中药水提液醇沉工艺
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中药水提液醇沉工艺
醇沉工艺最初始于上世纪50年代中药流浸膏剂型改革[1][2]，可能借鉴草药浸膏，流浸膏的低浓度乙醇浸出药材的制备工艺，有研究者将中药单味药水提液浓缩后，加入等量的95%乙醇，达到与流浸膏类似的乙醇浓度，静置后取上清液继续浓缩成浸膏。该工艺除去部分大分子沉淀物，有利于减小服用量，同时也较流浸膏工艺节约乙醇。
C1浓乙醇浓度（体积分数），V需要加入的浓乙醇体积；
C2混合液乙醇浓度（体积分数），X中药提取液的体积
包括现行的教科书[3]中都采用上面乙醇量计算方法，但一个明显但却被多数人忽视的错误：上述公式是计算纯水和酒精混合液中的乙醇浓度。公式中的X应该是中药提取液中溶剂水的体积，而不能为浸膏溶液的体积。以往将浓缩溶液视为水，这显然忽略了药液中提取物（溶质）的存在。在溶液较稀的情况下，含固量很低时，水所占的比例（体积分数）很大，计算结果误差不大，但实际生产中通常采用浓缩的药液，浸膏溶液中溶质含量很大，这时水的体积与整个溶液的体积相差很大，再采用上面的公式计算加醇量，将带来极大的误差。
造成这种现象主要原因是来自于注册法规方面障碍。目前的法规下，新技术工艺代替目前生产中现有的醇沉工艺，需要进行变更申请，新工艺由于处理过程度药液的有效成分损失小，产品的含量要高于现有的产品，这样就与原产品有了较大差异，需要进行临床试验进行对比。这种做法是基于现有醇沉工艺为合理工艺的假定前提下，而实际上如果考虑乙醇沉淀只是一种处理手段，真正的源头应为原有的水提液，那么，膜处理等工艺得到的产品比醇沉产品更接近于原提取液的质量。因此，正本清源，改变评价标准，采用像日本“汉方”与标准汤剂对照法的做法，来确定合适生产工艺的，将克服以往评价标准的缺陷，避免临床验证的阻碍，推动新技术在中药生产中的应用。
小结
醇沉工艺在中药生产中已经有50年的历史了，由于加醇量计算方法有误，以及其他因素导致醇沉工艺难以准确和统一。另一方面，醇沉导致中药有效成分损失较大，同时增加了物料的粘性，不利于生产和储存。随着新的技术的成熟和推广，以及可能的法规合理修订，从长远看，醇沉工艺将逐渐被膜技术等新的工艺取代。
取一定体积浓缩液（v），蒸干后测定干燥失重求得水的质量，即可求得a
浸膏中所含水的体积：V水= W水D水= a V药液D水
由于D水=1，所以V水= a V药液 （4）
实际加醇量Vt = C2 V水 (C2- C1)
= a C2 V药液 (C2- C1)
= a V （5）
即实际上需加入乙醇为原计算值与a的乘积，由于随着浸膏浓缩程度增大，a逐渐减小，导致真正加醇量逐渐减小。对于含水量为0.5gml的水提浓缩液，实际只需原加入量一半的乙醇即可。
大生产中，量取提取液体积不方便，可用计算转化为重量，
将V药液=W药液 D药液， 带入（5），得
Vt =a C2 W药液[(C2- C1) D药液]
另一方面，按照加入错误的计算量的乙醇，实际上溶液的含醇量
Ct ==C1V (V+ V水)
= C1V (V+ aV药液) （6）
0a1, 使得Ct增加，即按先前计算加入乙醇，引起最终溶液含醇量的偏高。文献[5]中水分含量为31%的浸膏（比重为1.32），拟加入调整醇含量至70%，实际上含醇量已达到85%。
近年来随着技术的发展，国产的膜过滤，高速离心，喷雾干燥等新的设备也陆续问世，在行业内业得到了应用。最早采用醇沉工艺的中药单味药浸膏剂，目前演化成以水提取液直接喷雾干燥制成粉末或颗粒，制成单味中药提取物或“中药饮片颗粒”。
