载药微球PPT演示课件
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微球PPT参考幻灯片
若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形 成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称——
微球(microsphere)。
2020/2/27
6
微囊和微球 微粒（microparticles) 1m –250m 微米级
微囊 （microcapsule） 微球（microspheres）
2020/2/27
23
二、白蛋白微球的制备
喷雾干燥法
将药物与白蛋白溶液经喷嘴喷入干燥器内，同时送 入干燥室的干燥的热空气流是雾滴中的水分尽快迅 速蒸发，干燥即得微球。经热变性处理，可得缓释 微球。
2020/2/27
24
乳化—化学交联固化法
1 乳滴形成
白蛋白水溶液分散于另一与其不相溶的油相，
加适量乳化剂，形成W/O型分散体。
球和速尿2Eudragit 微球的体外释药均符合 Higuchi′s 方程。
2020/2/27
16
零级释放速率方程
• 如果微球作为药物储库,在释放过程中微球内的浓度几 乎恒定,可以用式(3) 表示:
• 式(3) 中Qn 为微球含药量, S 为微球的释药面积, n 为微球扩散厚度,Cm 为微球内的药物浓度, C 为时间t 时药物在释放介质中的浓度,当Cm > C 时,则等式右边 各参数均为常数,用K 表示,积分得:Q = Kt
生物降解微球：蛋白质（明胶、白蛋白、血纤维蛋白原）、
糖类（淀粉、葡聚糖、壳聚糖等）、合成聚合物类等为载体 基质制得的微球。
生物不可降解微球：乙基纤维素、聚酰胺、聚苯乙烯等为
载体材料制得的微球
2020/2/27
19
微球的制备
明胶微球的制备 白蛋白微球的制备 淀粉微球的制备 聚酯微球的制备 影响微球粒径的因素
微球(microsphere)。
2020/2/27
6
微囊和微球 微粒（microparticles) 1m –250m 微米级
微囊 （microcapsule） 微球（microspheres）
2020/2/27
23
二、白蛋白微球的制备
喷雾干燥法
将药物与白蛋白溶液经喷嘴喷入干燥器内，同时送 入干燥室的干燥的热空气流是雾滴中的水分尽快迅 速蒸发，干燥即得微球。经热变性处理，可得缓释 微球。
2020/2/27
24
乳化—化学交联固化法
1 乳滴形成
白蛋白水溶液分散于另一与其不相溶的油相，
加适量乳化剂，形成W/O型分散体。
球和速尿2Eudragit 微球的体外释药均符合 Higuchi′s 方程。
2020/2/27
16
零级释放速率方程
• 如果微球作为药物储库,在释放过程中微球内的浓度几 乎恒定,可以用式(3) 表示:
• 式(3) 中Qn 为微球含药量, S 为微球的释药面积, n 为微球扩散厚度,Cm 为微球内的药物浓度, C 为时间t 时药物在释放介质中的浓度,当Cm > C 时,则等式右边 各参数均为常数,用K 表示,积分得:Q = Kt
生物降解微球：蛋白质（明胶、白蛋白、血纤维蛋白原）、
糖类（淀粉、葡聚糖、壳聚糖等）、合成聚合物类等为载体 基质制得的微球。
生物不可降解微球：乙基纤维素、聚酰胺、聚苯乙烯等为
载体材料制得的微球
2020/2/27
19
微球的制备
明胶微球的制备 白蛋白微球的制备 淀粉微球的制备 聚酯微球的制备 影响微球粒径的因素
载药微球综述
• 合成高分子
– 聚酯、聚氨基酸等
载药微球综述
• 乳化—溶剂挥发/萃取（乳化—交联法） • 喷雾干燥法
载药微球综述
载药微球综述
a、b：PLGA微球； c、d：PLGA/CS复合微球； e：PLGA/CS复合微球的截面
载药微球综述
载药微球综述
载药微球综述
载药微球综述
a：Fe3O4–CA纳米颗粒；b：PSS模板； c：PSS@ （CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG微球 d: （CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG空心微球
载药微球综述
载药微球综述
载药微球综述
载药微球综述
不同内水相比例
载药微球综述
不同乳化剂（PVA）浓度
载药微球综述
载药微球综述
a、b：PLGA多孔微球； c：PLGA/海藻酸钙微球
载药微球综述
不同海藻酸钠浓度 0.5%，1%，1.5%，2%
载药微球综述
载药微球综述
载药微球综述
载药微球综述
载药微球综述
载药微球
报告人： 陈星陶
PPT模板下载： 节日PPT模板： PPT背景图片： 优秀PPT下载： Word教程： 资料下载：
范文下载：
教案下载：
行业PPT模板： PPT素材下载：
PPT图表下载： PPT教程： Excel教程： PPT课件下载： 试卷下载：
载药微球综述
• 天然高分子
– 壳聚糖、海藻酸盐、纤维素等
– 聚酯、聚氨基酸等
载药微球综述
• 乳化—溶剂挥发/萃取（乳化—交联法） • 喷雾干燥法
载药微球综述
载药微球综述
a、b：PLGA微球； c、d：PLGA/CS复合微球； e：PLGA/CS复合微球的截面
载药微球综述
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载药微球综述
a：Fe3O4–CA纳米颗粒；b：PSS模板； c：PSS@ （CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG微球 d: （CS-g-PEG/Fe3O4–CA）4/CS-g-PEG空心微球
