解热镇痛药和非甾体抗炎药
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解热镇痛药和非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗炎药
（八）构效关系
• 水杨酸的阴离子是活性必要结构 • 羧基与羟基必须为邻位，间位或对位活性消失
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•（九）药理作用与临床用途
• 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎 抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、 牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热 及活动型风湿性关节炎的首选药物。
解热镇痛药和非甾体抗 炎药
2020/12/7
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•第一节 解热镇痛药 • Antipyretic Analgesics
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•
解热镇痛药
•特点：
✓解热：升高体温降至正常，正常体温无影响 ✓镇痛：只适用于轻、中度的慢性钝痛 ✓抗炎、抗风湿：除苯胺类，如对乙酰氨基酚 ✓毒性低，无耐受性和成瘾性
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•苯酚 •水杨酸苯酯
•苯酚
• 乙酰水杨酸苯酯
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•（五）体内代谢
•水解
•与甘氨酸结合
•与葡萄糖 •醛酸结合
苯环氧化
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•（六）作用及作用机制
•1、解热镇痛、 • 抗炎作用： • 抑制环氧化 • 酶（COX）， • 减少前列腺 • 素的生成
•化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 • 4-butyl-1- （4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5pyrazolidinedione
解热镇痛药和非甾体抗炎药
酸性，易溶于NaOH和Na2CO3溶液
H 4
4
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•二、邻氨基•此苯类甲药酸物又类称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍
（八）构效关系
• 水杨酸的阴离子是活性必要结构 • 羧基与羟基必须为邻位，间位或对位活性消失
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•（九）药理作用与临床用途
• 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎 抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、 牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热 及活动型风湿性关节炎的首选药物。
解热镇痛药和非甾体抗 炎药
2020/12/7
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•第一节 解热镇痛药 • Antipyretic Analgesics
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•
解热镇痛药
•特点：
✓解热：升高体温降至正常，正常体温无影响 ✓镇痛：只适用于轻、中度的慢性钝痛 ✓抗炎、抗风湿：除苯胺类，如对乙酰氨基酚 ✓毒性低，无耐受性和成瘾性
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•苯酚 •水杨酸苯酯
•苯酚
• 乙酰水杨酸苯酯
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•（五）体内代谢
•水解
•与甘氨酸结合
•与葡萄糖 •醛酸结合
苯环氧化
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•（六）作用及作用机制
•1、解热镇痛、 • 抗炎作用： • 抑制环氧化 • 酶（COX）， • 减少前列腺 • 素的生成
•化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 • 4-butyl-1- （4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5pyrazolidinedione
解热镇痛药和非甾体抗炎药
酸性，易溶于NaOH和Na2CO3溶液
H 4
4
解热镇痛药和非甾体抗炎药
•二、邻氨基•此苯类甲药酸物又类称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍
解热镇痛药及非甾体抗炎药
对乙酰氨基酚
常用的解热镇痛药，适用于缓解轻度至中度疼痛。
对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药，通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热 、镇痛作用。它适用于缓解轻度至中度的疼痛，如头痛、关节痛、肌肉痛等。与 其他解热镇痛药相比，对乙酰氨基酚的胃肠道反应相对较小，安全性较高。
其他解热镇痛药
多种药物具有解热镇痛作用，适用于不同症状和需求。
非甾体抗炎药可能引起胃肠道不适、 出血、肝肾损伤等不良反应，应饭后 服用，减少胃肠道刺激。
非甾体抗炎药应遵循医嘱，按剂量使 用，避免长期大量使用。
非甾体抗炎药与某些药物合用可能产 生相互作用，如抗凝药、利尿药等， 应告知医生正在使用的其他药物。
药物相互作用与禁忌症
解热镇痛药和非甾体抗炎药可能与其他药物相互作用，如抗凝药、利尿药等，合用 时应告知医生。
解热镇痛药及非甾体 抗炎药
• 药物概述 • 解热镇痛药 • 非甾体抗炎药 • 药物应用与注意事项 • 药物安全性评价
目录
Part
01
药物概述
定义与分类
定义
