国产载药微球栓塞治疗原发性肝癌-

第一次TACE
第一次TACE栓塞后
一月后复查
一月后复查
第二次TACE
第二次TACE栓塞后复查
第二次TACE后2月复查
第二次TACE后2月复查
第三次TACE
第三次TACE栓塞后
第三次TACE术后3月复查
第三次TACE术后3月复查

第三次TACE术后AFP持续降至21.8ug/L
第四次TACE复查
O N N O HO O
N
N O
伊立替康 Irinotecan
拓扑替康 Topotecan
a. 分子结构中都含有自由氨基； b. 都是以其盐酸盐的形式销售和使用
微球为什么可以吸附药物分子？
O O OH
PVA
X Y n Na Y X n Y Xn X Y n
HO O
H3N Na
HO
O
HO
O OH
PVA
载药微球栓塞机理

精准的靶向性（Targeted）

可以做到靶向性栓塞
吸收以水为基质的液体，膨胀2-4倍不等 载药微球可以像模子一样填充在不同的血管腔内，哪 怕是血管分叉处 不是简单的吸附，混合，通过离子交换载药，能够保 证长时间的药物持续缓慢释放，而全身毒副作用小

良好的吸收性（Absorbing）

膨胀的大小受控于水基溶液的离子浓度
39
在人体组织上得到的证实：与血管内皮严密接触并随形，从而达到完全性栓塞的效果
Klass et al 2014. ANTICANCER RESEARCH 34: 3597-3606 (2014)
40
Photos courtesy of Keigo Osuga
载药微球与肿瘤血管表面接触越紧密，那么抗癌药 物缓释到肿瘤内部的效果越好
OH
O
OH O
O OH
Cl
NH3
阿霉素盐酸盐 Doxorubicin Hydrochloride
100 – 300微米微球，加药量60mg/瓶，在37 oC磷酸盐缓冲液（PBS，与血浆 盐的浓度相似）中阿霉素的释放半衰期（50%）为20天左右
体外缓释31天后微球表征
微球表征： 在上述PBS中释放31天后表征：
显著减低了药物毒性，即降低了患者发生不良反应的可能性
2
完美的栓塞效果，与血管壁更好的贴合以释放药物；减少了堵
塞导管的风险
3
1. Gupta et al. “Hepatic Arterial Embolization with Doxorubicin-Loaded Superabsorbent Polymer Microspheres in a Rabbit Liver Tumor Model.” Cardiovasc Intervent Radiol 2011; 34(5):1021-30. 2. van Malenstein et al. “A Randomized Phase II Study of Drug-Eluting Beads versus Transarterial Chemoembolization for Unresectable Hapetocellular Carcinoma.” Onkologie 2011;34:368-76. 3. Bilbao et al. “Comparative Study of Four Different Spherical Embolic Particles in an Animal Model: A Morphologic and Histologic Evaluation.” J Vasc Interv Radiol 2008; 19(11): 1625-38.
载药方式主要有以下几种：
离子交换（主要的） 氢键

药物分子含有正电荷
O OH O OH O O OH O O
OH O HN
OH
OH O HN
H N
OH
O NH2
O
N H
OH
阿霉素 Doxorubicin
吡柔比星 Pirarubicin
O O N N O HO O
N HO
米托蒽醌 Mitoxantrone
经肝动脉化疗栓塞术（TACE）的带药形式
化疗药物，碘油乳剂或颗粒栓塞剂
TACE
栓塞微球等
系统化疗
cTACE
deTACE
经静脉注射
多柔比星
多柔比星
+ 碘油 栓 塞剂
载多柔 比星 栓塞剂
1. 2.
3.
Lee et al. “Doxorubicin-Loaded QuadraSphere Microspheres: Plasma Pharmacokinetics and Intratumoral Drug Concentration in an Animal Model of Liver Cancer.” Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33(3): 576–82. van Malenstein H et al. “A Randomized Phase II Study of Drug-Eluting Beads versus Transarterial Chemoembolization for Unresectable Hapetocellular Carcinoma.” Onkologie 2011;34:368-76. Malagari et al 2014. “Chemoembolization of Hepatocellular Carcinoma with Hepasphere : Safety and Efficacy Study”Cardiovasc Intervent Radiol (2014) 37:165–175 35
43
电荷结合：阿霉素加载与洗脱是经由可逆的离子交换机制完成的 HepaSphere中带负电荷的丙烯酸酯与盐酸阿霉素中带正电荷的质子胺 相结合而完成载药过程
O OH O C CH2OH
OH
OCH3
O
OH
O
O
H3C OH
NH3+
-
O
O OH
O
OOH
*
n
44

