克罗恩病长期应用硫唑嘌呤的疗效与安全性分析
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【摘要 】 目的 探讨克罗恩病长期应用硫唑嘌呤的疗 效与安 全性 。 方法 回 顾分析 我院 2003 年 ～ 2010年 应用硫 唑嘌呤 治疗的 43例克罗恩病患者 , 评估其治疗前后克罗恩病活动指数 , 生物学指标 , 分析临 床缓解和复 发的相关 因素 , 监 测其不良 反应 。 结果 43例患者 (46.5%为女性 ), 克罗恩病确诊时的年龄为 17 ～ 68岁 , 平均 42.1岁 , 并且在确诊后 服用硫唑 嘌呤治疗的 平均时间为 1.6 年 , 硫唑嘌呤剂量为 1 ～ 2 mg/kg, 克罗恩病患者的临床缓解率为 69.8%(30/43), 治疗过程中 8例出现白细胞下降 , 3例 终止治疗 、 2 例肝功能异常 、 1例因内瘘继发腹腔感染而死亡 , 未出现恶性 肿瘤等严 重不良反 应 , 不 良反应 发生率 为 25.6%(11/43)。 结 论 硫 唑嘌呤用于克罗恩病 需适量 、长程及个体化治疗 , 可维持较长时间的临床缓解 , 降低 并发症及其不良反应 。 【关键词 】 克罗恩病 ;硫唑嘌呤 ;免疫抑制剂 中图分类号 :R574.62 文献标识码 :A 文章编号 :1006 -5709(2011)07 -0647 -03 收稿日期 :2011-01-04
一次随访 (终点 )为止 , 服用 硫唑嘌呤 的时间最 短半 年 , 最长 5年 , 平均 1.6年 。 在应用硫唑嘌呤前克罗恩 病活动指数为 260.93分 , 在应用硫唑嘌呤后 CDAI平 均为 144.51分 , 平均下降 116.42分 , 有明显统计学差 异 (t=6.07, P<0.01)。随访病例中共有 30例达到 临床缓解 (69.8%), 12例轻度 CD有 10 例临床缓解 (83.3%), 28例中度 CD有 19例临床缓解 (67.9%), 3例重度 CD有 1例 缓解 (33.3%), 1例因依 从性欠
T值
2.30
P值
<0.0 5
2.1 4 >0.05
2.3 2 <0.05
4.13 <0.0 1
4.55 <0.0 1
C-反应蛋白 (mg/L)
29.98 ±15.97 16.52 ±9.73
4.72 <0.01
谷丙转氨酶 (IU/L)
36.20 ±11.53 41.82 ±14.54
1.99 >0.05
2 结果 2.1 一般资料 本组 43例患者中男 23例 , 女 20例
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胃肠病学和肝病学杂志 2011年 7月第 20卷第 7期 ChinJGastroenterolHepatol, Jul2011, Vol.20, No.7
(46.5%为女性 ), CD确诊时的年龄为 17 ～ 68岁 , 平
平治疗前为 32.65 mm/h, 治疗后为 17.77 mm/h;C-反 应蛋白治疗前为 29.98 mg/L, 治疗后为 16.50 mg/L。 有 2例患者在用药 2个月后谷丙转氨酶轻度升高分别 为 79 IU/L和 89 IU/L, 经保肝治疗恢复正常后 , 继续 服用硫唑嘌呤治疗已达 1年 , 目前随访中未出现肝酶 升高 。
佳 , 服药不规则 , 病变反复活动 , 并再次行病变肠段切 除术 , 1例因内瘘继发腹腔感染而死亡 。 2.3 生物学指标变化 (见表 1) 本组随访病例中有 8例患者 (18.6%)分别在服用硫唑嘌呤半年至 1年期 间发生白细胞下降 , 均低于 4.0 ×109 /L, 3例患者将硫 唑嘌呤减量后密切观察 , 3个月后复查恢复正常 ;2例
Theefficacyandsafetyofazathioprineinalong-term treatmentforCrohn' sdis源自文库ase
WANGMei, DINGYanbing, XIAOWeiming, DENGBin, ZHIJiehua DepartmentofGastroenterology, YangzhouFirstPeople' sHospital, Yangzhou225000, China 【Abstract】 Objective Toinvestigatetheefficacyandsafetyofazathioprineinlong-termtreatmentforCrohn' sdisease.Methods Forty-threeCrohn' sdisease(CD)patientstreatedwithAzathioprineinalong-termfrom2003 to2010 