载药微球在肝癌经动脉化疗栓塞治疗中的应用研究新进展

三、载药微球的临床研究进展 Ⅰ ／Ⅱ期临床研究已证实 ＤＥＢ－阿霉素的安全性，１５０ ｍｇ 阿霉素仍未见明显剂量限制毒性。 关于 ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 的临床 疗效是否优于 ｃＴＡＣＥ，目前已有不少研究报道（ 表 １），但研 究结论不尽一致。 分析原因：这些研究多为小样本临床研 究，来自不同国家和地区，临床分期、肝功能分级、肿瘤直径、 微球大小、化疗药物和剂量、观察指标均不尽相同，因此研究 结论 也 不 尽 相 同。 尽 管 部 分 研 究 认 为 ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 疗 效 ｃＴＡＣＥ，但研究设计上存在一些不足，影响研究结果可信性， 如组间肿瘤大小异质性大［９］ 、化疗药物不同［１０－１３］ 。 回顾性 研究发现［１４］ 两种 ＤＥＢｓ（ ＤＣ －Ｂｅａｄｓ®和 ＱｕａｄｒａＳｐｈｅｒｅｓ） 的疗 效与不良反应无明显差异。 随后， 多 篇 荟 萃 分 析［１５－１８］ 综 合 比 较 ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 和 ｃＴＡＣＥ 的疗效。 Ｈａｎ 等［１５］ 和 Ｋｏｄａｍａ 等［１７］ 发现载药微球在 疾病控制、并发症控制等方面并不具优势，但 Ｈｕａｎｇ 等［１６］ 发 现 ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 在 １ 和 ２ 年生存率明显升高。 值得注意的是， ４ 篇荟萃分析分纳入不同的研究，采用了不同评价指标，并 未对临床分期、微球大小、肝功能分级进行分层分析，存在诸 多不足。 载药微球是否真正带来临床获益，尚需大样本多中 心前瞻性随机对照研究提供高级别循证医学证据。 四、载药微球栓塞并发症 载药微球并发症发生率为 ４．２％ ～１１．４％，包括胸腔积 液、胃 溃 疡 出血、 肝 衰 竭、 胆 管 炎 及 脓 肿 形 成［２２， ２６］ 及 肝 破 裂［２７］ 、急性肺损伤［２８］ 和胆瘘［２９］ 等急性严重并发症。 因载药 微球栓塞后形成永久性动脉栓塞，应谨慎选择适应证，严格 控制超选择性栓塞，并密切观察术后并发症。 五、问题与展望 值得肯定的是，载药微球具有持续稳定释放药物的优 势，可使局部达到较高血药浓度。 部分学者认为载药微球可 减少栓塞治疗次数，进而改善生活质量［３０］ ，并降低总治疗费 用［３１］ 。 然而，目前这些研究多集中在欧美地区，亚洲地区报 道相对较少。 我国原发性肝癌中晚期居多，绝大多数需多次
ＤＥＢ－阿霉素
ｃＴＡＣＥ 药物
主要结果
７５ ｍｇ ／支 共 １５０ ｍｇ
５０ ｍｇ 阿霉素 ＯＳ：２０．３
１００ ｍｇ
比 ９．５ 个月
顺铂 １０ ｍｇ
丝裂霉素
主要结论
ＤＥＢ 生存获 益优于 ｃＴＡＣＥ
Ｌａｍｍｅｒ ２０１０ ［１９］ ｂｆ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ ７９ ／１４ ／０ （１０２） １０３ ／５ ／０ ｃＴＡＣＥ （ １１０ ）