载药微球综述
载药微球综述
载药微球综述
载药微球综述
不同内水相比例
载药微球综述
不同乳化剂（PVA）浓度
载药微球综述
载药微球综述
a、b：PLGA多孔微球； c：PLGA/海藻酸钙微球
载药微球综述
不同海藻酸钠浓度 0.5%，1%，1.5%，2%
载药微球综述
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载药微球
报告人： 陈星陶
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载药微球综述
• 天然高分子
– 壳聚糖、海藻酸盐、纤维素等
毕业答辩-磁性载药微球 ppt课件
➢磁性PLGA载药微球的载药量为3.2 wt.%，包覆率为77.9 wt.%；磁性PLGA载药微球具有
很好的缓释作用
ppt课件
33
5
学术论文及译文
[学术论文]
[1] Lili Hu, Ming Huang, Jiaoning Wang.Yi Zhong, Yan Luo. Preparation of magnetic poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres with
制备PLGA磁性微球
乳液稳定 单分散性好 磁热效应显著
粒径可控
纳米Fe3O4颗粒的制备
制备简单
磁响应性好
ppt课件
7
3-1 纳米Fe3O4颗粒的制备
粒径可控 易操作 磁响应性好
ppt课件
8
3 纳米Fe3O4颗粒的制备方法
高温热解法：
（乙酰丙酮铁）
油酸、油胺 二苄基醚
高温
溶剂热法：
ppt课件
22
3 Fe3O4纳米颗粒及葡萄糖浓度对磁性PLGA微球的影响
图1 不同FeCl3浓度所得Fe3O4纳米颗粒的平均粒径及
图2 葡萄糖质量分数不同的PVA外水相制备的磁性
相应磁性PLGA微球的粒径及SEM照片
ppt课件
微球的SEM图片
23
3 调控磁性PLGA微球平均粒径的可能机制
图 复合乳液法调控PLGA微球粒径的可能机制
ppt课件
24
3-4 PLGA磁性微球的药物缓释性能
单分散 具有缓 磁响应 释作用 性优良
ppt课件
25
3
磁性PLGA载姜黄素微球制备
PLGA/DCM溶液
O
很好的缓释作用
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33
5
学术论文及译文
[学术论文]
[1] Lili Hu, Ming Huang, Jiaoning Wang.Yi Zhong, Yan Luo. Preparation of magnetic poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres with
制备PLGA磁性微球
乳液稳定 单分散性好 磁热效应显著
粒径可控
纳米Fe3O4颗粒的制备
制备简单
磁响应性好
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7
3-1 纳米Fe3O4颗粒的制备
粒径可控 易操作 磁响应性好
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8
3 纳米Fe3O4颗粒的制备方法
高温热解法：
（乙酰丙酮铁）
油酸、油胺 二苄基醚
高温
溶剂热法：
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22
3 Fe3O4纳米颗粒及葡萄糖浓度对磁性PLGA微球的影响
图1 不同FeCl3浓度所得Fe3O4纳米颗粒的平均粒径及
图2 葡萄糖质量分数不同的PVA外水相制备的磁性
相应磁性PLGA微球的粒径及SEM照片
ppt课件
微球的SEM图片
23
3 调控磁性PLGA微球平均粒径的可能机制
图 复合乳液法调控PLGA微球粒径的可能机制
ppt课件
24
3-4 PLGA磁性微球的药物缓释性能
单分散 具有缓 磁响应 释作用 性优良
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25
3
磁性PLGA载姜黄素微球制备
PLGA/DCM溶液
O
医学交流课件：载药微球在肝癌介入治疗中的经验分享
TACE
药物洗脱微粒栓塞=
Callispheres
载药微球——化学构成
国内已上市
DC Bead （2ml/瓶）
CalliSphere
HepaSphere
（1g/瓶，≈3ml） (25mg/瓶；干球）
微球主体
聚乙烯醇（PVA） 聚乙烯醇（PVA）
交联基团
N-丙烯酰-氨基乙醛 -二甲基缩醛 (NAAADA）
Embospheres first calibrated microspheres (1994)
永久性栓塞微粒（Permanent） 精确校准微球（Precisely calibrated） 可压缩变形的特性（Compressible）
Merit
2008年在中国被批准上市
载药微球——组成与原理
经交联基团NAAADA与起药物结合作用的基团（通常是磺酸盐）结合而成。
高靶向栓塞
直径不均匀的明胶 海绵颗粒或PVA
直径校准过的微球 （直径均匀一致）
理想的肿瘤栓塞剂
如何使化疗药物与栓塞剂真正地结合，达到精 确、稳定、可控的化疗栓塞？
如何使药物持续高浓度释放于肿瘤血管内，并 减少全身反应？
问题: 为什么需要药物洗脱微球？
• 我们是否能够做的更好 Can we do better?