解热镇痛药是一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物，主要用于缓解轻至中度疼痛和发 热。非甾体抗炎药（NSAIDs）是解热镇痛药的一种，主要通过抑制环氧化酶（COX）和 花生四烯酸代谢酶的活性，减少前列腺素（PGs）的合成，发挥抗炎、镇痛和退热作用 。
联合用药需谨慎
避免与其他药物随意联合使用， 以免增加不良反应的风险。
THANKS
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解热镇痛药之一。
吲哚美辛
具有强大的抗炎作用，常用于治疗类风湿关节炎等炎症性疾 病。
吲哚美辛是一种强效的抗炎药，常用于治疗类风湿关节炎、 强直性脊柱炎和其他炎症性疾病。它通过抑制前列腺素的合 成来发挥抗炎作用，但不良反应较多，需要在医生的指导下 使用。
解热镇痛和非甾体抗炎药
第五章解热（镇痛）和非甾体抗炎药教学重点：1. 解热（镇痛）药。
2. 非甾体抗炎药物。
3. 抗痛风药。
教学难点：1. 手性中心在药物结构中的作用。
2. 药物结构修饰的方法和思路。
3. 药物与受体的作用方式对药效的影响。
教学设计：1. 从阿司匹林的结构修饰介绍如何消除或减少药物的副作用。
2. 芳基乙酸和芳基丙酸类药物的区别。
3. 通过Darzens反应介绍芳基丙酸的合成方法。
4. 手性中心在芳基丙酸类药物中的作用。
5. 以选择性COX-2抑制剂为例，介绍药物作用靶点对药效和副作用的影响。
教学方法：多媒体演示。
教学时数：4学时。
抗炎药物包括甾体抗炎药及非甾体抗炎药。
甾体抗炎药除了具有抗炎作用外，还具有其他多种生物活性。
本章主要讨论非甾体抗炎药物。
非甾体抗炎药物的类型较多，就作用机制而言，非甾体抗炎药物主要针对炎症机制而发挥抗炎作用的药物和抑制尿酸沉淀而起作用的药物，前者包括解热镇痛药物和非甾体抗炎药物，而后者则又称为痛风治疗药物。
这三类药物的治疗用途各异，但在药物品种及其作用机制上密切相关。
第一节解热（镇痛）药（antipyretic analgesics）解热镇痛药是指能降低超过正常体温温度的药物。
该类药物在治疗剂量内对正常体温没有影响，并且能够升高痛觉的阈值，使痛觉神经对疼痛的感觉变得迟钝，所以该类药物在降温的同时，通常也有止痛的效果。
解热镇痛药的作用位点为下丘脑的热量控制中心，通过抑制环氧合酶的活性而减少前列腺素的合成和花生四烯酸的转化，对牙痛、头痛、神经肌肉痛等常见的慢性钝痛有良好的作用，而对创伤性剧痛和内脏痛无效。
由于解热镇痛药作用于外周神经系统，与吗啡类镇痛药的作用机制不同，所以该类药物不易产生耐受性和成瘾性。
一、水杨酸类1860年化学合成了水杨酸，1875年发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床，但其对胃肠道刺激较大。
1898年，德国Bayer药厂的Hoffmann 从一系列水杨酸衍生物中找到了阿司匹林（aspirin），其解热镇痛效果优于水杨酸钠，且副作用较低，临床应用至今100余年仍不失为有效的解热镇痛和抗风湿药，广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、发热、神经痛、关节痛及急性和慢性风湿痛等。
四、解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
哌替啶（Pethiding) 哌替啶盐酸盐，
CH3
N COOC2H5
CH3 N
又名度冷丁（Dolantin)
哌替啶的合成
O OC2H5
CH2COOH
CH2CH2
N
N
C6H5 .HO C COOH COC2H5 CH2COOH
枸橼酸芬太尼(Fentanyl Citrate) 镇痛作用比吗啡强、快，持续时间短，副作用 小。外科手术前后及肿瘤晚期镇痛。
Cl 治疗风湿性、类风湿性关节炎
作用强，但毒副作用亦大。
吲哚乙酸类构效关系研究表明：
CH3O N O C CH2COOH CH3 Cl
1）3位羧基是抗炎活性必需基团； 2）5位甲氧基可用其它烷氧基、二甲氨 基、乙酰基及氟等取代； 3）N-苯甲酰基对位取代的活性顺序为： Cl、F、CH3S>CH3SO、SH>CH3
COCH2CH2COOH
芬布芬 （Fenbrufen）
前体药物，在体内代谢生成联苯乙酸而发 挥作用，其消炎作用介于吲哚美辛及阿司 匹林之间，副作用较小。
美国食品药品监 督管理局要求非 甾体消炎药生产 厂家在其说明书 中加入警示标 志—— 2005年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA)发布 所有消炎止痛药的最新用药指导,就如何使用消炎止痛药 发表了声明。声明中指出，综合现有的研究数据，所有 的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。而这些药中就 包括我们比较常用的扶他林、芬必得、西乐葆等。FDA 已要求这些药品生产厂家在其说明书中加入警示标志。
非那西丁体内代谢：
O HO NHCCH3
O NHCCH3
扑热息痛
C2H5O
OC2H5
NH2
有毒性
O C2H5O NCCH3 致突变 OH
CH3
N COOC2H5
CH3 N
又名度冷丁（Dolantin)
哌替啶的合成
O OC2H5
CH2COOH
CH2CH2
N
N
C6H5 .HO C COOH COC2H5 CH2COOH
枸橼酸芬太尼(Fentanyl Citrate) 镇痛作用比吗啡强、快，持续时间短，副作用 小。外科手术前后及肿瘤晚期镇痛。
Cl 治疗风湿性、类风湿性关节炎
作用强，但毒副作用亦大。
吲哚乙酸类构效关系研究表明：
CH3O N O C CH2COOH CH3 Cl
1）3位羧基是抗炎活性必需基团； 2）5位甲氧基可用其它烷氧基、二甲氨 基、乙酰基及氟等取代； 3）N-苯甲酰基对位取代的活性顺序为： Cl、F、CH3S>CH3SO、SH>CH3
COCH2CH2COOH
芬布芬 （Fenbrufen）
前体药物，在体内代谢生成联苯乙酸而发 挥作用，其消炎作用介于吲哚美辛及阿司 匹林之间，副作用较小。
美国食品药品监 督管理局要求非 甾体消炎药生产 厂家在其说明书 中加入警示标 志—— 2005年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA)发布 所有消炎止痛药的最新用药指导,就如何使用消炎止痛药 发表了声明。声明中指出，综合现有的研究数据，所有 的非甾体消炎药均有潜在的心血管风险。而这些药中就 包括我们比较常用的扶他林、芬必得、西乐葆等。FDA 已要求这些药品生产厂家在其说明书中加入警示标志。
非那西丁体内代谢：
O HO NHCCH3
O NHCCH3
扑热息痛
C2H5O
OC2H5
NH2
有毒性
O C2H5O NCCH3 致突变 OH