inYangzhoufirstpeople' shospitalwerecollected.Activityindex(CDAI), biologyindex, clinicalmanifestationsand sideeffectswereanalyzedretrospectively.Results Allthe43 CDpatients(46.5% female)weretreatedwithazathioprine(1 ～ 2 mg· kg-1 · d-1 )foranaverage1.6 yearsafterbeingmadeadefinitediagnosisattheaverageageof42.1 yearsold(17 ～ 68 yearsold).Theremissionratein43 CDpatientsusingazathioprinewas69.8% (30 /43).Leukocytedecreasewerefoundin8 cases, liverfunctionabnormalwerefoundin2 cases, 1 caseofsubsequentceliacinfection diedduetofistula, and3 casesceasedtreatment.Noseriousadversereactionssuchasmalignanttumorwerefoundduringtreatment, andtherateofadversereactionswas25.6% (11/43).Conclusion AzathioprinecanbeusedforCDin mannerofadequate, long-termandindividualtherapy, anditcanmaintainalongerremissiontime, reducecomplicationsandadversereactions. 【Keywords】 Crohn' sdisease;Azathioprine;Immunosuppressiveagents
表 1 43例克罗恩病应用硫唑嘌呤治疗前后生物学指标变化 (x±s) Tab1 Thechangeofbiologyindexesof43 casesofCDtreatedwithazathioprine(x±s)
治疗前 治疗后
白细胞 (×109 /L) 7.75 ±2.20 6.52 ±2.69
胃肠病学和肝病学杂 志 2011年 7月第 20卷第 7期 ChinJGastroenterolHepatol, Jul2011, Vol.20, No.7
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克罗恩病长期应用硫唑嘌呤的疗效与安全性分析
王 梅 , 丁岩冰 , 肖炜明 , 邓 彬 , 支杰华
扬州市第一人民医院 消化科 , 江苏 扬州 225000
中性粒细胞 (%)
血红蛋白 (g/L)
基础状态血清 白蛋白 (g/L)
74.22 ±9.76 110.37 ±20.39 31.83 ±4.61 69.33 ±11.32 120.30 ±13.39 35.64 ±3.91
红细胞沉降 率 (mm/h)
32.65 ±18.23 17.77 ±11.32
患者 , 经注射升白细胞药后 , 恢复正常 , 继续减量维持
治疗 ;1例患者 , 使用硫唑嘌呤 6个月后即出现白细胞 下降至 1.5 ×109 /L, 经注射升白细胞药后 , 未恢复正 常 , 停止治疗 ;还有 2例患者白细胞均降至 2.0 ×109 /L 以下 , 且出现全血细胞减少 , 停止治疗 。其余病例服药 后白细胞总数及中性粒细胞计数均未发生明显改变 。 大多数患者的红细胞 、血红蛋白及白蛋白 , 在硫唑嘌呤 治疗后均得到明显改善 。 其中血红蛋白从治疗前低于
查资料 , 按 2000年中华医学消化病学分会对炎症性肠 病诊治规范的建议标准 [ 5] 明确诊断 , 在诊治过程中填 写统一的调查随访表 。 1.2 方法 ① 采用回顾性分析 ;② 服药方法 :硫唑 嘌呤 1 ～ 2 mg/kg体质量剂量给药 , 每日口服 1 次 , 服 药随访期间定期复查血常规 、红细胞沉降率 、C-反应蛋 白 、肝肾功能等 ;③ 疗效评估内容 :包括克罗恩病活动 指数 (Crohn' sdiseaseactivityindex, 即 CDAI)、生物学 指标 。 临床缓解 :以 CDAI<150 作为标准 ;CRP等生 物学指标正常或接近正常 ;临床复发 :CDAI>150, 并 且净上升值 >70;④ 副作用监测 :主要包括骨髓抑制 、 肝功能受损 、感染 、胰腺炎 、感觉异常 、脱发 、淋巴瘤发 生率增高等 。 1.3 统计学处理 各项计量数均以均数 ±标准差表 示 。用 SPSS13.0软件进行分析 , 计量资料采用 t检 验 , P<0.05为差异有统计学意义 。