相同或更好的结果并且： •
（Can we achieve same/better results and）:
提高生存质量（Increase QOL）
延长生存期（Prolong survival）
较少的副作用/药物毒性（Fewer side effects/less toxicity）
Detachable coils
Onyx
载药微球PPT演示课件
• 但TACE 难以达到根治肿瘤的目的，只能以姑息治疗的方式使肿 瘤得到控制。所以DEB-TACE 的高安全性，低不良反应率和高肿 瘤反应率在针对短期内有根治手术要求的患者来说会更有优势
25
价格
26
现状
• TACE虽然成为中晚期肝癌的指南推荐，但其本身没有标准方案 • DEB-TACE做为一项具有前景的技术，目前疗效较C-TACE优势仍
仍具有再通的可能性
7
非生物降解型DEB
• 国外上市的栓塞微球中，载药微球只有英国Biocompatibles公司 的DC Bead®和美国BioSphere公司的Hepasphere®
• 国内上市的栓塞微球中，载药微球只有江苏恒瑞伽利生公司 CalliSpheres ®
8
载药 DC Bead
• ADM-DC Bead于2003年在中欧获得上市许 可，是首个用于干细胞癌治疗的载药栓塞微球
癌”。英文检索词包括“DEB”、“TACE”、“drug eluting bead”、“drug eluting microsphere”和“transarterial chemoembolization”
16
17生存率Fra bibliotek• 纳入5 项［10， 13， 14， 18， 20］和3 项［14， 18， 19］ 研究报告分别为比较1 年和2 年总生存率。
5
生物降解型DEB
实际上： • 尚无统计学意义上的研究结果证实降解型材料对于肝动脉化疗栓
塞更有益
• 对于非降解型微球采用小粒径进行末梢微血管栓塞，不影响主动 脉供血与正常组织功能，也可有效延缓因主要供血动脉栓塞导致 侧支循环的建立
• 末梢微血管栓塞，也不妨碍再次栓塞操作
6
25
价格
26
现状
• TACE虽然成为中晚期肝癌的指南推荐，但其本身没有标准方案 • DEB-TACE做为一项具有前景的技术，目前疗效较C-TACE优势仍
仍具有再通的可能性
7
非生物降解型DEB
• 国外上市的栓塞微球中，载药微球只有英国Biocompatibles公司 的DC Bead®和美国BioSphere公司的Hepasphere®
• 国内上市的栓塞微球中，载药微球只有江苏恒瑞伽利生公司 CalliSpheres ®
8
载药 DC Bead
• ADM-DC Bead于2003年在中欧获得上市许 可，是首个用于干细胞癌治疗的载药栓塞微球
癌”。英文检索词包括“DEB”、“TACE”、“drug eluting bead”、“drug eluting microsphere”和“transarterial chemoembolization”
16
17生存率Fra bibliotek• 纳入5 项［10， 13， 14， 18， 20］和3 项［14， 18， 19］ 研究报告分别为比较1 年和2 年总生存率。
5
生物降解型DEB
实际上： • 尚无统计学意义上的研究结果证实降解型材料对于肝动脉化疗栓
塞更有益
• 对于非降解型微球采用小粒径进行末梢微血管栓塞，不影响主动 脉供血与正常组织功能，也可有效延缓因主要供血动脉栓塞导致 侧支循环的建立
• 末梢微血管栓塞，也不妨碍再次栓塞操作
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医学交流课件：载药微球在肝癌介入治疗中的经验分享
伊立替康、拓扑替康
靶向药物：(I 、II期临床试验）
药物种类 DC Bead
• 舒尼替尼 • 索拉非尼
Sunitinib Sorafinib Avastin
In Vivo In Vitro In Vitro
• 阿瓦斯丁（单克隆抗体）
Platinum
(-)
铂类: 证据不足
• 仅2008年的1篇纳入15名患者（8例mCRC、7例ICC）的单中心研究提到加载奥沙利
载药微球在肝癌介入治疗中的 经验分享
背景介绍
载药微球或药物洗脱微球 - Drug Eluting Beads
药物洗脱微球是一种药物新剂型，是利用高分子聚合物材料作为 载体，将固体或液体药物包裹固化而形成的微小球状实体。其主要的生 物学特性包括：
（1）缓释性 （2）靶向性 （3）栓塞性。
栓塞材料的历史（Historical timeline）
铂仅2015年1篇日文文献提到加载顺铂尚无任何药代动力学实验
1. Fuchs K et al. JVIR, 2014 Mar;25(3):379-87, 387.e1-2. 2. 王志军. 联合经导管动脉栓塞术和分子靶向制剂治疗肝癌的基础研究. 3. Sakr OS et al. J Control Release. 2016 Feb 28;224:199-207. doi: 10.1016/j.jconrel.2016.01.010. Epub 2016 Jan 11. 4. Poggi G et al. Anticancer Res. 2008 Nov-Dec;28(6B):3835-42. 5. Kennoki N et al. Gan To Kagaku Ryoho. 2015 Nov;42(12):1827-9.
微球与微囊 注射用缓控释制剂 教学PPT课件
配合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和 30g/L明胶，再按2；1混合。 ➢ CMC-Na遇水溶胀，不溶于酸性溶液。 ➢ 水溶液黏度大，有抗盐能力和热稳定性，不会发 酵，可单独用作成球材料
（二）载体材料
• 邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP） ➢ 在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。 ➢ 分子中含游离羧基，其相对含量决定CAP水溶液
显抗原性。 ➢ 常用量300 g/L以上，可用不同温度交联固化或化学
交联剂固化。 • 壳聚糖 Chitosan ➢ 由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。 ➢ 可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被
溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性， 体内可溶胀成水凝胶。
（二）载体材料
（2）半合成高分子囊材 • 羧甲基纤维素钠 ➢ CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶
的可调节性较差。
（二）载体材料
• 乳酸-羟基醋酸共聚物(PLGA) ➢ 共聚物，结晶度低于各自的均聚物。 ➢ 降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可以有效
的调节共聚物的降解速度（1星期－12月）。 ➢ 不溶于水，能溶解于三氯甲烷、四氟乙烷、丙酮和
醋酸乙酯等有机溶剂。
（二）载体材料
• 聚酰胺(polyamide) ➢ 即尼龙，非生物降解型，体内不吸收、不分解。 ➢ 用于栓塞给药。 • 聚酸酐(polyanhydrides) ➢ 可生物降解，平均分子量2000-200000. ➢ 不溶于水，可溶于二氯甲烷、三氯甲烷等。可加热
• 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为 LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。
• 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
（二）载体材料
• 邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP） ➢ 在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。 ➢ 分子中含游离羧基，其相对含量决定CAP水溶液
显抗原性。 ➢ 常用量300 g/L以上，可用不同温度交联固化或化学
交联剂固化。 • 壳聚糖 Chitosan ➢ 由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。 ➢ 可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被
溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性， 体内可溶胀成水凝胶。
（二）载体材料
（2）半合成高分子囊材 • 羧甲基纤维素钠 ➢ CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶
的可调节性较差。
（二）载体材料
• 乳酸-羟基醋酸共聚物(PLGA) ➢ 共聚物，结晶度低于各自的均聚物。 ➢ 降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可以有效
的调节共聚物的降解速度（1星期－12月）。 ➢ 不溶于水，能溶解于三氯甲烷、四氟乙烷、丙酮和
醋酸乙酯等有机溶剂。
（二）载体材料
• 聚酰胺(polyamide) ➢ 即尼龙，非生物降解型，体内不吸收、不分解。 ➢ 用于栓塞给药。 • 聚酸酐(polyanhydrides) ➢ 可生物降解，平均分子量2000-200000. ➢ 不溶于水，可溶于二氯甲烷、三氯甲烷等。可加热
• 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为 LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武 田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。
• 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
医学交流课件：载药微球在肝癌肝移植的应用
Ｍilan 标准
单个肿瘤直径不超过5ｃｍ, 或肿瘤数目不超过3个,最大直径不超过3ｃｍ 不伴有血管及 Nhomakorabea巴结的侵犯
5-year survival rates well above 70% and recur- rence rates below 15%
加州旧金山大学(ＵＣＳＦ)标准
单个肿瘤直径不超过6.5ｃｍ 或肿瘤数目不超过3个,最大直径不超过
2. Maddala YK, Stadheim L, Andrews JC, et al. Drop-out rates of patients with hepatocellular cancer listed for liver trans-
plantation: outcome with chemoembolization. Liver Transpl 2004;10:449e55. 3.Yu CY, Ou HY, Weng CC, et al. Drug-Eluting Bead Transarterial Chemoembolization as Bridge Therapy for Hepatocellular Carcinoma Before Living-Donor Liver Transplantation. TransplantProc. 2016 May;48(4):1045-8.
