器 官，面 神 经 直 接 支 配 着 面 部 表情肌，面神经损伤后可导致面部表情肌功能的丧失，对患者 生活质量影响较大。在一项有 79 例Ⅰ ～ Ⅲ级面瘫患者参与 的研究中，受试者 按 照 欧 洲 研 究 与 治 疗 机 构 设 计 的 标 准 进 行 自我评价。结果显示虽然面神经修复术后面肌功能临床恢复 满意，但患者仍然感到生活质量下降，影响社交、饮食、性感和 开口等方面［1］。Sammi［2］对 200 例听神经瘤切除术后患者随 访发现，尽管术中面神经解剖保留率达到 98． 5% ，但术后面神 经功能恢复完好者仅有 81% 。如何尽可能完美的恢复面神经 功能是外科医师努力的方向。
传统观点认为神经损伤后应早期修复，但亦有相反观点， Spector［16］发现延迟修复神经可增加神经束内纤维。目前常见 的神经缺损修复方式有： 自体神经移植术、同种异体神经移植 术、面神经与其它 颅 神 经 吻 合 术、人 工 神 经 修 复、神 经 干 细 胞 移植。自体神经移 植 排 斥 性 小，再 生 率 高，临 床 上，耳 大 神 经 因解剖位置接 近 常 作 为 供 体 神 经。供 区 神 经 功 能 损 害，可 供 神经长度和直径有限是其不可克服的缺点。同种异体神经移 植术存在免疫 排 斥 现 象 及 供 体 不 足 等 缺 点 。 超 低 温 冷 冻、酒 精处理、脱细胞神 经 基 膜 管 等 许 多 办 法 可 降 低 移 植 物 的 免 疫 原性。临床上亦 常 用 面-副 神 经 吻 合 术、面-舌 下 神 经 吻 合 术， 取得较好的疗效。人工神经修复及干细胞移植是近年来研究 的热门话题。
睫状神经营养因子（ ciliary neurotrophic factor，CNTF） 为胞 质蛋白，属神经细胞活素家族。神经离断后，肌肉组织 CNTF 受体和脊髓运动神经元 CNTF 受体的表达增高，而外周神经损 伤后，远侧段的 CNTF mRNA 及 CNTF 通常下降，待神经再生 髓鞘化后恢复正常，或可作为神经髓鞘再 生 的 检 测 指 标［5］。 外源性增加 CNTF 有利于神经髓鞘形成，对 NGF 有协同作用。 其机制可能是与 CNTF 能促进 NGF 表达及调节 NGF 受体数 量有关。
一、面神经损伤的病因及分级 面神经是人类第 7 对颅神经，其易于受伤的原因与其从 脑干到面肌的 行 程 有 关。除 自 发 性 面 神 经 麻 痹 外，面 神 经 损 伤常见于外伤、炎 症、手 术 操 作、占 位 性 病 变 等［3］。 根 据 损 伤 性质，常用的神经损伤动物模型有切割横断伤模型、钳夹压榨 伤模型［4，5］ 、电灼烧伤 模 型［6］ 、牵 拉 伤 模 型。 根 据 面 神 经 损 伤 部位可划分为颅内段、颞骨内段、颞骨外段损伤［7］。临床上常 用的面神经功能评级标准是 House-Brackmann 分级［1］。它将 面神经功能分为 6 级： 1 级代表正常； 2 级代表轻度异常； 3 级 代表中度异常； 4 级代表中-重度异常； 5 级为重度异常； 6 级为 完全性面瘫。面神经损伤的并发症有暴露性角膜炎、流涎、发 音困难、饮食困 难 等。在 动 物 模 型 中，眨 眼 反 射、触 须 方 向 及 其自主活动常作为行为学观察的指标［8］。面神经损伤后可导 致神经电生理学的改变［9］。依据复合肌电图的潜伏期、波峰、 神经传导速度可评判损伤的程度和治疗后的疗效。病理学家 将面神经损伤分为 5 级，即为 Sunderland 分级： Ⅰ级为神经麻 痹，神经基本结构保持完整； Ⅱ级为神经轴突断裂，而施万细 胞并无损伤； Ⅲ级为除轴突断伤外，神经内膜亦损伤并瘢痕形 成； Ⅳ级为神经内膜内瘢痕布满损伤区域，神经束膜损伤； Ⅴ 级为神经全层损伤。Ⅰ、Ⅱ级多可完全恢复，Ⅲ级因有神经内 膜瘢痕阻碍新生轴突，神经再生不良，Ⅳ级因瘢痕严重阻碍再 生轴突，难于再生； Ⅴ级如非手术干预不能再生。颅内段损伤 常见的病因是桥小脑角区肿瘤尤其是听神经瘤的压迫和术中