均 42.1岁 。确诊前平均病程 2.9年 (1个月 ～ 10年 )。 有 7例患者曾行病变肠段切除术 , 1例有肛瘘手术史 , 1例有腹腔内瘘手术史 。 病变部位位于末端回肠者 12 例 ;结肠 10例 ;回结肠 17例 ;累及上消化道 4例 ;其中 合并肛周病变 1例 。按 CDAI积分评估病情 :轻度 12 例 ;中度 28例 ;重度 3例 。 2.2 临床缓解情况 截止本次调查表发出作为最后
正常值者 27例 (62.8%)减少为 13例 (30.2%), 平均 值从 110.37 g/L上升为 120.30 g/L(P<0.05);白蛋 白从治疗前低于正常值者 32例 (74.4%)减少为 15例 (34.9%), 白蛋白水平从 31.83 g/L上升为 35.64g/L (P<0.01)。 治疗前红细胞沉降率及 C-反应蛋白升高 者在临床缓解后维持期间继续保持较低水平 , 病变仍 然活动者下降不明显 , 而 3例复发 CD患者红细胞沉 降率及 C-反应蛋白再次升高 。 红细胞 沉降率平均水
2.4 不良 反应 治疗 过程中 8例 出现白 细胞 下降 (18.6%), 3例终止治疗 、2例肝功能异常 、1例因内瘘 继发腹腔感染而死亡 , 不良反应总的发生率为 25.6% (11 /43)。
3 讨论 克罗恩病的治疗目标是诱导 、维持临床症状和黏
膜炎症的缓解 , 重建肠黏膜屏障平衡 , 减少复发和并发 症 。循证医学已证实硫唑嘌呤能有效减少激素用量 , 减少炎症性肠病复发次数 [ 6] , 对克罗恩病并发瘘 管 、 肠道狭窄具有一定效果 。 牛津炎症性肠病诊所回顾性 研究了 30年内 622 例患者使用嘌呤类免疫抑制剂后 得出 :5年克罗恩病总缓解率 45%, 但多数随机对照资 料显示硫唑嘌呤维持克罗恩病临床缓解的总有效率为 56% ～ 84%[ 7] 。 因此 , 硫唑嘌呤是目前维持克罗恩病 长期症状缓解主要治疗药物之一 。
1 对象与方法 1.1 对象 2003年 1月 ～ 2010年 7月在我院应用硫 唑嘌呤治疗的 CD患者 43例 (46.5%为女性 ), CD确 诊时的年龄为 17 ～ 68岁 , 平均 42.1岁 , 根据临床特 点 、实验室检查 、放射学表现 、内镜和 /或手术组织学检
通讯作者 :丁岩冰 , E-mail:chinadyb@vip.sina.com
克罗恩病 (Crohn' sdisease, CD)是一种胃肠道 慢性炎性肉芽肿性疾病 , 肠黏膜上皮细胞对微生物抗 原的异常免疫反应是主要病因之一 , 因此临床非常重 视免疫调节剂硫唑嘌呤等的应用 [ 1-2] 。 关于硫唑嘌呤 对克罗恩病的疗效及长期应用的安全性国外已有较明 确的报道[ 3-4] , 我国克罗恩病患者近年明显上升 , 由于 硫唑嘌呤副作用发生率高低不一 , 限制了硫唑嘌呤长 期的规则应用 , 本文回顾性分析 2003年 1 月 ～ 2010 年 7月我院收治的 43例 CD患者 , 重点讨论硫唑嘌呤 治疗 CD疾病的用药特点 。
一次随访 (终点 )为止 , 服用 硫唑嘌呤 的时间最 短半 年 , 最长 5年 , 平均 1.6年 。 在应用硫唑嘌呤前克罗恩 病活动指数为 260.93分 , 在应用硫唑嘌呤后 CDAI平 均为 144.51分 , 平均下降 116.42分 , 有明显统计学差 异 (t=6.07, P<0.01)。随访病例中共有 30例达到 临床缓解 (69.8%), 12例轻度 CD有 10 例临床缓解 (83.3%), 28例中度 CD有 19例临床缓解 (67.9%), 3例重度 CD有 1例 缓解 (33.3%), 1例因依 从性欠
T值
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<0.0 5
2.1 4 >0.05
2.3 2 <0.05
4.13 <0.0 1
4.55 <0.0 1
C-反应蛋白 (mg/L)
29.98 ±15.97 16.52 ±9.73
4.72 <0.01
谷丙转氨酶 (IU/L)
36.20 ±11.53 41.82 ±14.54
1.99 >0.05
2 结果 2.1 一般资料 本组 43例患者中男 23例 , 女 20例
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胃肠病学和肝病学杂志 2011年 7月第 20卷第 7期 ChinJGastroenterolHepatol, Jul2011, Vol.20, No.7
(46.5%为女性 ), CD确诊时的年龄为 17 ～ 68岁 , 平