降期治疗
2014 版中国肝癌肝移植临床实践指南
降期治疗
成功降期病人肝移植与符合标准病人肝移植 术后复发率、5年生存率均无明显差异
完全坏死率
DEB-TACE：77% ；C-TACE：27%[1]
[2]
1. Nicolini A, Martinetti L, Crespi S, et al. Transarterial chemoembo- lization with epirubicin-eluting beads versus transarterial emboliza- tion before liver transplantation for hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv 2010; 21: 327. 2.Frenette CT, Osorio RC, Stark J, et al. Conventional TACE and drug-eluting bead TACE as locoregional therapy before orthotopic liver transplantation: comparison of explant pathologic response.Transplantation. 2014 Oct 15;98(7):781-7.
国产载药微球栓塞治疗原发性肝癌-PPT课件【63页】
第四次TACE后3个月复查CT
23
.
2019/11/1
病例3
24
.
2019/11/1
中年男性，49岁查体发现肝右叶占位AFP282.7ug/L
25
.
2019/11/1
第一次TACE
第一次TACE栓塞后
一月后复查
一月后复查
26
.
2019/11/1
第二次TACE
第二次TACE栓塞后复查
第二次TACE后2月复查
46
.
2019/11/1
47
.
2019/11/1
适形嵌合血管
栓塞精确持久
48
.
2019/11/1
A
C
B
D
49
.
2019/11/1
由于CalliSpheres® 是一个网状结构的微球，其载药方式主要有以下几种：离子交换（主要的）氢键
50
.
2019/11/1
阿霉素 Doxorubicin
吡柔比星 Pirarubicin
第四次TACE后AFP持续升高，最高达228ug/L,PET未发现肝外转移病灶，决定改方案以栓塞微球治疗
31
.
2019/11/1
第五次TACE使用载药微球后进行肿瘤血管栓塞
32
.
2019/11/1
病史
第五次TACE后AFP再次下降至16.50ug/L一月后再次查AFP稳定，12.5ug/L目前还在随访中
微球规格
加入药量
配药方法
微球载药量， mg
100-300um
100mg
加入4ml注射用水
78
85
86
88
88
23
.
2019/11/1
病例3
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中年男性，49岁查体发现肝右叶占位AFP282.7ug/L
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第一次TACE
第一次TACE栓塞后
一月后复查
一月后复查
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第二次TACE
第二次TACE栓塞后复查
第二次TACE后2月复查
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适形嵌合血管
栓塞精确持久
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2019/11/1
A
C
B
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由于CalliSpheres® 是一个网状结构的微球，其载药方式主要有以下几种：离子交换（主要的）氢键
50
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2019/11/1
阿霉素 Doxorubicin
吡柔比星 Pirarubicin
第四次TACE后AFP持续升高，最高达228ug/L,PET未发现肝外转移病灶，决定改方案以栓塞微球治疗
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2019/11/1
第五次TACE使用载药微球后进行肿瘤血管栓塞
32
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2019/11/1
病史
第五次TACE后AFP再次下降至16.50ug/L一月后再次查AFP稳定，12.5ug/L目前还在随访中
微球规格
加入药量
配药方法
微球载药量， mg
100-300um
100mg
加入4ml注射用水
78
85
86
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沈阳药科大学药剂学课件 微球PPT幻灯片
(四) 影响纳米粒的包封率、 收率及载药量的因素
1. 制备工艺和附加剂的影响 2. 纳米粒表面电性的影响 3. 介质pH值和离子强度的影响
(五) 纳米粒的稳定性考察
1. 灭菌 2. 贮藏 3. 冷冻干燥
(六) 纳米粒的质量评价
1. 粒子形态和粒径分布检查 2. 再分散性检查 3. 包封率与泄漏率检查 4. 突释效应检查 5. 有机溶剂的限度检查
乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基 丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、 乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。
❖这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性，
降解是指聚合物断键、分子量减小直至成为单体， 溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。
❖聚酯类属于生物可降解材料，其降解特性与释药
性能有十分密切的关系。某些聚酯类材料的生物 降解时间如下：聚乳酸（12~16个月）、聚乙交酯 （2~4个月）、乙交酯与丙交酯共聚物的重量比为 50:50（2个月）、85:15（5个月）。
2.冷却-匀化法(cold-homogenization)
是将药物与高熔点脂质混合熔融并 冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后 与表面活性剂溶液在低于脂质熔点 5~10℃的温度下进行多次高压匀化，即 可得到粒径稍大的纳米粒，但适用于对 热不稳定的药物。
3. 微乳法(microemulsion)
在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助 乳化剂与水制成微乳，再将其倒入冰 水中冷却即得。本法的关键是选用恰 当的助乳化剂：助乳化剂应为药用短 链醇或非离子型表面活性剂(其分子长 度约为乳化剂分子长度的一半)。
一、微球(Microspheres)
