头孢噻肟钠合成工艺
头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处
头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处引言头孢噻肟钠是一种广泛应用于临床的抗菌药物，属于第三代头孢菌素。
合成头孢噻肟钠的工艺流程设计在保证高产率和优良品质的基础上，还需要考虑环保、安全和经济性等因素。
本文将从不同的角度，探讨头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处。
主体特色1：采用改进的催化剂头孢噻肟钠的合成中关键的一步是进行头孢类药物的母体化合物噻唑酮的环化反应。
传统的工艺中，常使用恶嗪作为催化剂。
然而，恶嗪存在毒性，对环境和人身健康有潜在风险。
为了解决这个问题，许多研究者采用了改进的催化剂，如有机碱和有机金属化合物。
这些催化剂不仅具有较高的效率和选择性，而且更环保安全。
此外，研究表明，改进的催化剂在头孢噻肟钠合成中还可以提高产率和减少副反应的发生。
特色2：新型溶剂的应用在头孢噻肟钠的合成中，溶剂的选择对产率和品质有重要影响。
传统工艺中，常使用有机溶剂，如乙醇、甲醇等。
然而，这些有机溶剂不仅对环境有污染，而且还存在易燃、爆炸等安全隐患。
因此，寻找一种替代溶剂具有重要意义。
近年来，一些研究者采用新型溶剂，如超临界流体和离子液体进行头孢噻肟钠的合成。
这些新型溶剂具有低毒性、无挥发性和高溶解性能等优点，对环境友好，且能够提高合成效率和产品品质。
特色3：优化反应条件在头孢噻肟钠的合成中，反应条件的优化对产率、选择性和反应速率具有重要影响。
传统工艺中，反应温度和时间较高，反应物用量大，反应过程复杂。
为了改善这种情况，研究者通过合适的温度、压力、溶液浓度等参数的优化，实现了显著的改进。
例如，采用低温和高压条件下进行反应，不仅可以提高产率和选择性，还能减少副反应的发生。
此外，适当调整溶液浓度和pH值等条件，可以进一步提高合成的效果。
创新之处创新1：绿色化合成头孢噻肟钠合成中的特色之一是绿色化合成的应用。
绿色化合成是指在合成过程中，尽量减少或避免使用有毒有害物质，减少对环境的污染。
为了实现绿色化合成，研究者改进了催化剂、溶剂和反应条件等方面的技术，并开发了环保的废水处理方法。
正交实验头孢噻肟钠的合成
结 构 式
青 衣
3合00成m在L路甲10醇线0、0m5L0干g三燥水三醋颈酸瓶钠中，，搅加拌入至适溶量清纯，化加水入、70mL
乙酸乙酯。降温，加入150g头孢噻肟酸之后，加入活性
炭，搅拌至溶清。控温低于室温。滤去活性炭，将滤液
移至5000mL三颈瓶中，向1000mL三颈瓶中加入甲醇和 乙酸乙酯混合液摇匀，并移至5000mL的三颈瓶中，冰浴 控温，加乙酸乙酯360mL至接近微浊停止加乙酸乙酯， 匀速搅拌，养晶40分，升温控温。二调结晶，搅拌转速 为20r/min，继续加乙酸乙酯，控流速，约加287mL继续 控温。一共四次调晶共加入乙酸乙酯3000mL，降温，养 晶60min。过滤，分别用200mL丙酮洗涤滤饼2次，抽干 ，40℃真青衣 空干燥，得成品头孢噻肟钠。
正交实验 头孢噻肟钠的合成
化药1002班第七组
刘旭辉
青 衣
耿哲 邢晓世
彭晶 沈月星 刘光普
简介
头孢噻肟钠(cefotaxim e sod ium)(Ⅰ)是第 三代头孢菌素,具有抗菌谱广、稳定和安全的特 性。
本品由德国Hoechst公司和法国Roussel公 司开发,1980年首次在德国上市。因具有以氨基 噻唑基-顺-甲氧亚氨乙酰基将头孢菌素骨架中第 七位的氨基酰化的结构,对G(-)杆菌及耐药菌的 抗菌活青衣性。
青 衣
表头设计
可将配料比(A)、温度(B)和养晶时间 (C)依次安排在L9(3)的第1、2、 3列上，见表所示。
青 衣
表头设计
依次排在表中
青 衣
实验方案
青 衣
结果
青 衣
结果分析
最优组合：配料比1:4 温度：40 养晶时间：30min
青 衣
青 衣
头孢噻肟钠合成工艺
实验室小试取注射用水60L、醋酸钠4kg，加入精制罐中搅拌溶解后，加入40L乙醇，加入头孢噻肟酸20kg，搅拌溶解后加入2.0kg活性炭，室温脱色30分钟，无菌过滤；用36L90%的乙醇洗涤，合并滤液与洗液贮存于无菌室反应灌中（A溶液）；预先将已脱热源的乙醇160L 无菌过滤至无菌结晶罐中，搅拌下将A溶液缓慢滴入乙醇中，约30分钟，室温搅拌2小时，过滤，用80L乙醇分次洗涤，真空40度干燥得产品约18kg，收率约90%。
头孢噻肟钠的合成方法７－氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）与苯并噻唑活性酯（ＭＥＡＭ）在有机溶剂中，用三乙胺做缩合剂，在相转移催化剂催化下缩合而成头孢噻肟酸，头孢噻肟酸再与三水合乙酸钠反应，生成头孢噻肟钠。
