药物上市后安全性监测
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17
•
比例报告比
• 计算所关注药物的特定AE，数据 库中其他所有药物作为参照 • PRR= a/a+c 除以 b/b+d. • 预期或空白值 PRR =1; 信号 PRR ≥ 2, chi square ≥4 以及 N ≥3 • 该例中, PRR = 41/55 除以 754/592712 即586 (chi square =22740) • 仅产生假设
不同的问题，应给予相应的解决方法。 不同的问题，应给予相应的解决方法。
• 潜在的、未知风险 • 缺失信息，如人种、 年龄、性别、药物与 药物之间、药物与疾 病之间的相互作用等。
5
为什么进行上市后安全性监测
• 所有药物都有不良反应 • 在有一定局限性的临床试验中建立了满意的获益/风险比 后上市 － 样本量小
14
药物流行病学
• 流行病学是研究发生频率、分布以及决定性因素、危险因 素、自然史以及群体水平上的亚组人群的科学，其最终目 标是预防或有效控制疾病 • 药物流行病学是研究在特定群体中药物利用和效果的科学。 实际中，药物流行病学研究运用已有的数据，如来自于保 险或临床数据库，以评价感兴趣的药物 - 发现安全性信号的假设产生或假设检验，有赖于研究方 案的严格和研究中的发现 –评估风险减小行动的有效性
AccompliaBaychol
Palladone Plasugrel Galida Oxycontin Avandia Galvus Vioxx Epogen 3
主要的观念性改变
4
药品风险的来源
已知风险 无法避免的 可避免的 可预防的AEs 用药错误 药品缺陷 仿冒制品
其他不确定因素
损伤或死亡
Staffa et al. NJEM 2002:346:539-40
13
以安全性为目的的临床研究
• 在双盲、随机对照临床研究中AE发生率的差异可能不明确： –比较的多重性可能产生假阳性 –AE未经证实或调查 –可能存在分组偏倚 –数量少的事件为不精确估计 • 以安全性为目的的临床研究把关注的AE作为研究终点（独 立判断），其检出的有意义的差异将提供明确的答案－－ 然而，由于伦理的原因、耗资巨大以及时间长，专门的安 全性临床可研究能不可行
8
上市后药物安全数据
9
自发不良事件报告
• 上市后安全性监测项目的基础
– 低成本且从上市后第一天即可行 – 局限性 – 实际临床应用中检测少见严重药物不良反应的唯一方法
• 要求公司从所有渠道收集所有不良事件（AE），建立包含所有有效 AE的安全性数据库用于安全性分析，并按照严重性、因果关系以及 预期性分类 • 全世界法规对于产品上市后安全性监测快速报告和定期安全性更新报 告（PSUR）的强制要求
(SpAE, non-interventional, literature cases)
Data Capture /Assessment Serious nonSerious Quality Review
Day 3: Immediate Day 7: High
Day 25: Low
Medical Review
所有其他 AEs 关注的 药物 Rifabutin 葡萄膜炎 41 (a)
数据库中 所有其他 药物
754 (b)
14 (c)
591958 (d)
Evans et al 2001
18
从信号检测到风险管理
信号检测 （单个病例评价或数据挖掘）
AE的属性 看似可信的 MOA 分类的影响 病例系列回顾 登记
12
药物安全性监测实例
Cerivastatin（西立伐他汀） Cerivastatin（西立伐他汀）撤市
• 有许多服用cerivastatin 后死亡的自发不良事件报告，公司无法确定这 些事件与药物的关系 • FDA审阅了cerivastatin汇总报告，确认34例致死性横纹肌溶解症与药 物相关 • 参考处方数据并审阅其它他汀类药物相似报告后基础上，可知服用 cerivastatin后致死性横纹肌溶解症的发生率为3个/百万病人，而其他 已上市他汀类产品发生率为 <1个/百万病人 (simvastatin为0.1个/百万 病人，atorvastatin为0.04个/百万病人) • 和FDA商讨之后，拜尔公司于2001年在全球主动将cerivastatin撤市
21
When the wind of change blows Some build walls, others build windmills
22
Back up slides
23
Individual Case Safety Reports Process
Data collection and follow up
• Label change • Change to protocol • RMP, etc.