➢微 球 是 药 物 溶 解 （ 或 分 散 于 ） 高 分 子材料骨架中所制成的球形（或类球 形）实体，其粒径大小因使用的目的 而异，通常的范围是1~250m。
明胶载药微球的制备及性能研究ppt课件
2021/6/2
12
东南大学 生物科学与医学工程
用动态光散射激光粒度分析仪测得的阿霉素明胶纳米微 球粒径分布图，得到阿霉素明胶纳米微球的Z平均值为96.7 nm。由于激光粒度分析仪测得的是有团聚的粒子，因此粒子 的Z 平均值要大于TEM观察到的一次粒子。图中后面的少量 拖尾可能就是较大的明胶团聚所造成的
2021/6/2
13
东南大学 生物科学与医学工程
Equation of linear regression and standard curve of Doxorubicin in normal saline
2021/6/2
14
东南大学 生物科学与医学工程
图中，盐酸阿霉素在波长480 nm左右处有明显的吸收峰，而空白明胶和 固化后的明胶纳米微球在480 nm处对盐酸阿霉素的吸收峰均没有干扰， 因此盐酸阿霉素在药物明胶纳米微球中的含量可通过紫外吸收光谱在波 长480nm左右的浓度(C)与吸光度( A )标准曲线来测量。 以浓度C(μg /mL)为横坐标，吸光度值A 为纵坐标作标准曲线，其线性回 归方程为： C = - 0. 170 31+ 54. 088 25× A 相关系数R= 0. 999 97，标准偏差SD= 0. 124 99 其中的误差来源主要在于配制盐酸阿霉素标准溶液时定容的主观误差以 及在测量时仪器本身的系统误差。
Preparation and characterization of adriamycin-gelatin microspheres
2021/6/2
东南大学 生物科学与医学工程
1
Introduction
阿霉素(DXR)属于蒽环类抗生素，用于治疗各种肿瘤， 具有很强的抗 肿瘤药理活性，也可用于治疗某些血液病，如急性白血病等。但静脉注 射后毒副作用较大，特别是骨髓抑制毒性和心脏毒性，临床表现为白细 胞减少症和心力衰竭，此外还有口腔溃疡、脱发、恶心呕吐、肝功能损 害等副作用
高分子微球材料分析与载药控释PPT课件
• 缺点：包封率的问题，囊膜材料要求高，胶囊的 制备工艺更复杂，载药困难
2020/3/24
20
胶束
• 由两亲聚合物在水溶液中自组装形成的核壳结构 的微粒载体
2020/3/24
21
胶束形态分类
• 层状胶束 • 球状胶束 • 棒状胶束 • 板状胶束 • 束状胶束
2020/3/24
22
胶束结构图片
浙大医药精品课 程 第三节表面
3. 宋心远，《新型染整技术》第四章，微胶囊技术在染整中的应用，1999,281:130156
4. L. Masaro, X.X. Zhu, Physical models of diffusion for polymer solutions, gels and soilds. Prog. Polym. Sci.,1999,24:731-775
35
水凝胶载药图
2020/3/24
36
5.载药与控释
• 药物分子可以直接连在聚合物骨架上，或通过间 隔基团固定到聚合物骨架上。合适的间隔基团在 一定程度上能控制药物释放的速率，聚合物上引 入靶向位点可以实现药物的定位传输与释放。
• 前体药物的可控释放一般通过间隔基团在裂解剂 （水或酶）作用下断链来实现。
文文摘
10
空心微球电镜图
复合层次结构中空微球
双层无机物中空微球
化学所在腔体结构与材料领域取得系列进展 Adv. Funct. Mater. 2005, 15,
201250/23/324
Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 672171
空心微球制备机理
• 1.使液滴雾状化；2.小液滴进入试管熔炉
18
制备方法
2020/3/24
20
胶束
• 由两亲聚合物在水溶液中自组装形成的核壳结构 的微粒载体
2020/3/24
21
胶束形态分类
• 层状胶束 • 球状胶束 • 棒状胶束 • 板状胶束 • 束状胶束
2020/3/24
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胶束结构图片
浙大医药精品课 程 第三节表面
3. 宋心远，《新型染整技术》第四章，微胶囊技术在染整中的应用，1999,281:130156
4. L. Masaro, X.X. Zhu, Physical models of diffusion for polymer solutions, gels and soilds. Prog. Polym. Sci.,1999,24:731-775
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水凝胶载药图
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5.载药与控释
• 药物分子可以直接连在聚合物骨架上，或通过间 隔基团固定到聚合物骨架上。合适的间隔基团在 一定程度上能控制药物释放的速率，聚合物上引 入靶向位点可以实现药物的定位传输与释放。
• 前体药物的可控释放一般通过间隔基团在裂解剂 （水或酶）作用下断链来实现。
文文摘
10
空心微球电镜图
复合层次结构中空微球
双层无机物中空微球
化学所在腔体结构与材料领域取得系列进展 Adv. Funct. Mater. 2005, 15,
201250/23/324
Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 672171
空心微球制备机理
• 1.使液滴雾状化；2.小液滴进入试管熔炉
18
制备方法
《载药微球综述》课件
地应用于临床。
感谢您的观看
THANKS
血液相容性
用于血管植入的载药微球，应具有良好的血 液相容性，防止血栓形成。
细胞相容性
载药微球与细胞共培养时，应不影响细胞的 正常生长与功能。
生物降解性与安全性
理想的载药微球应在体内逐步降解，降解产 物安全无害，且降解速率可调。
04
载药微球的研究进展
新型载药微球的研究
新型载体材料
生物降解性载药微球
释放行为与影响因素
研究载药微球的释放行为，明确影响 其释放性能的因素，有助于优化微球
的设计与制备。
释放周期
根据治疗需要，载药微球应有合适的 释放周期，以保证药物在体内维持有 效浓度。
体内外相关性
建立载药微球体内外释放的相关性， 有助于预测其在体内的实际效果。
载药微球的生物相容性
组织反应与免疫原性
载药微球植入体内后，应尽量减少对周围组光热疗法、放射疗法等）结合，提 高癌症治疗效果。
免疫治疗的载药微球
利用载药微球传递免疫调节剂，激活患者自身的免疫系统以对抗癌 症。
05
载药微球的未来展望
提高载药微球的稳定性与安全性
优化制备工艺
通过改进制备方法，提高载药微 球的结构致密性和稳定性，减少
药物泄漏和降解。
新型材料的应用
载药微球综述
目录
• 载药微球简介 • 载药微球的制备方法 • 载药微球的性能评价 • 载药微球的研究进展 • 载药微球的未来展望
01
载药微球简介
定义与分类
定义
载药微球是一种药物载体，由聚合物 材料制成，内部含有药物。
分类
根据制备方法和材料的不同，载药微 球可分为多种类型，如聚合物微球、 生物降解微球等。
微囊微球PPT课件
.