原材料：聚乙烯醇（PVA）
* Bilbao et al. “Comparative Study of Four Different Spherical Embolic Particles in an Animal Model: A Morphologic and Histologic Evaluation.” J Vasc Interv Radiol 2008; 19(11): 1625-38.
57
（0.5mg/kg）
IAH IV IAH IV IAH IV IAH IV
（0.5mg/kg）
IAH IV IAH IV
ADM
THP
局部介入治疗时，THP的靶向性强
Cancer Research. 1993; 53:1550-4
吸附阿霉素微球的20天 in vitro 释放曲线
O
OH
O OH
药物洗脱 TACE (deTACE)
特 性
结合了栓塞剂和药物载体 输送多种药物的可能性
优
势
不同治疗方法结合 灵活的技术
药物释放速率可控
提高了肿瘤区的多柔比星药物浓度 ，降低了全身循环中的
药量 （HS: 药物可持续释放超过14天，肿瘤局部药物峰值出 现在术后3天 ）
1 2
与传统TACE相比，可减少 进入全身循环的多柔比星 药量 微球可压缩变形
100-300um 300-500um 500-700um
载药时间（min）
药物吸附速度与配药浓度有关，配药浓度越高，吸附越快
吸附量（mg）
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 加药总量 80mg阿霉素 80mg阿霉素 80mg阿霉素 10 20 配药方法 80mg药/4ml注射用水 80mg药/8ml注射用水 80mg药/16ml注射用水 30 40 配药浓度 20mg/ml 10mg/ml 5mg/ml 50 60 70 配药浓度20mg/ml 配药浓度10mg/ml
表面光滑，完美球形
生理盐水浸泡，无需溶胀
粒径稳定，便于术前评估
良好的生物相容性
CalliSpheres
可载药栓塞微球

表面光滑，大小均一，完美圆形微球
PVA 栓塞颗粒 PVA 原材料
显微镜下示意图
CalliSpheres 可载药栓塞微球

适形嵌合血管
• 栓塞精确持久
A
B
C
D

由于CalliSpheres® 是一个网状结构的微球，其


切除前CT
复发后第一次TACE
第二次TACE的同时，行右肺单 发转移行支气管动脉化疗栓塞
第二次TACE
第三次TACE前的CT复查和DSA造影
第四次TACE前上腹部增强CT复查
载药微球栓塞过程
第四次TACE后3个月复查CT
病例3

中年男性，49岁
查体发现肝右叶占位


AFP282.7ug/L
4倍显微镜观察
• •
兔实验，CalliSpheres可载药栓塞微球加载4mg阿霉素，定期取肝脏，对病理肝组织进行
切片，采用免疫荧光法观察栓塞微球周边肝脏组织内阿霉素的荧光强度
相比cTACE组，CalliSpheres组外周血中峰浓度最低，体内平均滞留时间和分布T1/2时间 最久。说明CalliSpheres可载药栓塞微球加载的阿霉素进入外周血中浓度低，在体内缓 释时间久
H3N
O OH
PVA
自有的专利技术通过利用含负电荷的有机小分子基团为微球引入负电荷，利用 正离子交换机理实现对带正电荷抗肿瘤药物的吸附
药物吸附速度与微球大小有关，微球越小，吸附越快
吸附量（mg）
100 90
80
70 60 50 40 30 20 10 0 0 微球规格 100-300um 300-500um 500-700um 10 20 30 10 78 69 67 20 40 50 60 60 88 87 86 70 载药时间，分钟 加入药量 配药方法 100mg 加入4ml注射用水 100mg 加入4ml注射用水 100mg 加入4ml注射用水 30 40 微球载药量， mg 85 86 88 76 80 84 72 76 80
正电药物分子置换Na离子形成新离子键
微球为什么可以吸附药物分子？
可逆过程，动态平衡
O O OH
PVA
X Y n Na Y X n Y Xn X Y n
PVA
O O OH
HO O Y n H3N HO O HO
X Y n Y
Na
+
O OH
HO Cl O O HO HO
X n Y Xn
X
+ NaCl
PVA
配药浓度5mg/ml
CalliSpheres： 300 – 500µ m
载药时间（min）
30分钟微球载药量，mg阿霉素 75 70 64
载药量（mg）
CalliSpheres: 300 – 500µm，加药量80mg
载药时间（min）
时间(h)
Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol. 1985; 15(2):132-40
516ug/L

2017-2-27
11ug/L

2017-3-1
9.2ug/L
病例2

中年男性，46岁
2年前发现肝左右叶交界处肝癌，予以切除，1年 后复发，先后行三次TACE，病灶不能完全灭活 2016-12-23行第四次TACE时，使用载药微球行 栓塞治疗 该患者AFP一直处于正常范围

第四次TACE 后AFP持续升 高，最高达 228ug/L,PET 未发现肝外转 移病灶，决定 改方案以栓塞 微球治疗
第四次TACE复查PET-CT
第五次TACE使用载药微球后进行肿瘤血管栓塞

第五次TACE后AFP再次下降至16.50ug/L

一月后再次查AFP稳定，12.5ug/L

目前还在随访中


高度的随形性（Conforming）


真正的载药性（Eluting）

37
•Hale Waihona Puke Baidu
研究发现，载药微球不会在血管近端或者远端 发生聚集，在体内栓塞的血管直径与其粒径大 小一致。
38

注射前需要水合 水合时产品能较好吸收水基溶液，吸收部分药液 吸收能力为64倍自己的体积，吸收后以球形的方式 膨胀，直径为原来的2-4倍 (以hepasphere栓塞微 球为例）
41

药物加载：

载药不是简单的将药物和微球混合 载药不是简单的像海绵一样将药物吸入

药物释放：

缓释作用：稳定、可复制性、有效浓度能保持一定时间

局部药物浓度高，血药浓度低
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具有如下两种药物加载方式：

机械吸收 正负电荷结合

释放：

14天以上的缓慢释放

肿瘤局部药物浓度高，全身血药浓度低
病例1

体检发现肝占位，逐渐增大7年余
2016-12-7东莞第八人民医院上腹部CT平扫及增 强结果：肝硬化，肝癌，不除外肝内多发转移 AFP 56757.60ug/L



2016-12-11
56757.60ug/L

2016-12-16
34047.90ug/L

2017-1-16