本方法原料来源方便，反应条件缓和，操作简便，收率高，生产周期短，宜于实现工业化生产。
步骤：（１）将７－氨基头孢烷酸（Ⅱ）与苯并噻唑活性酯（Ⅲ）在反应溶剂中混合，加入三乙胺及催化剂，搅拌反应２ｈ，有机相用适量的水萃取，用３Ｎ盐酸调节ｐＨ，析出白色晶体，即得到头孢噻肟酸（Ⅳ）；（２）将三水合乙酸钠与头孢噻肟酸（Ⅳ）溶于６０％异丙醇溶液中，加入活性碳脱色，过滤，滤液缓慢滴加到异丙醇溶液中并不断搅拌，即可形成头孢噻肟钠（Ⅰ）。
简介合成主要分为二步。
第一步以7-ACA和苯并噻唑活性酯为起始原料,用相转移催化的新方法,缩合生成头孢噻肟酸;第二步头孢噻肟酸与醋酸钠成盐,再与异丙醇结晶,制得头孢噻肟钠原料药。
该项目主要技术指标已达国际先进水平：加入N-甲基吗啡啉作相转移催化剂,迄今未见国内外报导,属国内首创;采用异丙醇作结晶溶剂,操作上无需加入晶种,一步收率突破91%,含量超过92%(药典含量≥86%);用异丙醇代头孢噻肟酸合成的传统工艺所用的四氢呋喃,降低了产品的制造成本。
项目整个工艺流程使用无剧毒溶剂,使用的溶剂回收套用,符合环保安全要求。
该项目合成技术先进,反应条件成熟,收率高,生产周期短,宜于工业化生产。
第十二章-头孢菌素类抗生素生产工艺 第三节 头孢噻肟钠生产工艺原理及其过程
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一、理化性质 头孢噻肟钠为白色、类白色或淡黄白
色结晶，无臭或微有特殊臭；易溶于水， 微溶于乙醇，不溶于氯仿；熔点为162 ℃ ~ 163 ℃，比旋光度为+56º~ +64º。
第十二章 头孢菌素类抗生素生产工艺
第一节 概述
第二节 头孢菌素类药物及7-氨基头 孢烷酸的生产工艺
第三节 头孢噻肟钠生产工艺原理及 其过程
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第三节 头孢噻肟钠生产工艺原理及其过程
头孢噻肟钠是临床上广泛使用的第三代头孢类抗生素， 由德国Hoechst和法国Roussel公司于1977年联合研制成功， 1980年上市，其粉针剂的商品名为Claforan®。
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二、相关生产工艺路线 1. 头孢噻肟的制备 1）含磷活性酯法 ➢ 工艺原理
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1. 头孢噻肟的制备 1）含磷活性酯法 ➢ 工艺过程
在异丙醇中，加入二乙氧基硫代磷酰氯和催化量 的三亚乙基二胺，控制温度在25 ℃以内。搅拌下，滴 加含有氨噻肟酸和三正丁胺的异丙醇溶液。滴加完毕 后，保温搅拌1小时，加入DAMA晶种，继续保温反应 2小时后，降温至0 ℃ ~ 5 ℃。过滤，所得DAMA产品 用冷的异丙醇洗涤，后在氮气保护下干燥。
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1. 头孢噻肟的制备 4）AE活性酯法 ➢ 工艺条件及影响因素
其次，反应媒介对反应的影响：常用的反应媒介 有二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃等，反应收率均比 较理想。但三氯甲烷毒性较大，四氢呋喃易与水混溶 而难以回收，故工业化生产中一般采用二氯甲烷作为 反应媒介。此外，反应中通常还需添加辅助溶剂，如 水、乙醇、异丙醇等，促使反应在均相条件下进行。
头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处
头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处1.原料选择与处理的优化：头孢噻肟钠的合成过程中，原料的选择以及处理对产率和纯度等关键指标有着重要影响。
针对这一点，研究人员进行了广泛的试验和研究，寻找最优的原料选择与处理方法，以提高产率和纯度。
2.催化剂的改进与应用：在头孢噻肟钠的合成过程中，催化剂的选择和应用对反应的效率和选择性起着至关重要的作用。
研究人员通过对不同催化剂的筛选和改进，选择了一种高效的催化剂，并优化了其使用条件，从而提高了合成过程的效率和产率。
3.反应条件的优化与控制：头孢噻肟钠的合成是一个多步反应的过程，对反应条件的优化和控制对于提高产率和纯度非常重要。
研究人员通过反复实验和优化，确定了最佳的反应条件，并对反应过程进行了精确的控制，从而提高了头孢噻肟钠的产率和纯度。
4.综合工艺流程的设计与改进：头孢噻肟钠的合成过程涉及多个步骤和反应，对整个工艺流程的设计和改进能够进一步提高合成效率和产品质量。
