心血管系统遗传病

家族性高胆固醇血症诊断标准 临床诊断标准：
成人血清TC>7.76mmol/l，或LDL-C>4.91mmol/l；16
岁以下儿童TC>6.72mmol/l，患者或其亲属患者黄色瘤； 若患者TC>15.52mmol/l并伴有黄色瘤，则可诊断为纯 合子FH，未达到纯合子标准的则为杂合子FH。 基因检测是诊断FH的金标准。
致病基因
• LDLR基因或apoB基因突变引起LDL受体途径功能缺陷，主要为常染色
体显性遗传疾患，具有基因剂量效应；
• 部分患者为常染色体隐性遗传，机制为LDL受体衔接蛋白1（LDL receptor adaptor protein 1, LDLRAP1）基因失功能型突变，导致LDL 内化活性降低。 • 罕见的人类枯草溶菌素转化酶9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9）基因发生功能型突变也可引起严重的FH表型。 PCSK9通过降解LDLR蛋白间接下调LDL受体途径，功能突变可致血浆 LDL水平下降。因此PCSK9是目前降脂药物的研究热点。
• 特发性长Q-T间期综合征
• 先天性心脏病
家族性高胆固醇血症
概述
• 家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，简称 FH），
是一种常染色体显性遗传病。 • 分子病理基础：低密度脂蛋白（LDL）受体基因突变所致的受体功能
缺陷
• 发病机制：细胞膜表面低Biblioteka Baidu度脂蛋白受体（LDLR）基因突变，导致 LDLR 缺如或异常。 体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低 密度脂蛋白- 胆固醇（LDL-C）水平升高。 • 过量的 LDL-C 沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑块， 最终导致心脑血管疾病的发生。
纯合子家 族 性高胆固醇 血症
主要为 LDL-R两个 等位基因共 同突变
全球:1/1000000 南非:1/30000 黎巴嫩: 1/100000 日本北陆:1/171167 法国加拿 大:1/275000
特征性黄色瘤： 1000mg/dL（10.4儿童期出现； 26mmol/L） 严重心血管事件： 正常人6-9倍 十几岁。
心血管系统遗传病
心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及 循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器 官和组织，主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血 管)，可以细分为急性和慢性，一般都是与动脉硬化 有关。这些疾病都有着相似的病因、病发过程及治 疗方法。
• 家族性高胆固醇血症 • 家族性肥厚型心肌病 • 家族性扩张型心肌病
。
胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 的特有表现，也可见于
其它类型的高脂血症。
冠心病
纯合子 FH ：多在 10 岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹 主动脉、胸主动脉和肺动脉易发生严重的粥样硬化，心瓣膜和心内膜表 面也可形成黄色瘤斑块，多在 30 岁以前死于心血管疾病。 杂合子 FH ：男性 30～40 岁就可患冠心病，女性的发病年龄较男性晚 10 年左右。
目前为止共发现至少有20种基因与之相关。
因此确诊一例HCM后，应对其家族中上、中、下三
代人进行筛查。20岁以前，每12~18个月检查一次；
20岁以后，每5年检查一次（超声心动图）。
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• HCM 80%左右为家族性，20%为散发性。以青 壮年多见。起病多缓慢。 • 临床症状为： 呼吸困难，胸痛，多在劳累后出现
治疗
• 饮食控制：生长中的儿童每日卡路里脂肪尽量小于30％。
含水解纤维素饮食，水果、蔬菜有益于降低血中胆固醇 • 调脂药物：当儿童的LDL-C超过160mg/dl(正常<110mg/dl)
须要小心评估，纯合子的家族性高胆固醇血症常因为基因缺
损造成饮食及药物治疗效果不理想时，更需要进一步治疗 • 血液透析 • 肝脏移植 • 基因治疗
• 其中多数为错义突变，其中一个基因突变即可 致病。 • 基因检测是确诊手段。
临床辅助检查
• 心电图：左心室肥厚、ST－T改变较多见，左束支传导阻 滞也较多见，可能出现Q波 • 超声心动图：最常用可靠的诊断方法，是一项重要的非侵 入性诊断方法。主要表现有室间隔异常增厚、室间隔运动
幅度明显降低、主动脉收缩中期关闭等
家族性肥厚型心肌病
概述
家族性肥厚型心肌病(FHCM) 特征：心肌进行性肥厚、心室腔进行性缩小 遗传方式：常染色体显性
病理特点：左心室血液充盈受阻、舒张期顺应性下降
分类：6个亚型（根据病变部位）
本病有明显的家族性发病倾向，常合并其他先天性心血管畸
形。
病因——遗传学
至少50%的家族性HCM是常染色体显性遗传。 几乎所有散发病例都是有自发性突变引起。
• 心肌核磁：目前最敏感的无创诊断方法 • 心肌活检
治疗
• 药物治疗 β受体阻滞剂是首选药物，能减慢心率， 增加心搏出量。钙拮抗剂既有负性肌力作用以减弱
ＦＨ 分型
杂合子家族性 高胆固醇血 症 主要为 LDL-R一个 等位基因突 变
发病率
全球：1/500 南非：1/100 日本北陆：1/208 法国和加拿大： 1/270
临床特点
LDL 水平
特征性黄色瘤：3 350mg/dL ０～６０岁出现； （9.1mmol/L） 明显心血管事件： 正常人3倍 ６０岁（ 男）， ７０岁（ 女）
家族性高胆固醇血症临床表现
LDL-C升高
黄色瘤
角膜弓
冠心病
黄色瘤
沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为FH的特有 表现；在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤；眼睑处可形成扁平状黄 色瘤（脸黄瘤）。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见。
角膜弓
胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。但角膜弓不是 FH 的特有表现，也可 见于其它类型的高脂血症
乏力、头晕与昏厥，多在活动时发生
心悸，由于心功能减退或心律失常所致 心力衰竭，多见于晚期患者
分子机制
• 已发现至少20种HCM相关基因的1000多基因突变位 点 • MYH7基因（ β-肌球蛋白重链）-30%~35% • MYBPC3基因（肌球结合蛋白C ）-20%~30% • TNNT2基因（心脏肌钙蛋白T）-10%~15%