作 者 简 介： 李 小 辉，硕 士 研 究 生，电 话： 13556969720，E-mail： liliyu25@ sina． com
* 通讯 作 者： 黄 权，硕 士 生 导 师，副 主 任 医 师，电 话： （ 020 ） 28823350-8215，E-mail： doctorhq@ gmail． com
中华神经外科疾病研究杂志（ Chin J Neurosurg Dis Res） 2011； 10（ 3）
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子。由于面神经控 制 的 肌 群 较 多，面 神 经 轴 突 修 复 过 程 中 极 易形成神经再支配的错位恢复导致联带运动的产生，如“鳄鱼 泪现象”［13］。Choi 等［14］ 证实在小鼠面神经损伤再生过程中 面神经核躯体皮层定位紊乱。Kamijo 等［15］ 的研究也表明再 生的面神经由异源性的神经纤维组成。因此如何促进神经轴 突再生速度、改善神经功能恢复、减少联带运动的产生是目前 面神经再生研究的关键问题。
的牵拉，颞骨内段和颞骨外段主要病因均为外伤［10］。对于颅 内段损伤，钳夹 压 榨 伤 和 牵 拉 伤 模 型 更 具 代 表 性。 既 往 的 面 神经钳夹模型［4，5］多采用血管钳钳夹面神经的方法，所致面神 经损伤的压强没有准确定量，无法确定损伤程度，可重复性较 差。Pan 等［11］使用 1． 5 g / mm2 的脉管夹夹闭坐骨神经 20 min 造成 Sunderland Ⅱ级损伤的模型。预示可建立一个稳定的可 定量的面神经压榨伤动物模型。如能与相应的神经电生理学 改变和病理学改 变 相 统 一，将 对 临 床 准 确 诊 断 面 神 经 损 伤 级 别带来很大帮助。
用。 GDNF 是目前发现的活性最强的运动神经原性营养因子。
在神经断端应用一定浓度的 GDNF 则可阻止神经元的退变、 死亡和萎缩。Sakamoto 等［25］在面神经撕脱伤的动物模型中， 用腺病毒为载体转染 GDNF 成功后，发现 GDNF 能明显增加 乙酰胆碱转移酶活性，减少运动神经元变性。Barras 等［26］ 在 对大鼠面神经切断的动物模型研究中发现，应用 GDNF 可使 有髓神经纤维长入 8 mm 长的神经断裂沟。GDNF 对中枢和 周围运动神经元 损 伤 有 明 确 的 治 疗 作 用，对 阻 止 运 动 神 经 元 凋亡或变性死亡 均 有 一 定 作 用，但 其 具 体 的 作 用 机 制 尚 不 十 分清楚。
·284· 文章编号：1671 － 2897（ 2011） 10 － 284 － 03
中华神经外科疾病研究杂志（ Chin J Neurosurg Dis Res） 2011； 10（ 3）
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面神经损伤修复研究进展
李小辉 黄权* （ 中山大学第一附属医院神经外科，广东 广州 510080）
关键词 面神经； 损伤； 修复 中国图书资料Fra Baidu bibliotek类号 R 651． 3 文献标识码 A