一、概述 载药微球（ｄｒｕｇ－ｅｌｕｔｉｎｇ ｂｅａｄｓ， ＤＥＢｓ），由聚乙烯醇和 ２－ 丙烯酰胺 基－２－甲 基 丙 磺 酸 聚 合 而 成， 通 过 静 电 吸 附 药 物。 目 前 主 要 有 ＤＣ ／ＬＣ－Ｂｅａｄｓ ® （ Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ， 英 国 ） 和 ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅ ® ／ＱｕａｄｒａＳｐｈｅｒｅｓ （ ＢｉｏＳｐｈｅｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ， Ｉｎｃ．， 美 国） 两 类。 ＤＣ ／ＬＣ－Ｂｅａｄｓ ® 主 要 有 １００ ～３００、 ３００ ～５００、 ５００ ～７００、７００ ～９００ μｍ 几种规格［２］ ；而 Ｈｅｐａｓｐｈｅｒｅ®主要 有 ５０ ～１００、１００ ～１５０ 和 １５０ ～２００ μｍ 几种规格。 ＤＣ－Ｂｅａｄｓ®可负载阿霉素、伊立替康等药物，１ ｍｌ 可负 载 ４５ ｍｇ 阿霉素。 ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅ®可负载阿霉素、伊立替康、顺 铂、奥沙利铂等正电荷药物［２］ ，２５ ｍｇ 可负载 ７５ ｍｇ 阿霉素。 二、药代动力学 ＤＣ－Ｂｅａｄｓ®在药物释放过程中保持球形，而 ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅ® 在药物释放后部分微球完整性受到破坏［２］ 。 粒径大小和药 物本身性质均可影响药物释放。 以 ２５ ｍｇ ／ｍｌ 为例，７００ ～ ９００ μｍ 微球释放速度明显慢于 １００ ～３００ μｍ 微球［３］ ；在盐 溶液中，阿霉素可持续释放 １ 周以上，而伊立替康可在数小 时内被完全释放。 动物研究显示［４］ ，与单纯动脉给药比较，ＤＣ－Ｂｅａｄｓ 可使 血浆阿霉素浓度降低 ８２％，肿瘤局部药物浓度在 ３ ｄ 时达到 高峰，并维持至 ７ ～１４ ｄ。 Ｖａｒｅｌａ 等［５］ 证实，与传统化疗栓塞 （ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ＴＡＣＥ， ｃＴＡＣＥ） 比较，ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 可明显降低 最大血药浓度（ Ｃｍａｘ）和曲线下面积（ ＡＵＣ）。 Ｓｏｔｔａｎｉ 等［６］ 研 究发现，肝癌患者行 ＴＡＣＥ 治疗后 ５ ｍｉｎ 阿霉素 Ｃｍａｘ 达到 最高，在随后的 ２ ｈ 内迅速下降，之后维持在较低水平，持续 释放至 ２４ ｈ 以上。 值得注意的是，ＤＣ－ｂｅａｄｓ®栓塞后平均 Ｃｍａｘ、ＡＵＣ 和半衰期均高于 ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅ®栓塞。 综上，二者载药后药代动力学基本一致，均表现出持续
１４ ／２ ／０ １４ ／０ ／０
Ｓｏｎｇ ２０１２ ［１２］ ａ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 未知 （６０） ｃＴＡＣＥ（ ６９ ）
２７ ／３３ ／０ ２８ ／４１ ／０
５６ ／４ ／０ ６２ ／６ ／０
Ｒｅｃｃｈｉａ ２０１２ ［２３］ ｂ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ １４ ／２１ ／０
（３５）
２４ ／４６ ／０
ｃＴＡＣＥ（ ７０ ）
２４ ／６９ ／０ ２９ ／７９ ／０
７７ ／１６ ／０ ８９ ／１９ ／０
Ｓｏｎｇ ２０１１ ［１０］ ａ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 未知 （２０） ｃＴＡＣＥ（ ２０ ）
６ ／１０ ／４ ７ ／６ ／７
１８ ／２ ／０ １６ ／４ ／０