乙醇处理并不是处理中药提取液的理想方法，它通常伴随着大量有效成分的损失，同时浸膏，粘性增大，不易干燥，并且消耗大量的乙醇，所需时间很长。生产成本较高。尽管众多基于膜过滤，高速离心等物理手段的新工艺 都更好地保持原有的成分，较醇沉工艺更为合理，然而，在目前主要的复方中成药生产方面还应用较少。
正确所需加乙醇量应该以药液中的实际水的体积来计算，在上世纪90年代已有人指出这点[4]，陆续有人推导了合理加醇量的计算公式，并进行了实验验证[5] [6]。但这些努力未得到业界的注意，目前研究和实际生产中仍大量地沿用错误的计算方法。
这里我们在以往研= W水V药液=（W药液-W干固物） V药液 （3）
3.3 生产上的影响
由于需要静置沉淀，以及乙醇回收，导致生产周期很长，工序复杂；其次最后工艺中使用大量的乙醇，回收损失较大，生产成本较高。
四. 新工艺的挑战
其实，“醇沉”主要还是在早期生产设备落后，工艺水平比较低下时的一种处理办法，尽管水提醇沉在我国中药生产中得到了广泛的应用，但在日本，台湾等地区，中药生产仍沿用采用通过膜过滤，高速离心等物理手段来除去水提取液的杂质[8]，可以最大限度地保留原提取液的有效成分，降低损失；同时简化工序，缩短生产周期，节省原料（尤其是乙醇），降低成本，并有利于工厂的安全生产。同时喷雾干燥工艺，一步制粒工艺等工艺可以很快将提取液干燥成粉或制粒，有利于减小服用量。
这种工艺在50年代用于多种中药单味药浸膏处理，最初在中医药界还是有些争议，在接下来的六十年代，除了大青叶颗粒剂中采用醇沉工艺[2]，未见更多工艺中采用。70年代大搞中草药制剂，醇沉工艺得到了迅速发展，在各种中药制剂，特别是中药注射剂的前处理工艺中到了广泛的应用。目前，醇沉工艺成为中药生产中的“通法”。然而，醇沉工艺存在很多问题，在应用多年后也日益暴露出来。
可见，由于以往计算加醇量公式的错误，导致目前的生产中加入乙醇量过量，加醇后溶液中的含醇量偏高，由于药液中各种成分在不同的乙醇溶液中溶解度不同，因而以上错误对对产品质量造成很大的影响。
1.2．醇沉工艺的其他影响因素
目前很多工艺规定了加醇至某一特定含醇量，看似统一标准，实际上仍有很多因素会影响沉淀过程。如果药液浓缩程度不同，虽然溶质（提取物）的量相等，但含溶剂（水）量差别很大，即使按正确的加醇量，达到含醇浓度相同，但不同药液中乙醇水混合溶剂的体积不同，提取物溶解的情况不同，导致醇沉工艺无法一致。
一．醇沉过程的问题
1.1 醇沉计算公式的错误
早期的醇沉工艺，多是浸膏浓缩至1gml，加入等量的乙醇。后期因工艺中药液浓缩程度，加入的乙醇量各有不同，则多规定加乙醇至特定的乙醇含量（体积分数）。一般都是基于下面的公式进行计算加入的乙醇量：
C1V=C2(X+V) （1）
V= C2X (C2-C1) （2）
目前乙醇沉淀法通常在对浓缩药液中加入乙醇至醇含量50-60%，除去淀粉，粘液质，果胶等多糖类成分。对于一些多糖类成分为有效成分的物质，损失很大。即使小分子有效成分，由于药液浓缩较高，有效成分有时被沉淀包裹或吸附，损失较大。
2.2 物理性质的改变
经过乙醇处理的提取物，通常很容易发粘，难以干燥。对于进一步加工，储存带来很多麻烦。实际上由于淀粉等的其玻璃化温度较高的大分子物质在醇沉时除去，导致提取物的降低了玻璃化温度降低，导致醇沉后提取物粘性增大，变软，不易干燥的原因[7]。
另一方面，如果加入的高浓度乙醇的浓度不同，如95%乙醇或回收的80%乙醇，对同样的浓缩液，达到体系中相同的醇含量，最终的溶液中乙醇水混合溶剂体积也不同，无法保持醇沉工艺的统一。
当保持药液浓缩程度，加入醇浓度一致，按照正确的计算方法加入醇，才可以保证达到准确的乙醇含量。