9
细乳液聚合的最大优点是 : 疏水性大分子单体、疏水性大分子连锁转移剂以及其他
疏水性功能大分子都能用作“疏水性物质 ”并被包入微球 内 , 这在工业上是非常有吸引力的 , 用以往的乳液聚合法 是无法实现的。因为乳液聚合法是伴随着单体分子向水相扩 散继而被溶胀微球吸收的过程 , 而大分子是无法实现这种 移动过程的 ; 细乳液聚合的另一优点是 : 与一般的乳液聚 合相比 , 粒径和粒径分布受配方和容器污染的影响不明显。 这是因为 , 细乳液聚合不存在成核和微球成长的竞争聚合。 因此 , 重复性较好 , 在工业上有很好的应用前景。
.
11
沉淀聚合
沉淀聚合不使用稳定剂 , 而靠添加一些与分散相有亲和 作用的单体来使微球稳定。例如 , 在乙醇溶剂中制备聚 ( 丙烯酰胺- co - 亚甲基双丙烯酰胺 ) 微球时 , 随着聚合 的进行 , 聚合物会从溶剂中沉淀出来而形成集聚体。但如在 聚合时添加少量的丙烯酸 (MAAc) , 因 MAAc 与乙醇有 亲和作用 , 可以使微球稳定。这种技术可以得到1 μ m 左 右的均一亲水性微球。 Kon-do 等用沉淀聚合法制备了温 敏性磁性微球并应用与抗体的免疫亲和分离。
微囊的粒径属微米级，常 用作药物的载体，作为给 药系统应用于临床。
.
3
概述
不同微囊的结构图
.
4
微囊微球的制备 之
以单体为原料制备高分子聚合物微球的方法分为乳液聚 合、无皂乳液聚合、沉淀聚合、悬浮聚合、微乳聚合、细乳 液聚合以及种子聚合。
.
5
无皂乳液聚合
无皂乳液聚合 , 是在乳液聚合基础上发展起来的聚合技 术 ,是指体系中完全不含乳化剂或仅含微量乳化剂 ( 低于 乳化剂的临界胶束浓度 ) 。它解决了传统乳液聚合后处理 难以及乳化剂对产品带来的不良影响 ; 同时降低了生产成 本 , 减轻对环境的负荷。由于无皂聚合体系中无外加乳化 剂 , 聚合和存储过程中微球的稳定性差 , 因此固含量一般 较低 , 应用于涂料和粘合剂还存在一些问题。Yanase 等发 现磁流体中的纳米磁性颗粒可以作为初级核使用。由于体系 内不另使用乳化剂 , 没有胶束形成 , 反应开始时单体在纳 米磁性颗粒上进行。随着初级核的合并和微球的成长 , 能 够得到包埋磁性颗粒并且尺寸均一的高分子微球。
9
细乳液聚合的最大优点是 : 疏水性大分子单体、疏水性大分子连锁转移剂以及其他
疏水性功能大分子都能用作“疏水性物质 ”并被包入微球 内 , 这在工业上是非常有吸引力的 , 用以往的乳液聚合法 是无法实现的。因为乳液聚合法是伴随着单体分子向水相扩 散继而被溶胀微球吸收的过程 , 而大分子是无法实现这种 移动过程的 ; 细乳液聚合的另一优点是 : 与一般的乳液聚 合相比 , 粒径和粒径分布受配方和容器污染的影响不明显。 这是因为 , 细乳液聚合不存在成核和微球成长的竞争聚合。 因此 , 重复性较好 , 在工业上有很好的应用前景。
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沉淀聚合
沉淀聚合不使用稳定剂 , 而靠添加一些与分散相有亲和 作用的单体来使微球稳定。例如 , 在乙醇溶剂中制备聚 ( 丙烯酰胺- co - 亚甲基双丙烯酰胺 ) 微球时 , 随着聚合 的进行 , 聚合物会从溶剂中沉淀出来而形成集聚体。但如在 聚合时添加少量的丙烯酸 (MAAc) , 因 MAAc 与乙醇有 亲和作用 , 可以使微球稳定。这种技术可以得到1 μ m 左 右的均一亲水性微球。 Kon-do 等用沉淀聚合法制备了温 敏性磁性微球并应用与抗体的免疫亲和分离。
微囊的粒径属微米级，常 用作药物的载体，作为给 药系统应用于临床。
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3
概述
不同微囊的结构图
.