药物化学4解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
阿司匹林的结构改造：
成盐：
O CH3CO
COOH AlOH
2
阿司匹林铝
在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙 酰水杨酸，故对胃刺激性小，作用与阿司匹林相当。
成酰胺：
CONH22 OH
水杨酰胺
胃几乎无刺激性，镇痛作用是阿司匹林的7倍
成酯：
COO
O NHCCH33
OCCH33 O
扑炎痛（贝诺酯，Benorilate)
OC6H9O6
N COCH3 O
大剂量可引 起肝坏死。
非那西丁体内代谢：
O NHCCH33
HO C22H55O
O NHCCH33
扑热息痛
NH22
有毒性
OC22H55
O
C22H55O
NCCH33 OH
N-羟基非那西丁
致突变
第二节
非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
在对抗疟药奎宁的结构改造 中偶然得到了具有解热镇痛 作用安替比林
1884年用于临床
CH33 N N
CH33
O
安替比林 （Antipyrine）
因其毒性较大，而未能在临床长期使用 但成为一个有效的先导化合物
对安替比林进行结构改造， 在环上引入二甲氨基，得到 氨基比林；
解热、镇痛作用持久，对胃 无刺激性，曾广泛用于临床。
一、非甾体抗炎药的发展
1. 炎症与抗炎治疗：
炎症是机体对感染的一种防御机制，
-主要表现为红肿，疼痛等
抗炎药物的作用： 治疗胶原组织疾病 –如风湿性关节炎 、类风湿性
关节炎 、红斑狼疮等疾病。
2. 解热镇痛药治疗
解热镇痛和非甾体抗炎药
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
一、 概 述
1. 解热镇痛药的作用机 制：
抑制 PGS的生物合成
OH
O O
O H
Fe/3
4．阿司匹林含有的水杨酸杂质，不仅对人体有毒
性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，碱、
光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应
进行。
O
OH [O]
HO
OH
O OH [O] O
OH
O OH
O
O
OH O
+
OH
O OH
O
HO HO
HO O
OO
O O
或
HO OH
O O O O OH 蓝至黑色
* 对胺基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用 呈色。
（三）贝诺酯 （Benorilate）
• 化学名：乙酰水杨酸-4-乙酰胺基苯 酯(4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯 )
• 又名：扑炎痛，苯乐来
阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨 基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为 酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减 小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯， 制成苯乐来。
O
N H OH
OH
O
Salicyl glycine
O
OH
OGluc Glucuronide
O
HO OGluc
OH Glucuronide
O
OH OH
[可能存在的杂质]：
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents
第一节 解热镇痛药
Antipyretic Analgesics
一、 概 述
1. 解热镇痛药的作用机 制：
抑制 PGS的生物合成
OH
O O
O H
Fe/3
4．阿司匹林含有的水杨酸杂质，不仅对人体有毒
性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，碱、
光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应
进行。
O
OH [O]
HO
OH
O OH [O] O
OH
O OH
O
O
OH O
+
OH
O OH
O
HO HO
HO O
OO
O O
或
HO OH
O O O O OH 蓝至黑色
* 对胺基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用 呈色。
（三）贝诺酯 （Benorilate）
• 化学名：乙酰水杨酸-4-乙酰胺基苯 酯(4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯 )
• 又名：扑炎痛，苯乐来
阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨 基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为 酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减 小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯， 制成苯乐来。
O
N H OH
OH
O
Salicyl glycine
O
OH
OGluc Glucuronide
O
HO OGluc
OH Glucuronide
O
OH OH
[可能存在的杂质]：
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
2、镇痛作用 ：主要用于轻、中度慢性钝痛，如：头痛、牙 痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及痛经；由于长期应用一般不产生 受性和依赖性，故临床应用广泛，但是，对创伤性剧痛和内脏绞 痛等急性锐痛无效，不能作为吗啡类药物的替代品使用。
3、抗炎和抗风湿作用： 炎症介质对炎症的形成和开展都有 影响，在此病理过程中，前列腺素是一类重要介质，它们能使血 管扩张，引起局部充血、水肿和疼痛，非甾体抗炎药通过抑制前 列腺素的合成，使炎症减轻，而产生抗炎作用，能明显地控制风 湿性和类风湿性关节炎的病症，但不能根治，仅有对症治疗的作 用。
23
〔三〕用途 为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，