研究人员对工艺流程进行了全面的优化与改进，通过减少中间产物的生成和反应步骤的优化，提高了头孢噻肟钠的合成效率和产率。
5.新型工艺的应用：为了减少废物产生、提高环境可持续性，研究人员还尝试了一些新型工艺的应用。
例如，采用溶剂的回收再利用和废液处理等方法，减少了化工过程中的废物排放，并降低了生产成本。
总之，头孢噻肟钠的合成及工艺流程设计中的特色与创新主要体现在原料选择与处理的优化、催化剂的改进与应用、反应条件的优化与控制、综合工艺流程的设计与改进以及新型工艺的应用上。
通过这些创新和优化，可以提高合成效率和产品质量，减少成本和环境污染，进一步推动头孢噻肟钠的工业化生产和应用。
头孢噻肟钠合成工艺选择
三、顺式-4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯 的制备
在干燥反应瓶中，加入(3)37.8g(0.22mol)、二氯 甲烷50ml，加热搅拌回流，滴加溴素35g (0.219mol)与二氯甲烷50ml的混合液，滴毕，继 续搅拌(反应液呈淡黄色)，回流1h。反应毕，冷 却，倒入冰水中，分出有机层，水洗至中性，干 燥，过滤，减压回收溶剂，得(4)55g(99%)(可直 接用于下步反应)。
因素数 水平数
温度
PH值
配料比
搅拌
1
20
5
1:1.1
1h
2
30
6
1:1.2
1.5h
3
40
7
1:1.3
2h
因素数 水平数 实验数
温度 1
PH值 2
配料比 搅拌（h） 2 3
1
收率 （%） 81
2
3
2
3
1
1
3
3
1
2
84
86
4
5
1
3
3
2
1
2
3
1
79
91
6
7
2
3
2
3
1
3
2
2
89
94
8
9
2
1
1
3
2
1
3
2
• 由上表得出最优组合：配料比1：1.3, 时间：1.5小时, 温度:40摄氏度 , PH:7.0。此时收率为94%
六、3-乙酰氧甲基-7-[(2-三苯甲胺基)-4-噻唑 基]甲氧亚胺乙酰胺基-3-头孢烯-4-甲酸的制备
在干燥反应瓶中，加入(6)2g(4mmol)，无水二氯 甲烷30ml和二环己基碳二亚胺0.78g (3.8mmol)， 于室温搅拌1h。过滤，滤液冷却至-10℃，加入7氨基-头孢菌素(7-ACA)1.01g (3.7mmol)和二氯甲 烷13ml的溶液，然后加人乙酸1ml，过滤，滤液 用稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，剩 余物溶于二氯甲烷，依次用1mol/L盐酸、水洗涤， 无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得 (7)1.26g(40%)(可直接用于下步反应)。
头孢噻肟钠成盐工艺的研究
头孢噻肟钠成盐方法的研究摘要目的：对比四种成盐剂对头孢噻肟钠成品质量的影响。
方法：通过头孢噻肟酸与成盐剂反应制得头孢噻肟钠溶液，再滴加丙酮析出头孢噻肟钠固体。
结果：由碳酸氢钠制得的头孢噻肟钠质量优于其他方法。
结论：使用碳酸氢钠作成盐剂，滴加丙酮结晶，简化了工艺路线，并能有效地降低生产成本，减少环境污染，适合工业化生产。
关键词：头孢噻肟钠；碳酸氢钠；丙酮；成盐Research on salifying methods of Cefotaxime Sodium Abstract Objective:To compare four kinds of salifying reagent’s effect on quality of Cefotaxime Sodium product. Methods: Make solution of Cefotaxime Sodium by salifying reaction of Cefotaxime acid, and then dropping acetone to make Cefotaxime Sodium precipitated. Results: The quality of Cefotaxime Sodium obtained from the sodium bicarbonate is better than other methods. Conclusion: The use of sodium bicarbonate and dropping acetone to crystallize simplifies the process. This method can effectively reduce production costs, reduce environmental pollution, and it’s more suitable for industrial