二．醇沉提取物的弊端
2.1 化学成分的影响
醇沉工艺最初始于上世纪50年代中药流浸膏剂型改革[1][2]，可能借鉴草药浸膏，流浸膏的低浓度乙醇浸出药材的制备工艺，有研究者将中药单味药水提液浓缩后，加入等量的95%乙醇，达到与流浸膏类似的乙醇浓度，静置后取上清液继续浓缩成浸膏。该工艺除去部分大分子沉淀物，有利于减小服用量，同时也较流浸膏工艺节约乙醇。
C1浓乙醇浓度（体积分数），V需要加入的浓乙醇体积；
C2混合液乙醇浓度（体积分数），X中药提取液的体积
包括现行的教科书[3]中都采用上面乙醇量计算方法，但一个明显但却被多数人忽视的错误：上述公式是计算纯水和酒精混合液中的乙醇浓度。公式中的X应该是中药提取液中溶剂水的体积，而不能为浸膏溶液的体积。以往将浓缩溶液视为水，这显然忽略了药液中提取物（溶质）的存在。在溶液较稀的情况下，含固量很低时，水所占的比例（体积分数）很大，计算结果误差不大，但实际生产中通常采用浓缩的药液，浸膏溶液中溶质含量很大，这时水的体积与整个溶液的体积相差很大，再采用上面的公式计算加醇量，将带来极大的误差。
造成这种现象主要原因是来自于注册法规方面障碍。目前的法规下，新技术工艺代替目前生产中现有的醇沉工艺，需要进行变更申请，新工艺由于处理过程度药液的有效成分损失小，产品的含量要高于现有的产品，这样就与原产品有了较大差异，需要进行临床试验进行对比。这种做法是基于现有醇沉工艺为合理工艺的假定前提下，而实际上如果考虑乙醇沉淀只是一种处理手段，真正的源头应为原有的水提液，那么，膜处理等工艺得到的产品比醇沉产品更接近于原提取液的质量。因此，正本清源，改变评价标准，采用像日本“汉方”与标准汤剂对照法的做法，来确定合适生产工艺的，将克服以往评价标准的缺陷，避免临床验证的阻碍，推动新技术在中药生产中的应用。
小结
醇沉工艺在中药生产中已经有50年的历史了，由于加醇量计算方法有误，以及其他因素导致醇沉工艺难以准确和统一。另一方面，醇沉导致中药有效成分损失较大，同时增加了物料的粘性，不利于生产和储存。随着新的技术的成熟和推广，以及可能的法规合理修订，从长远看，醇沉工艺将逐渐被膜技术等新的工艺取代。
取一定体积浓缩液（v），蒸干后测定干燥失重求得水的质量，即可求得a
浸膏中所含水的体积：V水= W水D水= a V药液D水
由于D水=1，所以V水= a V药液 （4）
实际加醇量Vt = C2 V水 (C2- C1)
= a C2 V药液 (C2- C1)
= a V （5）
即实际上需加入乙醇为原计算值与a的乘积，由于随着浸膏浓缩程度增大，a逐渐减小，导致真正加醇量逐渐减小。对于含水量为0.5gml的水提浓缩液，实际只需原加入量一半的乙醇即可。
大生产中，量取提取液体积不方便，可用计算转化为重量，
将V药液=W药液 D药液， 带入（5），得
Vt =a C2 W药液[(C2- C1) D药液]
另一方面，按照加入错误的计算量的乙醇，实际上溶液的含醇量
Ct ==C1V (V+ V水)
= C1V (V+ aV药液) （6）
0a1, 使得Ct增加，即按先前计算加入乙醇，引起最终溶液含醇量的偏高。文献[5]中水分含量为31%的浸膏（比重为1.32），拟加入调整醇含量至70%，实际上含醇量已达到85%。
近年来随着技术的发展，国产的膜过滤，高速离心，喷雾干燥等新的设备也陆续问世，在行业内业得到了应用。最早采用醇沉工艺的中药单味药浸膏剂，目前演化成以水提取液直接喷雾干燥制成粉末或颗粒，制成单味中药提取物或“中药饮片颗粒”。
