抗精神病药物研究综述

抗精神病药物研究

【摘要】抗精神病药分为第一代抗精神病药和第二代抗精神病。第一代抗精神病药主要有氯丙嗪、氟哌啶醇、氯普噻吨、舒必利等。其作用机制主要是阻断中枢神经系统多巴胺通路中的多巴胺受体而发挥其抗精神病作用。第二代抗精神病药包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等。其作用机制除了对多巴胺系统有抑制作用，还对5-HT系统有明显的抑制作用。

【关键词】第一代抗精神病药第二代抗精神病药作用机制不良反应中医机理

【正文】

一、概述

抗精神病药分为第一代抗精神病药（又称典型抗精神病药）和第二代抗精神病药（又称非典型抗精神病药）。在临床上主要用于治疗精神分裂症，故又称抗精神分裂症药。

精神分裂症是临床常见的一种精神失常，更是一种严重致残性精神障碍,患病率为1 % 占疾病总负担的1. 0 % ,且每年以1 %的速度增长。精神分裂症是一种慢性疾病，目前主要靠药物控制精神症状，其治疗过程长，有的甚至须终身服药，因此需要选择疗效好、不良反应少的药物。[1]自1954 年抗精神病药氯丙嗪问世,在过去的50 多年里精神分裂症的治疗有了较长足的进步。[2]

关于精神分裂症的病因到目前为止尚未完全阑明，现在有多种理论和假说。长久以来，抗精神病药的开发是都是建立在精神分裂症的“多巴胺功能亢进假说”基础上,抗精神病药的作用机制主要是通过部分减弱多巴胺能神经信息传递的作用,缓解精神分裂症状。[7,17]

二、抗精神病药

（一）第一代(典型)抗精神病药

第一代抗精神病药,具有悠久的临床应用历史。主要有氯丙嗪、氟哌啶醇、氯普噻吨、舒必利等。其作用机制主要是阻断中枢神经系统多巴胺通路中的多巴胺受体而发挥其抗精神病作用。在中枢神经系统内，多巴胺能神经元主要存在于脑内，有4条多巴胺通路：黑质纹状体通路、中脑边缘系统通路、中脑皮层通路和结节漏斗通路。黑质纹状体多巴胺通路与运动功能有关，所以当抗精神病药物阻断时会出现锥体外系不良反应，即ESP；而中脑边缘系统与抗精神病作用有关，阻断时可缓解精神分裂症的阳性症状；中脑皮层多巴胺功能阻断会增加病人的阴性症状；结节漏斗系统常与内分泌调节有关，产生泌乳素分泌过高的不良反应。【11,14】

1. 氯丙嗪　

以氯丙嗪为代表并开创了药物治疗的新时代。自从1952 年发现了第一个抗精神病药物氯丙嗪，结束了没有一种对精神分裂症的某些特征性症状如联想障碍、幻觉妄想、思维内向性有效的药物，氯丙嗪也成为精神疾病治疗史上的里程碑，现在虽然新型抗精神病药物不断涌现，氯丙嗪等吩噻嗪类药物依然是精神科医生的主要选择药物，临床运用非常广泛。[9]氯丙嗪阻断脑内DA受体、M受体。它对中枢神经系统, 植物神经系统, 内分泌系统均有作用, 其中对中枢神经系统有三种作用, 分别是抗精神病作用, 镇吐作用, 和对体温调节的影响。[8]口服或肌注均易吸收, 与食物和碱性药同服吸收明显减少。血浆蛋白结合率约96%。主要在肝脏由细胞色素氧化酶催化进行氧化或结合代谢生成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或经化产物及葡萄糖醛酸结合物等160余种代谢产物, 代谢产物中除7—羟基氯丙

嗪外, 其余均无药理活性。[3]因为它为DA 受体的阻滞剂,具有较强的镇静作用,所以能较好控制阳性症状,但对阴性症状的作用少,并且会损害患者的认知功能。不良反应是长期治疗导致迟发性运动障碍和药源性抑郁。

2.氟哌啶醇

氟哌啶醇是目前对D2 受体选择性最强的阻断剂,对自主神经系统有弱的抗胆碱能及抗α2肾上腺素能受体作用,精神科常用其来控制精神分裂症急性期症状,适用于以躁动、幻觉、妄想等为主要症状的精神分裂症患者。但长期使用对认知功能亦有损害,尤其是记忆功能。[12]

3.舒必利　

于20 世纪80 年代应用于临床,被公认为对患者的阳性症状、阴性症状均有效。属于苯甲酰胺类药，是选择性D2受体阻断剂主要作用于边缘DA系统，至少与氯丙嗪、氟哌

啶醇等效。其优点是疗效肯定,不良反应小,治疗费用较第二代抗精神病药低。但临床使用发现有可能引起女性月经紊乱,闭经,溢乳及EPS 等。

4. 氯普噻吨

氯普噻吨为传统的硫杂蒽类抗精神病药,可通过阻断脑内神经突触后多巴胺受体而改善

精神障碍,也可抑制脑干网状结构上行激活系统,引起镇静作用,抗肾上腺素作用及抗胆碱作

用较弱,并有抗抑郁抗焦虑作用,既往只有口服制剂。适用于伴有焦虑或抑郁症状的精神分裂症患者。[13]

（二）第二代(非典型) 抗精神病药

继1952 年发现氯丙嗪具有抗精神病特性而开创了精神病性障碍的现代治疗。由于发现抗精神病作用与阻断多巴胺D2 受体有关,随之发展了一系列D2 受体阻断剂的传统抗精神病药。它们的治疗作用与其不良反应——锥体外系症状( EPS) 有不可分割的联系。服药的患者大约有60 %出现急性EPS ,长期服药而发生迟发性运动障碍( TD) 。D2 受体阻断也引起持续的高催乳素血症。这些不良反应导致了患者治疗依从性差,增加了复发和反复住院

的危险性,也引起永久残疾和社会对患者的歧视。20 世纪60 年代末开发了氯氮平,发现其有较强的抗精神病作用,但引起EPS 的危险性大大减少。因其与多种神经受体具亲和力,又称为非典型抗精神病药。包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等。其作用机制与第一代抗精神病药有所不同，除了对多巴胺系统有抑制作用，还对5-HT系

统有明显的抑制作用，由此降低了药物的锥体外系不良反应，同时对阴性症状及认知功能

有明显的改善[11,15]

1.氯氮平　

氯氮平是广谱抗精神病药，于1952 年在瑞典等国上市,应用于临床,它能有效控制精神分裂症的发病。1975 年因发现可致粒细胞缺乏的严重不良反应,为此基本停止临床应用。至20 世纪80年代后期,发现它治疗难治性精神分裂症的疗效优于氯丙嗪,且很少出现EPS 和TD ,1990 年美国FDA 批准用于难治性和严重EPS 和TD 的精神分裂症。和经典的抗精神病药不同, 氯氮平在中脑边缘和中脑皮质区域较多地和DA受体相结合, 对D1受体的亲和力相对地比D2受体大，其具有较强的5-HT受体阻断作用及较强的镇静、抗焦虑作用。[6,10]一直应用至今,被公认为对精神分裂症患者的阳性和阴性症状有效;但对认知功能的改善

轻微。