使用平安、方便，特别适用于儿童及老年 患者服用。 〔四〕贮存 应遮光，密封保存。
24
3. 吡唑酮类 〔注意：与非甾体抗炎类的3，5 吡唑烷-二酮类区别〕 3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发 现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得 安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已 少用。
3
第一节 解热镇痛药
(Antipyretic Analgesics) 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使 体温正常，而正常者无影响。前列腺素 〔prostaglandine，PG 〕是导致发热的物质， 因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是 通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。
发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白 细胞致热源受各种因素刺激后的释放。
26
第二节 非甾体抗炎药
( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)
炎症是机体的防御，表现为红肿与
疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的 代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要 机制。除苯胺类以外，其他均有抗 炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、 类风湿性关节炎等胶原组织疾病。
3、抗炎和抗风湿作用： 炎症介质对炎症的形成和开展都有 影响，在此病理过程中，前列腺素是一类重要介质，它们能使血 管扩张，引起局部充血、水肿和疼痛，非甾体抗炎药通过抑制前 列腺素的合成，使炎症减轻，而产生抗炎作用，能明显地控制风 湿性和类风湿性关节炎的病症，但不能根治，仅有对症治疗的作 用。
23
〔三〕用途 为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，
使用平安、方便，特别适用于儿童及老年 患者服用。 〔四〕贮存 应遮光，密封保存。
24
3. 吡唑酮类 〔注意：与非甾体抗炎类的3，5 吡唑烷-二酮类区别〕 3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发 现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得 安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已 少用。
3
第一节 解热镇痛药
(Antipyretic Analgesics) 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使 体温正常，而正常者无影响。前列腺素 〔prostaglandine，PG 〕是导致发热的物质， 因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是 通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。
发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白 细胞致热源受各种因素刺激后的释放。
26
第二节 非甾体抗炎药
( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)
炎症是机体的防御，表现为红肿与
疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的 代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要 机制。除苯胺类以外，其他均有抗 炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、 类风湿性关节炎等胶原组织疾病。
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药
中枢前列腺素类物质合成与释放，PGE2是已 知目前最强的致热物质——发热。 内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激 后释放出来——发热。 解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺 激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释 放内源性白细胞致热原。
致痛病理
在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组
氨、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物 质——前列腺素能增强这些物质的致痛作用。 解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸 环氧酶的活性，阻断了前列腺素的合成，从而 达到解热镇痛的目的。
O O O
O
O O
还有一些杂质：原料水杨酸中可能带入脱羧产物
苯酚和水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于 碳酸钠的乙酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯：
OH O + O O O OH + O O O O O O O O O O
作用
百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药
现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、
O O OH O O O F O O O O O H N O O ． H3N NH3 O O
构效关系：
水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸
性降低，抗炎活性减少
羧基与羟基的位臵若从邻位移到间位或 对位，可使活性消失
HO O O O CH3
乙酰苯胺类