三、神经生长因子及其受体 靶组织产生的神经生长因子、性激素［17］以及免疫［18］等诸 多因素均可影响面神经再生和修复。在周围神经损伤后局部 神经营养因子表达增高。神经营养因子可简单分为神经营养 素家 族、胶 质 细 胞 源 性 神 经 营 养 因 子 （ glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF） 家族、神经细胞活素家族三大类。 NGF 属神经营养素家族，是 Levi-Montalcini 于 1951 年鉴 定发现的第一个 神 经 营 养 因 子，也 是 神 经 系 统 最 重 要 的 生 物 活性分子之一。它 由 靶 器 官 产 生，经 突 触 前 受 体 内 化 逆 向 运 输到神经元，通过 与 相 应 的 效 应 神 经 元 表 面 受 体 结 合 而 发 挥 不同的生物调节作用。NGF 受体分为高亲和力受体和低亲和 力受体两种。高亲和力受体分为酪氨酸激酶（ tyrosine kinase， Trk） A、TrkB 及 TrkC 等三种。NGF 主要通过与 TrkA 受体结合 发挥生物学作用，BDNF 及神经营养因子（ neurotrophin，NT） -3 分别与受体 TrkB 和 C 结合。NGF 可以与 TrkA 及 p75 神经生 长因子受体（ p75 nerve growth factor receptor，p75NGFR） 两种 受体结合并产生不同的生物效应［19］，通常认为与 TrkA 结合与 神经细胞存活相关，与 p75NGFR 结合则与细胞凋亡有关。两 种受体共同高浓度表达时，p75NGFR 调节 TrkA 的活性。NGF 对感觉和交感神经元有直接的营养作用［20］，在神经受损时可 发挥修复功能［21］。NGF 有明显促进神经元生长与分化的作 用，它也是一类引导神经生长锥移动的分子，可决定神经轴突 的延伸方向，这种延伸方向由 NGF 的浓度梯度决定。而 NGF 经损伤的运动神 经 元 轴 突 逆 行 运 输 至 胞 体 ，可 防 止 因 轴 突 反 应所致的胞体尼氏体溶解乃至坏死。但 NGF 对运动神经元是 否同样有效则争议较大［22］。对家兔行双侧面神经切断后置入 硅室并分别给予 NGF 和林格液，行双侧比较发现 NGF 比林格 液更能促进 面 神 经 轴 突 的 再 生［23］。 亦 有 研 究 证 实 局 部 使 用 NGF 抗体可 使 面 神 经 侧 副 支 减 少，从 而 减 少 连 带 运 动 的 产 生［24］。目前 NGF 针剂已作为神经再生辅助药物在临床上使
面部是人类 最 有 效 的 表 情 器 官，面 神 经 直 接 支 配 着 面 部 表情肌，面神经损伤后可导致面部表情肌功能的丧失，对患者 生活质量影响较大。在一项有 79 例Ⅰ ～ Ⅲ级面瘫患者参与 的研究中，受试者 按 照 欧 洲 研 究 与 治 疗 机 构 设 计 的 标 准 进 行 自我评价。结果显示虽然面神经修复术后面肌功能临床恢复 满意，但患者仍然感到生活质量下降，影响社交、饮食、性感和 开口等方面［1］。Sammi［2］对 200 例听神经瘤切除术后患者随 访发现，尽管术中面神经解剖保留率达到 98． 5% ，但术后面神 经功能恢复完好者仅有 81% 。如何尽可能完美的恢复面神经 功能是外科医师努力的方向。
传统观点认为神经损伤后应早期修复，但亦有相反观点， Spector［16］发现延迟修复神经可增加神经束内纤维。目前常见 的神经缺损修复方式有： 自体神经移植术、同种异体神经移植 术、面神经与其它 颅 神 经 吻 合 术、人 工 神 经 修 复、神 经 干 细 胞 移植。自体神经移 植 排 斥 性 小，再 生 率 高，临 床 上，耳 大 神 经 因解剖位置接 近 常 作 为 供 体 神 经。供 区 神 经 功 能 损 害，可 供 神经长度和直径有限是其不可克服的缺点。同种异体神经移 植术存在免疫 排 斥 现 象 及 供 体 不 足 等 缺 点 。 超 低 温 冷 冻、酒 精处理、脱细胞神 经 基 膜 管 等 许 多 办 法 可 降 低 移 植 物 的 免 疫 原性。临床上亦 常 用 面-副 神 经 吻 合 术、面-舌 下 神 经 吻 合 术， 取得较好的疗效。人工神经修复及干细胞移植是近年来研究 的热门话题。