平治疗前为 32.65 mm/h, 治疗后为 17.77 mm/h;C-反 应蛋白治疗前为 29.98 mg/L, 治疗后为 16.50 mg/L。 有 2例患者在用药 2个月后谷丙转氨酶轻度升高分别 为 79 IU/L和 89 IU/L, 经保肝治疗恢复正常后 , 继续 服用硫唑嘌呤治疗已达 1年 , 目前随访中未出现肝酶 升高 。
佳 , 服药不规则 , 病变反复活动 , 并再次行病变肠段切 除术 , 1例因内瘘继发腹腔感染而死亡 。 2.3 生物学指标变化 (见表 1) 本组随访病例中有 8例患者 (18.6%)分别在服用硫唑嘌呤半年至 1年期 间发生白细胞下降 , 均低于 4.0 ×109 /L, 3例患者将硫 唑嘌呤减量后密切观察 , 3个月后复查恢复正常 ;2例
Theefficacyandsafetyofazathioprineinalong-term treatmentforCrohn' sdis源自文库ase
WANGMei, DINGYanbing, XIAOWeiming, DENGBin, ZHIJiehua DepartmentofGastroenterology, YangzhouFirstPeople' sHospital, Yangzhou225000, China 【Abstract】 Objective Toinvestigatetheefficacyandsafetyofazathioprineinlong-termtreatmentforCrohn' sdisease.Methods Forty-threeCrohn' sdisease(CD)patientstreatedwithAzathioprineinalong-termfrom2003 to2010 inYangzhoufirstpeople' shospitalwerecollected.Activityindex(CDAI), biologyindex, clinicalmanifestationsand sideeffectswereanalyzedretrospectively.Results Allthe43 CDpatients(46.5% female)weretreatedwithazathioprine(1 ～ 2 mg· kg-1 · d-1 )foranaverage1.6 yearsafterbeingmadeadefinitediagnosisattheaverageageof42.1 yearsold(17 ～ 68 yearsold).Theremissionratein43 CDpatientsusingazathioprinewas69.8% (30 /43).Leukocytedecreasewerefoundin8 cases, liverfunctionabnormalwerefoundin2 cases, 1 caseofsubsequentceliacinfection diedduetofistula, and3 casesceasedtreatment.Noseriousadversereactionssuchasmalignanttumorwerefoundduringtreatment, andtherateofadversereactionswas25.6% (11/43).Conclusion AzathioprinecanbeusedforCDin mannerofadequate, long-termandindividualtherapy, anditcanmaintainalongerremissiontime, reducecomplicationsandadversereactions. 【Keywords】 Crohn' sdisease;Azathioprine;Immunosuppressiveagents
表 1 43例克罗恩病应用硫唑嘌呤治疗前后生物学指标变化 (x±s) Tab1 Thechangeofbiologyindexesof43 casesofCDtreatedwithazathioprine(x±s)
治疗前 治疗后
白细胞 (×109 /L) 7.75 ±2.20 6.52 ±2.69
胃肠病学和肝病学杂 志 2011年 7月第 20卷第 7期 ChinJGastroenterolHepatol, Jul2011, Vol.20, No.7
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克罗恩病长期应用硫唑嘌呤的疗效与安全性分析
王 梅 , 丁岩冰 , 肖炜明 , 邓 彬 , 支杰华
扬州市第一人民医院 消化科 , 江苏 扬州 225000
中性粒细胞 (%)
血红蛋白 (g/L)
基础状态血清 白蛋白 (g/L)
74.22 ±9.76 110.37 ±20.39 31.83 ±4.61 69.33 ±11.32 120.30 ±13.39 35.64 ±3.91