Ｗｉｇｇｅｒｍａｎｎ ２０１１ ［１１］ ｂｆ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 未知 （２２） ｃＴＡＣＥ（ ２２ ）
（ １５ ＺＣＤＳＹ００８９０ ） 作者单位：３０００６０ 天津医科大学肿瘤医院介入治疗科 国家肿瘤
临床医学研究中心 天津市肿瘤防治重点实验室 通信作者：郭志，Ｅｍａｉｌ：ｃｊｒ．ｇｕｏｚｈｉ＠ｖｉｐ．１６３．ｃｏｍ
释放药物的特性，并能够保持较低的血浆药物浓度，在降低 药物所致的栓塞不良反应方面具有明显优势。
Ｓａｃｃｏ ２０１１ ［２１］ ｂｆ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 未知 （３３） ｃＴＡＣＥ（ ３４ ）
未知
２２ ／１１ ／０ ２２ ／１２ ／０
未知
２９ ／４ ／０ ２５ ／９ ／０
ｖａｎ Ｍａｌｅｎｓｔｅｉｎ ２０１１ ［２２］ ｂｆ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 未知 （１６） ｃＴＡＣＥ（ １４ ）
２ ／９ ／５ １ ／１０ ／３
５０ ｍｇ ／支 （５７．８ ± ２４．１） ｍｇ
５０ ～７５ ｍｇ 阿霉素 （４７．２ ± １４．６） ｍｇ 阿霉素
生存率 １ 年：８６．２％ 比 ８３．５％ ２ 年：５６．８％ 比 ５５．４％
ＣＲ：１３．９％ 差异无
比 ５．６％ 统计学
ＯＳ：２２．４
意义
比 ２３．６ 个月
４．４７ ±２．６８ １００ ～３００ ｄ ３．８５ ±１．８９
２５ ～１５０ ｍｇ 平均 ５５ ｍｇ
５０ ～７５ ｍｇ 阿霉素 平均 ５７．０ ｍｇ 阿霉素
ＣＲ ：７０．６ ％ 比 ５１．５％ ＰＲ ：２９．４ ％ 比 ４８．５％
・ ５９０・
中华医学杂志 ２０１６ 年 ２ 月 ２３ 日第 ９６ 卷第 ７ 期 Ｎａｔｌ Ｍｅｄ Ｊ Ｃｈｉｎａ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２３，２０１６，Ｖｏｌ．９６， Ｎｏ．７
表 １ 有关 ＤＥＢ 与 ｃＴＡＣＥ 疗效比较的临床研究
研究（例数）
Ｏｋｕｄａ 分期 Ⅰ ／Ⅱ ／Ⅲ
ＢＣＬＣ 分期 Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ 分级 肿瘤直径
ＴＴＰ：１１．７ 比 ７．６ 个月 ＣＲ ：５５ ％ 比 ２３．１％
ＤＥＢ 优于 ｃＴＡＣＥ
４．１２ 比 ５３ ３００ ～５００ ｄ ５０ ｍｇ ／ｍ２ 或 ５００ ～７００
未知
ＲＦＳ：１３．１ 差异无
比 ８．４ 个月 统计学
ＯＳ：１８．４
意义
比 １１．４ 个月
３．１ ±１．６ １００ ～３００ ｄ ３．４ ±１．９
ＤＯＩ：１０．３７６０ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１６．０７．０２３ 基金项目：国家“ 十二五” 支撑 计划（ ２０１２ＢＡＩ１５Ｂ０６ ） ；国家自然 科学 基 金 （ ８１４７１７６１， ８１５０１５６８ ） ； 天 津 市 抗 癌 重 大 专 项 攻 关 计划（１２ＺＣＤＺＳＹ２０３００） ； 天 津 市 科 技 支 撑 计 划 重 点 项 目
Ａ ／Ｂ ／Ｃ
Ａ ／Ｂ ／Ｃ
（ ｃｍ）
微球大小 （ μｍ）
Ｄｈａｎａｓｅｋａｒａｎ ２０１０ ［９］ ａ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ １７ ／１３ ／１５
（４５）
１１ ／１０ ／５
ｃＴＡＣＥ（ ２６ ）
未知
２２ ／１１ ／１２ １１ ／１１ ／４
５．４９ ±４．２９ ３００ ～５００ ｃ ７．４ ±４．９１ ５００ ～７００ ｃ