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 Paracetamol
应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患
者。对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛
扑热息痛的合成方法：
NO2 HNO3 H2SO4 OH OH Fe,HCl
NH2 CH3COOH
NHCOCH3
OH
OH
拼合衍生药物 贝诺酯（扑炎痛）Benorilate
致痛病理
在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组
氨、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物 质——前列腺素能增强这些物质的致痛作用。 解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸 环氧酶的活性，阻断了前列腺素的合成，从而 达到解热镇痛的目的。
O O O
O
O O
还有一些杂质：原料水杨酸中可能带入脱羧产物
苯酚和水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于 碳酸钠的乙酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯：
OH O + O O O OH + O O O O O O O O O O
作用
百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药
现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、
O O OH O O O F O O O O O H N O O ． H3N NH3 O O
构效关系：
水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸
性降低，抗炎活性减少
羧基与羟基的位臵若从邻位移到间位或 对位，可使活性消失
HO O O O CH3
乙酰苯胺类
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 Paracetamol
应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患
者。对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛
扑热息痛的合成方法：
NO2 HNO3 H2SO4 OH OH Fe,HCl
NH2 CH3COOH
NHCOCH3
OH
OH
拼合衍生药物 贝诺酯（扑炎痛）Benorilate
解热镇痛和非甾体抗炎药
OH O
O
OH Glycin OH Salicylic acid
N H OH
OH
O
Acetyl salicylic acid
Salicyl glycine
O
O
O
HO OGluc
OH OGluc Glucuronide
OH OH
OH Glucuronide
[可能存在的杂质]：
• 1. 未反应或储存不当水解产生的水杨酸（用 铁盐呈色反应检查）及苯酚； • 2. 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物，可引 起过敏反应，含量不超过 0.003% （ W/W） 则无影响。
H R
O NH + H
O
N H
吡唑酮类药物构效分析（以保泰松为例）
H,活性增加 , CH3取代活性消失
4 3 5 2 1N
O
吡咯、异恶唑环替代吡唑环有活性 环戊烷、环戊烯烷无活性
丙基、烯丙基也有抗 炎作用, r-羟基正丁基 无活性, r-酮基正丁基 活性增加
O
N
OH活性增加 ,
CH3, Cl, NH2也有活性
主要反应 O
]
主要反应
O N H 非那西汀 主要反应 O
N H 对乙酰氨基酚
HO
O N OH
NH2
引起血红蛋白血症、 溶血的贫血，毒害肝细胞
引起高铁血红蛋白血症, 溶血性贫血
[可能存在的杂质]：
•
反应过程中乙酰化不完全或因贮 存不当 ( 成品部分水解 ), 可能有对胺 基酚存在 , 药典中规定应检查对胺基 酚。
+
O C CH3 O
乙酰水杨酸苯酯
（二） 苯胺类
对乙酰胺基酚 Paracetamol
解热镇痛药
O OH O G lu c 水杨酸葡萄糖醛酸 G lu c u ro nid e
O O G lu c OH 水杨酸葡萄糖醛酸 G luc uron ide HO
O OH OH
代谢产物
代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的 结合物，
并以此从肾脏排出体外
O
OH O
O N H OH 水杨酰甘氨酸 S alic y lgly c ine
2.1 解热镇痛药 与非甾体抗炎药
解热镇痛药和非甾体抗炎药概况
解热镇痛药以解热、镇痛作用为主，大多有抗炎作用 非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。
它们都通过抑制环氧合酶或脂氧化酶以阻断前列腺素 类或白三烯类化合物的合成与释放，从而发挥解热、 镇痛和抗炎作用。 两者并无本质区别，在化学结构和抗炎机制上都与肾 上腺皮质激素类抗炎药不同，现也统称为非甾体抗炎 药，是全球用量最大的一类药物。
结构改造：
副作用——对胃粘膜的刺激作用，甚至可引起 胃及十二指肠出血症。（与游离-COOH有关）
1、成盐 刺激性减少 水溶性增加 注射剂
O C O O O 阿司匹林铝 CH3
O C O O O
O
. H3N
CH3 赖氨匹林
NH
O NH3
.Al(OH)
2
O C O O O
.H3N
CH3
O N H NH3 O
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 • 与稀硫酸反应
–析出白色沉淀，并发出醋酸臭气
O OH O O H 2S O 4 N a 2 C O 3 /H 2 O heat O OH OH O O O Na + OH OH
Aspirin的代谢途径
解热镇痛非甾体类抗炎药PPT
• 药理作用： • 使发热的体温恢复正常，对正
常人无影响 • 消除疼痛：钝痛（牙痛、头痛、
神经痛、关节痛等慢性疼痛） • 多数兼具抗炎作用 • 分类： • 水杨酸类，（酰化）苯胺类，吡
唑酮类
3
（一）水杨酸类
阿司匹林的发现
酸性强，胃 肠道刺激！
柳树皮减 轻疼痛-发 现水杨酸
Buss首次用 水杨酸钠作 为解热镇痛 和抗风湿药
04 掌握典型药物：羟布宗、舒林酸、 布洛芬、萘普生、吡罗昔康
05 了解非甾体抗炎药的作用 机制
44
Thanks!