production than others.Key words: Cefotaxime Sodium; sodium bicarbonate; acetone; salifying头孢噻肟钠化学名为（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]- 7-[（2-氨基-4-噻唑基) -（甲氧亚氨基）乙酰氨基] -8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，头孢噻肟钠为第三代头孢类半合成广谱抗生素，该药具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小，对β-内酰胺酶稳定等特点，对溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌及脑膜炎球菌等有极高的抗菌活力，对G-活性高于“第一代”、“第二代”头孢菌素。
一种头孢噻肟钠的制备方法[发明专利]
![一种头孢噻肟钠的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/b4dc47fbac51f01dc281e53a580216fc700a538d.png)
专利名称：一种头孢噻肟钠的制备方法专利类型：发明专利
发明人：马成孝,万军,陆锡安,何建男,陆冰申请号：CN202110257891.9
申请日：20210310
公开号：CN113024580B
公开日：
20220225
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，以纯水为溶媒，在温度15～20℃下，加入反应原料7‑ACA和AE活性酯，搅拌反应15～25min，加入硫氢化钠，然后搅拌条件下持续缓慢加入三乙胺；然后降温至0～3℃，搅拌条件下缓慢加入氢氧化钠溶液，完成后，维持在0～3℃下继续搅拌反应，至7‑ACA反应完毕；升温至15～20℃，加入活性炭，搅拌脱色，过滤；维持温度15～20℃，加入丙酮和晶种，搅拌养晶30‑40min；维持温度15～20℃，持续缓慢加入丙酮，加入完毕后继续养晶40‑50min；过滤，干燥，即得头孢噻肟钠。
本发明采用一步法合成头孢噻肟钠，较两步合成法，所得产物产率和纯度均有较大的提升。
申请人：苏州东瑞制药有限公司
地址：215124 江苏省苏州市吴中经济开发区民丰路268号
国籍：CN
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实验室小试
取注射用水60L、醋酸钠4kg，加入精制罐中搅拌溶解后，加入40L乙醇，加入头孢噻肟酸20kg，搅拌溶解后加入2.0kg活性炭，室温脱色30分钟，无菌过滤；用36L90%的乙醇洗涤，合并滤液与洗液贮存于无菌室反应灌中（A溶液）；预先将已脱热源的乙醇160L 无菌过滤至无菌结晶罐中，搅拌下将A溶液缓慢滴入乙醇中，约30分钟，室温搅拌2小时，过滤，用80L乙醇分次洗涤，真空40度干燥得产品约18kg，收率约90%。
头孢噻肟钠的合成方法
７－氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）与苯并噻唑活性酯（ＭＥＡＭ）在有机溶剂中，用三乙胺做缩合剂，在相转移催化剂催化下缩合而成头孢噻肟酸，头孢噻肟酸再与三水合乙酸钠反应，生成头孢噻肟钠。
本方法原料来源方便，反应条件缓和，操作简便，收率高，生产周期短，宜于实现工业化生产。
步骤：（１）将７－氨基头孢烷酸（Ⅱ）与苯并噻唑活性酯（Ⅲ）在反应溶剂中混合，加入三乙胺及催化剂，搅拌反应２ｈ，有机相用适量的水萃取，用３Ｎ盐酸调节ｐＨ，析出白色晶体，即得到头孢噻肟酸（Ⅳ）；（２）将三水合乙酸钠与头孢噻肟酸（Ⅳ）溶于６０％异丙醇溶液中，加入活性碳脱色，过滤，滤液缓慢滴加到异丙醇溶液中并不断搅拌，即可形成头孢噻肟钠（Ⅰ）。
简介
合成主要分为二步。
第一步以7-ACA和苯并噻唑活性酯为起始原料,用相转移催化的新方法,缩合生成头孢噻肟酸;第二步头孢噻肟酸与醋酸钠成盐,再与异丙醇结晶,制得头孢噻肟钠原料药。
该项目主要技术指标已达国际先进水平：加入N-甲基吗啡啉作相转移催化剂,迄今未见国内外报导,属国内首创;采用异丙醇作结晶溶剂,操作上无需加入晶种,一步收率突破91%,含量超过92%(药典含量≥86%);用异丙醇代头孢噻肟酸合成的传统工艺所用的四氢呋喃,降低了产品的制造成本。
项目整个工艺流程使用无剧毒溶剂,使用的溶剂回收套用,符合环保安全要求。
该项目合成技术先进,反应条件成熟,收率高,生产周期短,宜于工业化生产。
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