4
微囊微球的制备 之
以单体为原料制备高分子聚合物微球的方法分为乳液聚 合、无皂乳液聚合、沉淀聚合、悬浮聚合、微乳聚合、细乳 液聚合以及种子聚合。
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5
无皂乳液聚合
无皂乳液聚合 , 是在乳液聚合基础上发展起来的聚合技 术 ,是指体系中完全不含乳化剂或仅含微量乳化剂 ( 低于 乳化剂的临界胶束浓度 ) 。它解决了传统乳液聚合后处理 难以及乳化剂对产品带来的不良影响 ; 同时降低了生产成 本 , 减轻对环境的负荷。由于无皂聚合体系中无外加乳化 剂 , 聚合和存储过程中微球的稳定性差 , 因此固含量一般 较低 , 应用于涂料和粘合剂还存在一些问题。Yanase 等发 现磁流体中的纳米磁性颗粒可以作为初级核使用。由于体系 内不另使用乳化剂 , 没有胶束形成 , 反应开始时单体在纳 米磁性颗粒上进行。随着初级核的合并和微球的成长 , 能 够得到包埋磁性颗粒并且尺寸均一的高分子微球。
《载药微球综述》课件
THANKS
感谢观看
给药、经皮给药等。
03
载药微球的临床应用
载药微球已经在多种疾病治疗中展现出良好的临床效果，如癌症、心血
管疾病、糖尿病等。这些成功案例证明了载药微球在临床应用中的潜力
和价值。
载药微球的未来发展方向
新材料与新制备方法
随着科技的不断进步，新的高分子材料和制备方法将不断涌现。未来的研究将致力于探索 这些新材料和方法的潜在优势，以提高载药微球的性能和降低生产成本。
物的包封率和载药量等方面。
注射药物传递系统
注射药物传递系统是载药微球的另一个重要应用领域。通过将药物包裹 在微球中，可以减少药物对血管的刺激，提高药物的稳定性，并实现药 物的缓释和控释。
注射用载药微球的研究主要集中在改善微球的注射性能和生物相容性， 以及提高药物的包封率和载药量等方面。
注射用载药微球在肿瘤治疗、心血管疾病治疗等领域具有广泛的应用前 景。
智能化与个性化给药
随着个性化医疗和精准医疗的发展，未来的载药微球将更加智能化，能够实现药物的个性 化给药和精准控制。这将为患者提供更加安全、有效、便捷的治疗方案。
多功能化与跨界融合
未来的载药微球将不仅仅局限于药物输送，还将与其他领域如生物医学工程、纳米技术等 相结合，实现多功能化和跨界融合。这将为载药微球的发展开辟更广阔的应用前景和市场 机遇。
口服药物传递系统是载药微球最常见的 应用领域。通过将药物包裹在微球中， 可以保护药物免受胃酸和酶的破坏，提
高药物的生物利用度和稳定性。
载药微球在口服药物传递系统中的优势 在于能够实现药物的缓释和控释，从而
减少服药次数，提高患者的依从性。
口服载药微球的研究主要集中在改善微 球的生物相容性和降解性，以及提高药
肿瘤微球项目 PPT课件
2008.10.14第3次入院，2008.10.15 AFP 32.44 ug/L， 2008.10.24行TACE（5-Fu 1.0g、100~300um微球0.4g）。
2009.1.5第4次入院，2009.1.6 AFP 37.07 ug/L，2009.1.14 行TACE（EPI 40mg、100~300um微球0.2g）。
海及藻其酸系钠列微 载球 药的血管 KM栓G项塞目剂股（权KM融G）资 “微创介入”栓塞治疗
“良恶性实体肿瘤”
项目路演：北京圣医耀科技发展有限责任公司 董事长：（创始人）洪宏
北京圣医耀科技发展有限责任公司 2015年05月15日 上1 海
动脉血管栓塞治疗示意图
（一）
子宫动脉栓塞术示意图 载药微球优势：◆ 栓塞与局部药物缓释双重治疗作用；
后的微球→栓塞更狠、更彻底，效果更好；
★ 降解产物为甘露糖和古罗糖，随尿液排出，不在体 内蓄积→保护脏器功能（如：肝脏功能、子宫生育 功能和甲状腺功能等）
★ 环保制备工艺，无任何有机溶剂添加剂→良好的生 物相溶性→血管壁未出现肉芽肿性脉管炎。
★ 机械物理性栓塞原理，达到不可思议的疗效；
KMG？
6
典型病例-2
KMG获得科技部中小企业创新基金无偿资助75万元；
①KMG项目荣获《国家重点新产品荣誉证书》；②DOX-KMG北京大学医学部合作共同承担“国家863计划”课题80万元；③ KMG项目获得国家发明专利证书④KMG获得《中华人民共和国医疗器械注册证》（试字号）；
①D-KMG项目与北京协和医院、上海复旦大学附属妇产科医院获得“国家十五攻关”课题；②建成400平米，符合人物流分开 的百级净化工厂
栓塞剂
固态
PVA 微粒 (进口)
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• 接受DEB-TACE治疗的患者1 年生存率明显高于C-TACE 治疗 ( OR
= 0.12，95%CI: [0.02，0.22］，P = 0.01)
• 但DEB-TACE治疗与C-TACE 治疗的患者在2 年生存率上无显著
差异( OR=2.09，95% CI: ［0.76，5.70],P= 0.15)
载药栓塞微球技术 在介入治疗中的应用
1
背景
• 经动脉化疗栓塞术（TACE）用于肝细胞癌（HCC）治疗已有30多年 历史，是目前中晚期肝细胞癌的首选治疗方法
• TACE目前并无国际公认的标准治疗方案 • 传统TACE（c-TACE）一般将化疗药物与造影剂混合后经导管动脉灌
注，然后施以栓塞剂闭塞供血动脉，但是该过程操作复杂，且栓塞剂 的形状、材料等均可能存在差别，因此治疗结果也可能存在差异