45
活性与酸性密切相关
用吡咯、异恶唑替换吡
唑环有活性，环戊烷、
环戊烯环活性消失
丙基、丙烯基有抗炎活性， γ-羟基正丁基无活性， γ-酮基正丁基活性增加
对位引入羟基活性增加
19
（二）芳基烷酸类
NSAIDs中数量最多、发展最快的一类药物。
20
吲哚美辛结构改造
• 电子等排原理， 将吲哚环上的N-换成-CH-
➢ 不含羧酸抗炎药 ➢ 基本结构：1, 2-苯并噻嗪 ➢ 无羧基，但有酸性（pKa = 4-6） ➢ 胃肠道刺激反应小 ➢ 半衰期长，多为长效抗炎药
30
代表性药物
电子等排策略
吡罗昔康 第一个上市的昔康类药物 口服吸收快，显效迅速持久 长期服用副作用小，耐受性好
31
1,2苯并噻嗪类构效关系
优势 ➢ 目前是全球处方量第一的抗炎镇痛类品牌药物
39
典型药物——罗非昔布和伐地昔布
1999年墨西哥上市 几乎无COX-1抑制作用 严重的副作用：心脏病、心肌梗死、脑卒中 撤市，理赔达48.5亿
2001年美国上市 对COX-2抑制作用是COX-1的28000
常人无影响 • 消除疼痛：钝痛（牙痛、头痛、
神经痛、关节痛等慢性疼痛） • 多数兼具抗炎作用 • 分类： • 水杨酸类，（酰化）苯胺类，吡
唑酮类
3
（一）水杨酸类
阿司匹林的发现
酸性强，胃 肠道刺激！
柳树皮减 轻疼痛-发 现水杨酸
Buss首次用 水杨酸钠作 为解热镇痛 和抗风湿药
04 掌握典型药物：羟布宗、舒林酸、 布洛芬、萘普生、吡罗昔康
05 了解非甾体抗炎药的作用 机制
44
Thanks!
45
活性与酸性密切相关
用吡咯、异恶唑替换吡
唑环有活性，环戊烷、
环戊烯环活性消失
丙基、丙烯基有抗炎活性， γ-羟基正丁基无活性， γ-酮基正丁基活性增加
对位引入羟基活性增加
19
（二）芳基烷酸类
NSAIDs中数量最多、发展最快的一类药物。
20
吲哚美辛结构改造
• 电子等排原理， 将吲哚环上的N-换成-CH-
➢ 不含羧酸抗炎药 ➢ 基本结构：1, 2-苯并噻嗪 ➢ 无羧基，但有酸性（pKa = 4-6） ➢ 胃肠道刺激反应小 ➢ 半衰期长，多为长效抗炎药
30
代表性药物
电子等排策略
吡罗昔康 第一个上市的昔康类药物 口服吸收快，显效迅速持久 长期服用副作用小，耐受性好
31
1,2苯并噻嗪类构效关系
优势 ➢ 目前是全球处方量第一的抗炎镇痛类品牌药物
39
典型药物——罗非昔布和伐地昔布
1999年墨西哥上市 几乎无COX-1抑制作用 严重的副作用：心脏病、心肌梗死、脑卒中 撤市，理赔达48.5亿
2001年美国上市 对COX-2抑制作用是COX-1的28000
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--可引起过敏反应 --含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响
其它杂质
• 药典规定应检查碳酸钠中不溶物
1.1.4 理化性质
• 水解及产物的变化 • 氧化 • 鉴别反应
水解及产物的变化
• 水解生成Salicylic Acid • Salicylic Acid较易氧化
--酚羟基被氧化成醌型有色物质 --空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 --水溶液变化更快
解热镇痛药和非甾体抗炎药
思考
• 为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一 章里学习？
• 解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别 是什么？
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
不同种类的解热镇痛药
解热镇痛药的作用部位
• 作用于下丘脑的体温 调节中枢
--使发热的体温降至正 常
• 1899年由Bayer公 司的Dreser应用于 临床，改名为阿司 匹林
1.1.2 合成
1.1.3 杂质
• 未反应的原料 • 产品储存水解产生Salicylic Acid • 检查方法
--用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存 在
过敏性杂质
• 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成
• 赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小 ，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。
• 羧酸基团是产生抗炎作用的制成水杨酰胺,也保留镇痛作用，且对胃肠 道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失
• 二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水 杨酸酯,口服后在胃中不分解，而在肠道的 碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸
1.1.8 构效关系
1.2 苯胺类
• 代表性药物：对乙酰氨 基酚
• Paracetamol • 扑热息痛 • 化学名：N-（4-羟基苯
基）乙酰胺 N-（4-Hydrxyphenyl） acetamide
1.2.1 发现
• 在1886年发现乙酰苯胺 --具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临 床上使用。 --其毒性太大
•在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性， 例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其 抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时 间长达8~12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎， 手术后或癌症引发的疼痛的治疗。
贝诺酯
• 阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进 行缩合，得到贝诺酯--扑炎痛，口服对胃无 刺激，在体内分解又重新生成原来的两个 药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药 又称为协同前药
解热镇痛药与镇痛药的比较
• 作用部位： 外周
中枢
• 作用靶点： 环氧酶
阿片受体
--不能代替吗啡类使用
--它只对慢性钝痛有良好的作用
● 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
--无成瘾性
分类（结构）
• 水杨酸类（阿司匹林） • 苯胺类（对乙酰氨基酚） • 吡唑酮类（安乃近）
--发现都比较早 --临床上应用的时间较久
Aspirin的代谢途径
临床作用
• 百年来的临床应用，证明为有效的解热镇 痛药