20
PEFI: Preliminary Events for Further Investigation EFI: Events for Further Investigation
总结
• 药品安全是当今制药公司、监管机构以及医生关注的关 键问题 • 药物安全性监测由被动反应性转变为主动监测 • 公众健康利益应得自于新药开发以及继续安全地使用已 有药物，基于经良好设计的药物警戒计划/风险管理计 划评估的良好获益/风险比
药物上市后安全性监测
1
内 容
• 概述
– 产品上市后的安全问题 – 药品风险来源
• 药物上市后安全监测方法
– 自发报告 – 安全性研究 – 药物流行病学 – 数据挖掘
2
后期开发/ 后期开发/上市后的安全性问题
Exanta
Zyprexa
Ketek Tysabri
Accutane Torcetrapib Zelnorm
－ 限制的人群 － 研究时间短 － 受控的环境
6
内 容
• 概述
– 产品上市后的安全问题 – 药品风险来源
• 药物上市后安全监测方法
– 自发报告 – 安全性研究 – 药物流行病学 – 数据挖掘
7
上市后药物安全监测方法
自发报告
每一方法都有其自身的 优点和缺点且互为补充 上市后监测
安全性研究
药物流行wk.baidu.com学 研究
Nicholas Moore 2008
Weber effect*
11
Launch
“Dear Doctor” letter
自发不良事件报告
• 上市后安全性监测项目的基础
– 低成本且从上市后第一天即可行 – 局限性 – 实际临床应用中检测少见严重药物不良反应的唯一方法
• 要求公司从所有渠道收集所有不良事件（AE），建立包含所有有效 AE的安全性数据库用于安全性分析，并按照严重性、因果关系以及 预期性分类 • 全世界法规对于产品上市后安全性监测快速报告和定期安全性更新报 告（PSUR）的强制要求
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Weber/宣传效应 宣传效应
15 13 Reactions/100 PYE 11 9 7 5 3 1 “Dear Doctor” letter effect -196- 96- 96- 96- 96- 96- 96- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 98- 9806 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 M nths o
信号优化
信号评价
药物流行病学研究 以安全为目标的研究 常规或附加的
行动计划
风险减小行动 19
信号检测到风险管理： 信号检测到风险管理：流程
• Assess the single case at hand • Accomplish relatively quickly to rule out events that may be expected • Review of all cases and their context • An association can’t be ruled out • unexpected increase in freq/severity • A potential new or increased risk can’t be ruled out • Increase in frequency /severity of event • Supporting evidence for a signal is found • Plausible mechanism of action • HA request • Clinically significant event • Need for specific safety communication, etc • Findings of signal confirmed • To indentify similarities among cases that may account for the event or suggest possible DDI • A complete analysis is required • Case retrive: start with a broad search focusing on a narrow search later (SMQ)
15
药物安全监测方法
低
药物流行病研究 或大型上市后研究
大样本 非干预性研究
低
保险数据库
疾病登记
敏感性 高
患者数量 非常昂贵 专门的机理研究
特异性
前瞻的 随机对照研究
费用低 速度 16
高
数据挖掘
• 使用统计/数学工具（比例失衡分析）对报 告的AE进行系统检验，用于信号检测，即 主动和被动监测 大规模安全性数据库 – 美国 UnitedHealth database: 主要是 database: 门诊患者, 药房和医院有关就业人群的 记录 (n=2M) – 英国 GPRD 主要是门诊患者记录 (n=3M) GPRD: – 荷兰 PHARMO 病例卡联接系统：与药房 以及医院的出院记录相联接 (n=2M)
Generation
Generation
Submission
15 days: serious & ns unexpected 3 months: ns expected
24
PDSOAP Triage R. PDSO-AP DSA/DSS Ops Physicia n
•
比例报告比