乙醇处理并不是处理中药提取液的理想方法，它通常伴随着大量有效成分的损失，同时浸膏，粘性增大，不易干燥，并且消耗大量的乙醇，所需时间很长。生产成本较高。尽管众多基于膜过滤，高速离心等物理手段的新工艺 都更好地保持原有的成分，较醇沉工艺更为合理，然而，在目前主要的复方中成药生产方面还应用较少。
正确所需加乙醇量应该以药液中的实际水的体积来计算，在上世纪90年代已有人指出这点[4]，陆续有人推导了合理加醇量的计算公式，并进行了实验验证[5] [6]。但这些努力未得到业界的注意，目前研究和实际生产中仍大量地沿用错误的计算方法。
这里我们在以往研= W水V药液=（W药液-W干固物） V药液 （3）
3.3 生产上的影响
由于需要静置沉淀，以及乙醇回收，导致生产周期很长，工序复杂；其次最后工艺中使用大量的乙醇，回收损失较大，生产成本较高。
四. 新工艺的挑战
其实，“醇沉”主要还是在早期生产设备落后，工艺水平比较低下时的一种处理办法，尽管水提醇沉在我国中药生产中得到了广泛的应用，但在日本，台湾等地区，中药生产仍沿用采用通过膜过滤，高速离心等物理手段来除去水提取液的杂质[8]，可以最大限度地保留原提取液的有效成分，降低损失；同时简化工序，缩短生产周期，节省原料（尤其是乙醇），降低成本，并有利于工厂的安全生产。同时喷雾干燥工艺，一步制粒工艺等工艺可以很快将提取液干燥成粉或制粒，有利于减小服用量。
这种工艺在50年代用于多种中药单味药浸膏处理，最初在中医药界还是有些争议，在接下来的六十年代，除了大青叶颗粒剂中采用醇沉工艺[2]，未见更多工艺中采用。70年代大搞中草药制剂，醇沉工艺得到了迅速发展，在各种中药制剂，特别是中药注射剂的前处理工艺中到了广泛的应用。目前，醇沉工艺成为中药生产中的“通法”。然而，醇沉工艺存在很多问题，在应用多年后也日益暴露出来。
可见，由于以往计算加醇量公式的错误，导致目前的生产中加入乙醇量过量，加醇后溶液中的含醇量偏高，由于药液中各种成分在不同的乙醇溶液中溶解度不同，因而以上错误对对产品质量造成很大的影响。
1.2．醇沉工艺的其他影响因素
目前很多工艺规定了加醇至某一特定含醇量，看似统一标准，实际上仍有很多因素会影响沉淀过程。如果药液浓缩程度不同，虽然溶质（提取物）的量相等，但含溶剂（水）量差别很大，即使按正确的加醇量，达到含醇浓度相同，但不同药液中乙醇水混合溶剂的体积不同，提取物溶解的情况不同，导致醇沉工艺无法一致。
一．醇沉过程的问题
1.1 醇沉计算公式的错误
早期的醇沉工艺，多是浸膏浓缩至1gml，加入等量的乙醇。后期因工艺中药液浓缩程度，加入的乙醇量各有不同，则多规定加乙醇至特定的乙醇含量（体积分数）。一般都是基于下面的公式进行计算加入的乙醇量：
C1V=C2(X+V) （1）
V= C2X (C2-C1) （2）
目前乙醇沉淀法通常在对浓缩药液中加入乙醇至醇含量50-60%，除去淀粉，粘液质，果胶等多糖类成分。对于一些多糖类成分为有效成分的物质，损失很大。即使小分子有效成分，由于药液浓缩较高，有效成分有时被沉淀包裹或吸附，损失较大。
2.2 物理性质的改变
经过乙醇处理的提取物，通常很容易发粘，难以干燥。对于进一步加工，储存带来很多麻烦。实际上由于淀粉等的其玻璃化温度较高的大分子物质在醇沉时除去，导致提取物的降低了玻璃化温度降低，导致醇沉后提取物粘性增大，变软，不易干燥的原因[7]。
另一方面，如果加入的高浓度乙醇的浓度不同，如95%乙醇或回收的80%乙醇，对同样的浓缩液，达到体系中相同的醇含量，最终的溶液中乙醇水混合溶剂体积也不同，无法保持醇沉工艺的统一。
当保持药液浓缩程度，加入醇浓度一致，按照正确的计算方法加入醇，才可以保证达到准确的乙醇含量。
二．醇沉提取物的弊端
2.1 化学成分的影响