癌”。英文检索词包括“DEB”、“TACE”、“drug eluting bead”、“drug eluting microsphere”和“transarterial chemoembolization”
16
17
生存率
• 纳入5 项［10， 13， 14， 18， 20］和3 项［14， 18， 19］ 研究报告分别为比较1 年和2 年总生存率。
10
载药CalliSpheres
• 2016年上市的国产载药栓塞微球 • 以聚乙烯醇构成的微球 • 一瓶CalliSpheres可负荷ADM的量为80mg
11
三家载药栓塞微球对比
12
载药机制
• 通过离子键(主要)和氢键作用与阿霉素等抗肿瘤药物结合，到达 病灶后通过离子交换机制缓慢释放药物
• 药物吸附过程是一个可逆的过程，除通过异电荷吸引形成的离子 键和分子间的氢键外，没有任何其他的化学反应。微球和药物分 子彼此相互稳定，均保持其各自的物理化学特性
9
载药HepaSpere Microsphere
• 欧洲2004年上市，商品名为Hepasphere • 美国2006年上市，商品名为QuadraSphere • 由聚乙烯醇、丙烯酸钠共聚物构成的微球 • 结构中富含羧基基团，通过静电吸引可负载正电
荷药物 • 25mg Hepaspere最高可负载ADM约70mg
2
载药型微球
载药型微球（Drug-loaded microspheres），或称药物洗脱微球 （Drug-eluting beads，DEB），将化疗药物负载于栓塞剂，简 化了化疗栓塞过程，其在单次影像导引下即可同时实现药物与栓塞 剂的动脉递送
3
DEB类型
生物降解型 • 明胶微球 • 可降解淀粉微球 • 海藻酸钠微球 非生物降解型 • 有聚乙烯醇修饰物微球(DC Bead) • 聚乙烯醇/丙烯酸钠共聚物 微球(HepaSphereMicrosphere）
• 8 项［8，10，15-20］研究报告的数据对比部分缓解率 • DEB-TACE 治疗与C-TACE治疗的患者在肿瘤部分反应率上无显
著差异( OR = 1.18，95%CI: ［0.64，2.17］，P = 0.60)
20
病情稳定率
• 6 项［8，10，16-18， 20］研究报告的数据对比病情稳定率 • DEB-TACE 治疗与C-TACE治疗的患者在病情稳定率上无显著差
5
生物降解型DEB
实际上： • 尚无统计学意义上的研究结果证实降解型材料对于肝动脉化疗栓
塞更有益
• 对于非降解型微球采用小粒径进行末梢微血管栓塞，不影响主动 脉供血与正常组织功能，也可有效延缓因主要供血动脉栓塞导致 侧支循环的建立
• 末梢微血管栓塞，也不妨碍再次栓塞操作
6
非生物降解型DEB
理论上： • 非生物降解型DEB能永久栓塞血管，减少再次手术的次数 实际上： • 即使为非降解型材料，如PVA，造成的栓塞效应也并非永久性的，
4
生物降解型DEB
理论上： • 仅在治疗期间栓塞动脉并释放化疗药物至肿瘤，减轻栓塞后综合
征，尤其是长期综合征
• 微球的质量与机械强度随着时间推移而降低，组成材料将逐渐被 周围组织吸收，栓塞后血管具有再通性，对于非靶向栓塞造成的 损伤是可逆的
• 考虑到细胞生长周期，同一病灶采取多次间段式栓塞可能更有益， 而生物吸收性微球为后续化疗提供了给药途径
仍具有再通的可能性
7
非生物降解型DEB
• 国外上市的栓塞微球中，载药微球只有英国Biocompatibles公司 的DC Bead®和美国BioSphere公司的Hepasphere®
• 国内上市的栓塞微球中，载药微球只有江苏恒瑞伽利生公司 CalliSpheres ®
8
载药 DC Bead
• ADM-DC Bead于2003年在中欧获得上市许 可，是首个用于干细胞癌治疗的载药栓塞微球
18
完全缓解率
• 完全缓解率( CR) : 有10 项［8， 10，11，13，15 -20］研究报 告的数据对肿瘤完全缓解率进行比较
• 与C-TACE治疗相比，DEB-TACE 治疗有显著较高的肿瘤完全缓 解率(OR=0.12，95%CI: ［0.03，0.21］，P = 0.009)
19
部分缓解率
13
载药吸附速度和总量
影响药物吸附速度和总量的因素： • 异种电荷间吸引力 • 浓度扩散效应（浓度差、渗透压） • 微球所处的环境（电解质浓度、离子的水合效应等） • 药物分子的立体结构和体积（空间立体阻碍、氢键的数量和强度） • 亲脂或亲水环境（对吸附和释放都有影响）
14
药物微球与传统药物乳剂 经肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的
• 以N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基乙缩醛修饰后的 聚乙烯醇为主要骨架，与2-丙烯酰胺基-2-甲 基丙磺酸钠经反相悬浮自由基聚合法制得
• DC Bead网络结构中富含阴离子型磺酸基团， 可通过库仑力结合荷正电药物而载药，可负载 的药物包括ADM、EPI、TPT、CPT-11
• 1ml DC Bead溶胀后最高可负载ADM 50mg
Meta 分析
中山大学孙逸仙纪念医院介入科 陈栋 临床放射学杂志2015 年第34 卷第12 期
15
检索策略
• 检索范围：PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library 和 CNKI
• 检索年限：从2010 年1 月至2014 年12 月 • 检索词汇：“药物微球”、“肝动脉化疗栓塞”、“原发性肝