• 计算所关注药物的特定AE，数据 库中其他所有药物作为参照 • PRR= a/a+c 除以 b/b+d. • 预期或空白值 PRR =1; 信号 PRR ≥ 2, chi square ≥4 以及 N ≥3 • 该例中, PRR = 41/55 除以 754/592712 即586 (chi square =22740) • 仅产生假设
不同的问题，应给予相应的解决方法。 不同的问题，应给予相应的解决方法。
• 潜在的、未知风险 • 缺失信息，如人种、 年龄、性别、药物与 药物之间、药物与疾 病之间的相互作用等。
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为什么进行上市后安全性监测
• 所有药物都有不良反应 • 在有一定局限性的临床试验中建立了满意的获益/风险比 后上市 － 样本量小
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药物流行病学
• 流行病学是研究发生频率、分布以及决定性因素、危险因 素、自然史以及群体水平上的亚组人群的科学，其最终目 标是预防或有效控制疾病 • 药物流行病学是研究在特定群体中药物利用和效果的科学。 实际中，药物流行病学研究运用已有的数据，如来自于保 险或临床数据库，以评价感兴趣的药物 - 发现安全性信号的假设产生或假设检验，有赖于研究方 案的严格和研究中的发现 –评估风险减小行动的有效性
AccompliaBaychol
Palladone Plasugrel Galida Oxycontin Avandia Galvus Vioxx Epogen 3
主要的观念性改变
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药品风险的来源
已知风险 无法避免的 可避免的 可预防的AEs 用药错误 药品缺陷 仿冒制品
其他不确定因素
损伤或死亡
Staffa et al. NJEM 2002:346:539-40
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以安全性为目的的临床研究
• 在双盲、随机对照临床研究中AE发生率的差异可能不明确： –比较的多重性可能产生假阳性 –AE未经证实或调查 –可能存在分组偏倚 –数量少的事件为不精确估计 • 以安全性为目的的临床研究把关注的AE作为研究终点（独 立判断），其检出的有意义的差异将提供明确的答案－－ 然而，由于伦理的原因、耗资巨大以及时间长，专门的安 全性临床可研究能不可行
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上市后药物安全数据
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自发不良事件报告
• 上市后安全性监测项目的基础
– 低成本且从上市后第一天即可行 – 局限性 – 实际临床应用中检测少见严重药物不良反应的唯一方法
• 要求公司从所有渠道收集所有不良事件（AE），建立包含所有有效 AE的安全性数据库用于安全性分析，并按照严重性、因果关系以及 预期性分类 • 全世界法规对于产品上市后安全性监测快速报告和定期安全性更新报 告（PSUR）的强制要求
(SpAE, non-interventional, literature cases)
Data Capture /Assessment Serious nonSerious Quality Review
Day 3: Immediate Day 7: High
Day 25: Low
Medical Review
所有其他 AEs 关注的 药物 Rifabutin 葡萄膜炎 41 (a)
数据库中 所有其他 药物
754 (b)
14 (c)
591958 (d)
Evans et al 2001
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从信号检测到风险管理
信号检测 （单个病例评价或数据挖掘）
AE的属性 看似可信的 MOA 分类的影响 病例系列回顾 登记
12
药物安全性监测实例
Cerivastatin（西立伐他汀） Cerivastatin（西立伐他汀）撤市
• 有许多服用cerivastatin 后死亡的自发不良事件报告，公司无法确定这 些事件与药物的关系 • FDA审阅了cerivastatin汇总报告，确认34例致死性横纹肌溶解症与药 物相关 • 参考处方数据并审阅其它他汀类药物相似报告后基础上，可知服用 cerivastatin后致死性横纹肌溶解症的发生率为3个/百万病人，而其他 已上市他汀类产品发生率为 <1个/百万病人 (simvastatin为0.1个/百万 病人，atorvastatin为0.04个/百万病人) • 和FDA商讨之后，拜尔公司于2001年在全球主动将cerivastatin撤市
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When the wind of change blows Some build walls, others build windmills
22
Back up slides
23
Individual Case Safety Reports Process
Data collection and follow up
• Label change • Change to protocol • RMP, etc.
