支气管哮喘的发病机制

毕

业

论

文

支气管哮喘的免疫发病机制

【摘要】本篇综述主要根据近几年来对支气管哮喘免疫发病机制的研究，探讨参与哮喘发作的多种免疫机制及最新的研究进展。如比较肯定的THI/TH2失衡学说，以及还有待于补充和完善的调节性体细胞学说，树突状细胞学说等。通过对多种免疫机制的认识，给临床治疗哮喘提供新的思路。

【关键词】THI/TH2失恒调节性体细胞树突状细胞细胞因子网络

支气管哮喘

支气管哮喘是一种由多种细胞（包括气道的炎症细胞和结构细胞）和细胞组分介导的慢性气道炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关，并可引起喘息，气急，胸闷，咳嗽等症状的反复发作，症状在夜间和清晨尤其明显。哮喘是一种严重危害人体健康的慢性疾病，全球哮喘约有3亿【1】。揭示哮喘的发病机制，对于哮喘的控制和治疗有重要的现实意义。目前公认哮喘属于1型超敏反应，近几年来，在这个基础上，产生了大量的从免疫学方面揭示哮喘发病机制的实验性研究，并获得了较为突出的成果。本文将立足于哮喘的免疫发病机制，综述近几年来最新的研究成果。

1Th1/Th2失衡学说

Th1细胞和Th2细胞相互调节对维持特异性免疫功能平衡至为重要。Th1细胞主要介导细胞免疫和炎症反应,抗病毒和抗胞内寄生菌感染,参与移植物排斥;Th2细胞主要涉及B细胞增殖,抗体产生和超敏反应。Th1细胞和Th2细胞相互制约可以有效进行调节并维持免疫平衡。Th1细胞主要分泌IL-2、INF-γ和TNF-β。IL-2的主要活性是支持T细胞的分化和生长,促进CTL细胞、NK细胞和巨噬细胞分化。INF-γ是最典型的Th1型细胞因子,其主要作用有活化巨噬细胞,使之产生IL-12,IL-12又作用于Th1细胞、NK细胞和CTL细胞。此外,INF-γ还促进MHC抗原的表达,增加抗原的递

呈和促进抗原被识别。并且INF-γ可以诱导B细胞产生同种异型抗体。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-10、IL-5、IL-6和IL-3。IL-4、IL-5和IL-6刺激B细胞分化、成熟和Ig类别转换。IL-5还作用于嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,是嗜酸性粒细胞增多的直接原因。IL-10抑制巨噬细胞和其他APC细胞的功能,并以此抑制特异性免疫细胞和T细胞产生细胞因子。Th2型细胞因子促进自身发展而抑制Th1型免疫;而Th1型细胞因子的作用恰好相反,抑制Th2型免疫。这些细胞因子不仅决定细胞亚群的功能,还参与相应细胞亚群活化和增殖,并且他们发挥作用时相互辅助、拮抗,使得Th1和Th2也成为功能上相互协调的T细胞亚群。例如,Th1细胞分泌的INF-γ可进一步促进Th1亚群的分化,但却抑制Th2亚群的分化。反之亦然,Th2 细胞产生的IL-4可促进Th2亚群的分化,而Th2细胞产生的IL-10却抑制Th1细胞的活化。此外,抗原浓度、递呈细胞、共同刺激信号、激素、神经递质和遗传因素均影响Th1细胞和Th2细胞的生成和活化。每个细胞亚群自我扩增的同时抑制另一个亚群,那么一旦免疫应答的类型确定,免疫应答将或以细胞免疫为优势,清除胞内寄生的病原体,或以体液免疫为优势,清除胞外寄生的病原体[2]。现已明确, 并非是对于吸入性抗原的免疫反应本身决定哮喘的发病过程,而是在抗原激发免疫反应之后,T细胞的不同分化方向决定了哮喘是否发生[3]。哮喘过程可分为致敏、活化和效应3个时期,细胞因子在各个时期中均起重要作用。在致敏阶段,过敏原多肽与APC细胞上的MHC相结合形成复合物,被T细胞的TCR-CD3复合体识别,T细胞因受致敏其克隆扩大并分泌细胞因子。由于过敏原多是蛋白酶类或富含芳香族氨基酸的蛋白质,优先活化Th2细胞,使之产生IL-4、IL-5、IL-13和GM-CSF类细胞因子。IL- 4和IL-3促进合成IgE,而IgE结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞,启动哮喘的致敏相。在此过程中,Th2细胞产生IL-4,而IL-4可诱发T细胞增殖,使未定型T细胞分化为Th2细胞.体外研究表明,T淋巴细胞对B淋巴细胞合成

IgE有调节作用,Th2细胞产生的IL-4刺激B细胞产生IgE,而INF-γ抑制IL-4所诱导的IgE合成,说明Th1和Th2细胞均调控IgE的合成。因此,IL-4和INF-γ量的比例和相互制约的平衡调节是IgE合成的决定因素之一。过敏原致敏B细胞合成IgE需IL-4的机制之一是IL-4为B细胞提供了活化信号,B细胞产生IgM转换成产生IgE抗体,因此,IL- 4是一个Ig类别转换因子。在哮喘的活化相,肥大细胞脱颗粒释放胰蛋白酶、白三烯,引起气道高反应性。在此反应中Th2细胞受到强活化,并且分泌IL-5。IL-5活化嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,并且将它们聚集到炎症部位。嗜酸性粒细胞的分化、成熟和活化均需依赖于IL-5。IL-5为嗜酸性粒细胞必需的生长因子,在形成和维持气道嗜酸性粒细胞炎症中起主要作用。而IL-5特异性作用于EOS前体,使CD+34细胞向EOS定向分化,促进EOS的终末化及成熟。研究发现IL-5转基因小鼠持续IL-5的表达,可引起高EOS血症,EOS增多水平与IL-5携带的转基因拷贝数成正比[4]。Horie 等[5]研究发现IL-5同时也是最重要的EOS活化因子,能诱导EOS脱颗粒,增强其ADCC 作用。IL-5还可通过抑制细胞凋亡(apoptosis)而延长EOS的生成时间[6]。由此可见,IL-5直接影响着EOS的分化、成熟与成活,从

而参与哮喘的慢性气道炎症发病过程。哮喘状态下循环中IL-5表达分泌亢进,进而刺激造血祖细胞定向分化为EOS增多,EOS生存时间延长,激活增强,脱颗粒分泌过多的炎性介质及毒性蛋白,造成气道的病理损害。

2调节性T细胞（Treg）与支气管哮喘

Treg细胞是指一类控制其他细胞功能的T细胞，以抑制作用为主。近年来,关于各型Tr eg与过敏性哮喘之间关系的研究越来越深入,且也取得了一定的进展。Treg可分为多种不同的亚群:CD4+Treg,CD8+Treg,自然杀伤Treg等(nTreg)。CD+Treg亚群又分为自然Treg,适应调节性细胞(aTreg)。nTreg 主要是通过细胞与细胞间的作用来