红细胞沉降 率 (mm/h)
32.65 ±18.23 17.77 ±11.32
患者 , 经注射升白细胞药后 , 恢复正常 , 继续减量维持
治疗 ;1例患者 , 使用硫唑嘌呤 6个月后即出现白细胞 下降至 1.5 ×109 /L, 经注射升白细胞药后 , 未恢复正 常 , 停止治疗 ;还有 2例患者白细胞均降至 2.0 ×109 /L 以下 , 且出现全血细胞减少 , 停止治疗 。其余病例服药 后白细胞总数及中性粒细胞计数均未发生明显改变 。 大多数患者的红细胞 、血红蛋白及白蛋白 , 在硫唑嘌呤 治疗后均得到明显改善 。 其中血红蛋白从治疗前低于
查资料 , 按 2000年中华医学消化病学分会对炎症性肠 病诊治规范的建议标准 [ 5] 明确诊断 , 在诊治过程中填 写统一的调查随访表 。 1.2 方法 ① 采用回顾性分析 ;② 服药方法 :硫唑 嘌呤 1 ～ 2 mg/kg体质量剂量给药 , 每日口服 1 次 , 服 药随访期间定期复查血常规 、红细胞沉降率 、C-反应蛋 白 、肝肾功能等 ;③ 疗效评估内容 :包括克罗恩病活动 指数 (Crohn' sdiseaseactivityindex, 即 CDAI)、生物学 指标 。 临床缓解 :以 CDAI<150 作为标准 ;CRP等生 物学指标正常或接近正常 ;临床复发 :CDAI>150, 并 且净上升值 >70;④ 副作用监测 :主要包括骨髓抑制 、 肝功能受损 、感染 、胰腺炎 、感觉异常 、脱发 、淋巴瘤发 生率增高等 。 1.3 统计学处理 各项计量数均以均数 ±标准差表 示 。用 SPSS13.0软件进行分析 , 计量资料采用 t检 验 , P<0.05为差异有统计学意义 。
均 42.1岁 。确诊前平均病程 2.9年 (1个月 ～ 10年 )。 有 7例患者曾行病变肠段切除术 , 1例有肛瘘手术史 , 1例有腹腔内瘘手术史 。 病变部位位于末端回肠者 12 例 ;结肠 10例 ;回结肠 17例 ;累及上消化道 4例 ;其中 合并肛周病变 1例 。按 CDAI积分评估病情 :轻度 12 例 ;中度 28例 ;重度 3例 。 2.2 临床缓解情况 截止本次调查表发出作为最后
正常值者 27例 (62.8%)减少为 13例 (30.2%), 平均 值从 110.37 g/L上升为 120.30 g/L(P<0.05);白蛋 白从治疗前低于正常值者 32例 (74.4%)减少为 15例 (34.9%), 白蛋白水平从 31.83 g/L上升为 35.64g/L (P<0.01)。 治疗前红细胞沉降率及 C-反应蛋白升高 者在临床缓解后维持期间继续保持较低水平 , 病变仍 然活动者下降不明显 , 而 3例复发 CD患者红细胞沉 降率及 C-反应蛋白再次升高 。 红细胞 沉降率平均水
2.4 不良 反应 治疗 过程中 8例 出现白 细胞 下降 (18.6%), 3例终止治疗 、2例肝功能异常 、1例因内瘘 继发腹腔感染而死亡 , 不良反应总的发生率为 25.6% (11 /43)。
3 讨论 克罗恩病的治疗目标是诱导 、维持临床症状和黏
膜炎症的缓解 , 重建肠黏膜屏障平衡 , 减少复发和并发 症 。循证医学已证实硫唑嘌呤能有效减少激素用量 , 减少炎症性肠病复发次数 [ 6] , 对克罗恩病并发瘘 管 、 肠道狭窄具有一定效果 。 牛津炎症性肠病诊所回顾性 研究了 30年内 622 例患者使用嘌呤类免疫抑制剂后 得出 :5年克罗恩病总缓解率 45%, 但多数随机对照资 料显示硫唑嘌呤维持克罗恩病临床缓解的总有效率为 56% ～ 84%[ 7] 。 因此 , 硫唑嘌呤是目前维持克罗恩病 长期症状缓解主要治疗药物之一 。
1 对象与方法 1.1 对象 2003年 1月 ～ 2010年 7月在我院应用硫 唑嘌呤治疗的 CD患者 43例 (46.5%为女性 ), CD确 诊时的年龄为 17 ～ 68岁 , 平均 42.1岁 , 根据临床特 点 、实验室检查 、放射学表现 、内镜和 /或手术组织学检
通讯作者 :丁岩冰 , E-mail:chinadyb@vip.sina.com
克罗恩病 (Crohn' sdisease, CD)是一种胃肠道 慢性炎性肉芽肿性疾病 , 肠黏膜上皮细胞对微生物抗 原的异常免疫反应是主要病因之一 , 因此临床非常重 视免疫调节剂硫唑嘌呤等的应用 [ 1-2] 。 关于硫唑嘌呤 对克罗恩病的疗效及长期应用的安全性国外已有较明 确的报道[ 3-4] , 我国克罗恩病患者近年明显上升 , 由于 硫唑嘌呤副作用发生率高低不一 , 限制了硫唑嘌呤长 期的规则应用 , 本文回顾性分析 2003年 1 月 ～ 2010 年 7月我院收治的 43例 CD患者 , 重点讨论硫唑嘌呤 治疗 CD疾病的用药特点 。