• 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神 经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风 湿痛等
作用靶点
• 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 • 结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的
丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用 • 乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而
• 1860年Kolbe合成 • 开辟了一条工业生产的道路
发现—水杨酸
• 不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用 • 1875年水杨酸钠作为药物在临床上使用 • 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），对胃肠
道的刺激仍比较大 • 1886年水杨酸苯酯应用于临床
发现-水杨酸
• 乙酰水杨酸于1853 年被合成
1.1 水杨酸类
• 代表性药物：阿司匹 林（Aspirin）
• 乙酰水杨酸 • 化学名：2-乙酰氧基
苯甲酸
2-Acetoxy benzoic acid
1.1.1 发现
• 在公元前十五世纪 Hippocrates
• 描述了咀嚼柳树皮 可以减轻疼痛
• 在1838年Salicylic acid 首次从植物提取出 来
●碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促 进反应进行
水杨酸的氧化
鉴别反应
• Aspirin的水溶液加热放冷后 • 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色
鉴别反应
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 • 与稀硫酸反应
--析出白色沉淀，并发出醋酸臭气
1.1.5 代谢及应用
• 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合 物 --并以此从肾脏排出体外
• 对正常的体温无影响
解热镇痛药的作用部位
• 作用于外周抑制环氧酶
--对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常 见的慢性钝痛有良好的作用
作用靶点
• 前列腺素（PG） • 作用机理
--抑制Prostaglandine的生物合成
• 实验依据
--在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 --解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行
抑制了前列腺素的生物合成。 • 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成
--具有强效的抗血小板凝聚作用
作用机制
老药新用途
• 用于心血管系统疾病的预防和治疗 • 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 • 其应用范围不断被拓展
1.1.6 不良反应
• 对胃粘膜的刺激作用 • 可引起胃及十二指肠出血等症
--游离羧基存在 --将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）
1.1.7 Aspirin衍生物
阿司匹林铝盐
赖氨匹林
• 利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它 们制成盐的形式 ，如阿司匹林铝,水杨酸胆 碱，赖氨匹林)等。
• 水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5 倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的 副作用较小
●可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 ●易引起虚脱
--在临床上已不用
发现--非那西汀
• 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理 作用增强而毒性降低
• 在1887年合成非那西汀（Phenacetin）
--对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果 显著 --曾广泛用于临床
非那西汀被撤销
• 70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒 性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性
其它杂质
• 药典规定应检查碳酸钠中不溶物
1.1.4 理化性质
• 水解及产物的变化 • 氧化 • 鉴别反应
水解及产物的变化
• 水解生成Salicylic Acid • Salicylic Acid较易氧化
--酚羟基被氧化成醌型有色物质 --空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 --水溶液变化更快
解热镇痛药和非甾体抗炎药
思考
• 为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一 章里学习？
• 解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别 是什么？
第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics
不同种类的解热镇痛药
解热镇痛药的作用部位
• 作用于下丘脑的体温 调节中枢
--使发热的体温降至正 常
• 1899年由Bayer公 司的Dreser应用于 临床，改名为阿司 匹林
1.1.2 合成
1.1.3 杂质
• 未反应的原料 • 产品储存水解产生Salicylic Acid • 检查方法
--用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存 在
过敏性杂质
• 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成
• 赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小 ，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。
• 羧酸基团是产生抗炎作用的制成水杨酰胺,也保留镇痛作用，且对胃肠 道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失
• 二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水 杨酸酯,口服后在胃中不分解，而在肠道的 碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸
1.1.8 构效关系
1.2 苯胺类
• 代表性药物：对乙酰氨 基酚
• Paracetamol • 扑热息痛 • 化学名：N-（4-羟基苯
基）乙酰胺 N-（4-Hydrxyphenyl） acetamide
1.2.1 发现
• 在1886年发现乙酰苯胺 --具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临 床上使用。 --其毒性太大
•在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性， 例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其 抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时 间长达8~12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎， 手术后或癌症引发的疼痛的治疗。
贝诺酯
• 阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进 行缩合，得到贝诺酯--扑炎痛，口服对胃无 刺激，在体内分解又重新生成原来的两个 药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药 又称为协同前药
解热镇痛药与镇痛药的比较
• 作用部位： 外周
中枢
• 作用靶点： 环氧酶
阿片受体
--不能代替吗啡类使用
--它只对慢性钝痛有良好的作用
● 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
--无成瘾性
分类（结构）
• 水杨酸类（阿司匹林） • 苯胺类（对乙酰氨基酚） • 吡唑酮类（安乃近）
--发现都比较早 --临床上应用的时间较久
Aspirin的代谢途径
临床作用
• 百年来的临床应用，证明为有效的解热镇 痛药
• 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神 经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风 湿痛等
作用靶点
• 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 • 结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的
丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用 • 乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而
• 1860年Kolbe合成 • 开辟了一条工业生产的道路
发现—水杨酸
• 不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用 • 1875年水杨酸钠作为药物在临床上使用 • 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），对胃肠
道的刺激仍比较大 • 1886年水杨酸苯酯应用于临床
发现-水杨酸
• 乙酰水杨酸于1853 年被合成
1.1 水杨酸类
• 代表性药物：阿司匹 林（Aspirin）
• 乙酰水杨酸 • 化学名：2-乙酰氧基
苯甲酸
2-Acetoxy benzoic acid
1.1.1 发现
• 在公元前十五世纪 Hippocrates
• 描述了咀嚼柳树皮 可以减轻疼痛
• 在1838年Salicylic acid 首次从植物提取出 来
●碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促 进反应进行
水杨酸的氧化
鉴别反应
• Aspirin的水溶液加热放冷后 • 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色
鉴别反应
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 • 与稀硫酸反应
--析出白色沉淀，并发出醋酸臭气
1.1.5 代谢及应用
• 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合 物 --并以此从肾脏排出体外
• 对正常的体温无影响
解热镇痛药的作用部位
• 作用于外周抑制环氧酶
--对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常 见的慢性钝痛有良好的作用
作用靶点
• 前列腺素（PG） • 作用机理
--抑制Prostaglandine的生物合成
• 实验依据
--在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 --解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行
抑制了前列腺素的生物合成。 • 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成
--具有强效的抗血小板凝聚作用
作用机制
老药新用途
• 用于心血管系统疾病的预防和治疗 • 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 • 其应用范围不断被拓展
1.1.6 不良反应
• 对胃粘膜的刺激作用 • 可引起胃及十二指肠出血等症
--游离羧基存在 --将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）
1.1.7 Aspirin衍生物
阿司匹林铝盐
赖氨匹林
• 利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它 们制成盐的形式 ，如阿司匹林铝,水杨酸胆 碱，赖氨匹林)等。
• 水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5 倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的 副作用较小
●可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 ●易引起虚脱
--在临床上已不用
发现--非那西汀
• 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理 作用增强而毒性降低
• 在1887年合成非那西汀（Phenacetin）
--对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果 显著 --曾广泛用于临床
非那西汀被撤销
• 70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒 性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性