20
PEFI: Preliminary Events for Further Investigation EFI: Events for Further Investigation
总结
• 药品安全是当今制药公司、监管机构以及医生关注的关 键问题 • 药物安全性监测由被动反应性转变为主动监测 • 公众健康利益应得自于新药开发以及继续安全地使用已 有药物，基于经良好设计的药物警戒计划/风险管理计 划评估的良好获益/风险比
药物上市后安全性监测
1
内 容
• 概述
– 产品上市后的安全问题 – 药品风险来源
• 药物上市后安全监测方法
– 自发报告 – 安全性研究 – 药物流行病学 – 数据挖掘
2
后期开发/ 后期开发/上市后的安全性问题
Exanta
Zyprexa
Ketek Tysabri
Accutane Torcetrapib Zelnorm
－ 限制的人群 － 研究时间短 － 受控的环境
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内 容
• 概述
– 产品上市后的安全问题 – 药品风险来源
• 药物上市后安全监测方法
– 自发报告 – 安全性研究 – 药物流行病学 – 数据挖掘
7
上市后药物安全监测方法
自发报告
每一方法都有其自身的 优点和缺点且互为补充 上市后监测
安全性研究
药物流行wk.baidu.com学 研究
Nicholas Moore 2008
Weber effect*
11
Launch
“Dear Doctor” letter
自发不良事件报告
• 上市后安全性监测项目的基础
– 低成本且从上市后第一天即可行 – 局限性 – 实际临床应用中检测少见严重药物不良反应的唯一方法
• 要求公司从所有渠道收集所有不良事件（AE），建立包含所有有效 AE的安全性数据库用于安全性分析，并按照严重性、因果关系以及 预期性分类 • 全世界法规对于产品上市后安全性监测快速报告和定期安全性更新报 告（PSUR）的强制要求
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Weber/宣传效应 宣传效应
15 13 Reactions/100 PYE 11 9 7 5 3 1 “Dear Doctor” letter effect -196- 96- 96- 96- 96- 96- 96- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 97- 98- 9806 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 M nths o
信号优化
信号评价
药物流行病学研究 以安全为目标的研究 常规或附加的
行动计划
风险减小行动 19
信号检测到风险管理： 信号检测到风险管理：流程
• Assess the single case at hand • Accomplish relatively quickly to rule out events that may be expected • Review of all cases and their context • An association can’t be ruled out • unexpected increase in freq/severity • A potential new or increased risk can’t be ruled out • Increase in frequency /severity of event • Supporting evidence for a signal is found • Plausible mechanism of action • HA request • Clinically significant event • Need for specific safety communication, etc • Findings of signal confirmed • To indentify similarities among cases that may account for the event or suggest possible DDI • A complete analysis is required • Case retrive: start with a broad search focusing on a narrow search later (SMQ)
15
药物安全监测方法
低
药物流行病研究 或大型上市后研究
大样本 非干预性研究
低
保险数据库
疾病登记
敏感性 高
患者数量 非常昂贵 专门的机理研究
特异性
前瞻的 随机对照研究
费用低 速度 16
高
数据挖掘
• 使用统计/数学工具（比例失衡分析）对报 告的AE进行系统检验，用于信号检测，即 主动和被动监测 大规模安全性数据库 – 美国 UnitedHealth database: 主要是 database: 门诊患者, 药房和医院有关就业人群的 记录 (n=2M) – 英国 GPRD 主要是门诊患者记录 (n=3M) GPRD: – 荷兰 PHARMO 病例卡联接系统：与药房 以及医院的出院记录相联接 (n=2M)
Generation
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Submission
15 days: serious & ns unexpected 3 months: ns expected
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PDSOAP Triage R. PDSO-AP DSA/DSS Ops Physicia n