全球骨质疏松药物市场分析及展望

2007年全球骨质疏松药物的销售总额为92亿美元，同比增长了6.1％。其中占主导地位的是双膦酸盐Fosamax、Actonel、Bonviva和Fosamax D，约占销售总额的7％以上。

全球骨质疏松药物市场分析及展望

骨质疏松是一种以骨骼强度不断降低为特征的骨骼疾病，会导致患者发生骨折的风险增加。峰值骨量(人的一生中能够达到的最大骨强度和骨密度)通常是在20～25岁达到。年龄、种族、性别、环境以及生活方式如体力活动和饮食，都是骨密度的重要决定因素。随着年龄的增长，骨组织生成的速度渐渐慢于丢失的速度，从而导致骨组织丢失增加，患者的骨折风险也随之增加。由于骨组织的丢失是一个循序渐进而且没有痛觉的过程，所以通常是在患者发生骨折后才能够诊断出骨质疏松，所以对于这种不易诊断的疾病，很难正确估计出入群中的患病率。仅在美国，40岁以上的人群中，每2个女性中就有1个、每4个男性中就有1个会发生骨质疏松相关的骨折。据估计，全世界大约有2亿人患有骨质疏松。

目前可选的治疗药物

目前可用于治疗骨质疏松的药物主要包括以下4类：降钙素(calcionins)、骨钙调节剂(bone calcium

regulators)、选择性选择性雌激素受体调节剂(SERMs)以及甲状旁腺激素(PTHs)(见图1)。降钙素是一种肽类激素，能够增加钙的成骨能力，并且抑制骨的吸收。获批用于妇女绝经5年后骨质疏松的治疗。可由人降钙素进行基因改造而成，或者从鲑鱼中提取获得，有喷鼻剂和注射剂两种剂型。喷鼻剂如果长期使用(1年以上)会导致患者流涕，并且可能发生过敏及耐药，而注射降钙素会导致胃肠道的副作用。接受降钙素治疗的患者中，有10％以上出现恶心。由于新型药物的出现，此类药物的应用呈下降趋势。

骨钙调节药物，包括双膦酸盐，比如阿仑膦酸(Fosamax，默克)和利塞膦酸(Actonel，赛诺菲—安万特／P&G)都是骨

质疏松的金标准治疗药物，而且在未来一段时间内仍然是骨质疏松药物市场的主流药物。但是近年来，此类药物的市场受到了仿制药的冲击。新上市的药物包括Zometa／Aclasta (唑来瞵酸，诺华公司，2007年在美国和欧洲获批)，每年注射1次使得用药更加方便、高效，此外还有Fosamax D(阿仑膦酸和维生素D的复合剂型，2005年在美国上市，2006年

在欧洲上市)。每月给药1次的伊班膦酸(ibandronic acid，Bonviva／Boniva，罗氏)2005年在美国获批、2006年在欧

洲获批用于骨质疏松的治疗。双膦酸盐的副作用包括食管刺激症状、低钙血症、肾脏刺激症状或非常罕见的下颌骨坏死。最近发表的临床数据表明，双膦酸盐治疗还会导致房颤。

2007年，美国和欧洲五国(法国、德国、意大利、西班牙和英国)的销售额占了全球骨质疏松药物市场的大约69％。在市场中占主导地位的是成熟的双膦酸盐药物Fosamax和Actonel，但此类药物正面临着越来越多仿制药的竞争。最近上市的长效制剂Bonyiva／Boniva由于每月仅需给药一次，所以市场增长迅速。Fosamax D是Fosamax和维生素D的复合剂型。Evista是一种选择性的雌激素受体调节药物，用于骨质疏松的预防。Aclasta还未进入前五名，该药是一种注射性的双膦酸盐，最初用于肿瘤所致的高钙血症的治疗。该药的每年一次剂型也于2007年下半年获得了美国和欧洲的批准用于骨质疏松的治疗，所以该药未来几年的市场增长将会看好。

SERMs比如Evista(雷洛西芬，raloxifene，礼来)，用于绝经前患者骨质疏松的预防，副作用主要是潮红，深静脉栓塞比较罕见，对于其长期安全性尚缺乏临床数据。

重组PTH药物比如Preotact (Nycomed公司)或者PTH

片段Forteo(特立帕肽，teriparatide，礼来)通过刺激新的骨生成从而可以使骨质疏松的病情逆转。此类药物还有再吸收的作用，可以激活骨的重建，但是必须每天皮下注射给药。PTH药物仅能使用24个月，之后需改用其它治疗，通常是转为双膦酸盐，以维持PTH治疗获得的骨密度。此外，PTH治

疗的花费也是一个问题，每天注射的剂型使得给药不方便，此外还不能用于高钙血症、甲状腺功能亢进或者Paget病患者，这都是该类药物的缺陷所在。此外，PTH药物还有黑框警告，因为在噬齿类动物中长期用药观察到骨肉瘤的发生率加。

在研新药

一般来讲，骨质疏松药物并不是开发创新药物的主要领域。研发主要是致力于改善现有的给药方案，以减轻这一非常大的治疗群体的用药负担，提高依从性。有些更具创新性的新型药物目前还处于研发的末期，其治疗机制与现有的药物是不同的。

目前最有希望的候选在研药物包括安进公司的denosumab，一种人单克隆抗体，可以抑制RANK-L(细胞核因子k B受体活化因子配体)，从而阻止破骨细胞的前体分化成为破骨细胞。用药方便(每年1次或2次皮下注射)、耐受性好，而且对双膦酸盐耐受的患者也有治疗潜力，所以使得denosumab更具吸引力。安进公司进行了一项关于该药治疗绝经后骨质疏松患者的Ⅲ期临床试验，其结果表明，denosumab达到了主要和次要观察终点，能够减少新发的椎体骨折，以及非椎体和髋部的骨折。

另外一个新的靶点是组织蛋白酶k，一种在破骨细胞中高表达的半胱氨酸蛋白酶。Odanacatib(默克公司)是该类药物中最高级的一个化合物，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段，用于骨质疏松的预防，其Ⅱ期试验已经得出了振奋人心的结果。0N0-5534是组织蛋白酶k抑制剂，在不影响骨形成的情况下抑制骨的再吸收。

还有一种更新的治疗药物是小分子PTH受体调节剂，目前有3种新的化合物正处于期临床试验阶段。原有的几类药物中也有几个新药正处于末期临床试验阶段，包括SERMs(大多开发用于骨肿瘤导致的骨再吸收的治疗)、一种新的重组人类PTH，还有一种口服的降钙素。

2007年全球骨质疏松药物的销售总额为92亿美元，同比增长了6.1％。其中占主导地位的是双膦酸盐Fosamax、Actonel、Bonviva和Fosamax D，约占了销售总额的70％以上。销售额相当的唯一一个不是双膦酸盐的药物是SERM类的Evista 。

未来骨质疏松药物的市场增长情况很难预测，因为随着确诊的患者的增加将会大大增加此类药物的用药群体。Denosumab如果能够获批，也将会在这一市场上占据一席之地。预计该药将会于2010年上市，第一年的销售额估计将会达到2亿美元，最高将会达到10亿美元。Odanacatib预