关于 有 效 剂 量， 体 外 研 究 提 示［７］ 局 部 阿 霉 素 浓 度 ０．９７ μｍｏｌ ／Ｌ可抑制 ５０％ 的肝癌细胞增殖； 局部药物浓度 ３．０６ μｍｏｌ ／Ｌ 可诱导 ５０％的肝癌细胞死亡。 Ｎａｍｕｒ 等［８］ 观 察了 ６ 例行 ＤＣ－Ｂｅａｄｓ 栓塞后行肝移植患者离体肝脏的药物 分布，用药 ８ ｈ 后肝脏局部药物浓度达 ５．０ μｍｏｌ ／Ｌ，９ ～１４ ｄ （２．１０ μｍｏｌ ／Ｌ） 仍可发挥抑制效应，提示 ＤＥＢｓ 能够使化疗 药物在局部发挥抗肿瘤效应。
ＴＴＰ 和 总生存 无差异
未知 ５０ ～１００ ｅ
５０ ～７５ ｍｇ ／ｍ２Baidu Nhomakorabea
３５ ～７５ ｍｇ ／ｍ２
ＳＤ：７７％ 比 ９２％ ＰＤ ：２３ ％ 比 ８％
差异无统 计学意义； 但 ＤＥＢ 组 毒性降低
未知 １００ ～５００ ｄ ５０ ｍｇ
４０ ～６０ ｍｇ 阿霉素或 表阿霉素 ６０ ～７０ ｍｇ 顺铂
中华医学杂志 ２０１６ 年 ２ 月 ２３ 日第 ９６ 卷第 ７ 期 Ｎａｔｌ Ｍｅｄ Ｊ Ｃｈｉｎａ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２３，２０１６，Ｖｏｌ．９６， Ｎｏ．７
・ ５８９・
・ 综述・
载药微球在肝癌经动脉化疗栓塞治疗中的应用研究新进展
杨雪玲 于海鹏 郭志
近 年 来， 经 导 管 动 脉 化 疗 栓 塞 （ ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ ａｒｔｅｒｉａｌ ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ， ＴＡＣＥ）在肝癌治疗领域起到了重要推动 作用。 新型栓塞材料———载药微球，具有缓释抗肿瘤药物的 能力［１］ ，备受临床关注。 本文将载药微球在肝癌 ＴＡＣＥ 治疗 中的应用研究新进展作一综述。
５ －Ｆｕ
ＤＥＢ 均优 于 ｃＴＡＣＥ， 大肝癌 （ ＞５ ｃｍ） 或 多结节型 获益明显
２０ ｍｇ 阿霉素
ＯＲＲ：２２．７％ 总生存 比 ２２．７％ 差异有 ＳＤ：６８．２％ 统计学 比 ３１．８％ 意义 ＯＳ：２１．７ 比 １３．８ ｄ
Ｆｅｒｒｅｒ Ｐｕｃｈｏｌ ２０１１ ［２０］ ｂ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 未知 （４７） ｃＴＡＣＥ（ ２５ ）
１ ／１７ ／３ ４ ／１５ ／２
２２ ／０ ／０ ２２ ／０ ／０
８．８９ ±５．２１ ３００ ～５００ ｄ １５０ ｍｇ ８．９２ ±５．９３ ５００ ～７００ ｄ
６．３ ±３．８ １００ ～３００ ｄ ５０ ｍｇ ６．２ ±３．７ 或 ３００ ～５００
６．９８ ±３．８１ ３００ ～５００ ｄ ５０ ｍｇ ７．４４ ±３．３７
未知
１２ ／２３ ／０ ２８ ／３２ ／０
Ｇｏｌｆｉｅｒｉ ２０１４ ［２４］ ｂｆ
ＤＥＢ－ＴＡＣＥ 未知 （８９） ｃＴＡＣＥ（ ８８ ）
４１ ／２６ ／２２ ４１ ／２３ ／２４
７５ ／１４ ／０ ７７ ／１１ ／０
Ｌｉｕ ２０１５ ［１３］ ａ
未知
１００ ～３００ ｄ （２３１．９１ ± （５０．０６ ± 或 ３００ ～５００ １１０．２） ｍｇ ２９．９５） ｍｇ
阿霉素
５０ ～７５ ｍｇ ／ｍ２ 约 １００ ～ １５０ ｍｇ
ＣＲ ：２７ ％ 比 ２２％ ＯＲＲ：５２ ％ 比 ４４％
疗效差异 无统计学 意义；ＤＥＢ 不良反应低
３０ ～６０ ｍｇ ＯＲＲ：８５％ 表阿霉素 比 ３０％ 或 ４０ ～６０ ｍｇ 阿霉素；４０ ～ ７０ ｍｇ 顺铂； １３０ ～２５０ ｍｇ