四环素类抗生素

第四十章
四环素类及氯霉素类抗生素
主讲：张少卓
第一节、四环素类（tetracyclines）

一、结构：
母核:
两性:
第一节、四环素类抗生素


二、分类：
活性:
天然四环素类： 四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin） 地美环素 金霉素（外用）

半合成四环素类：美他环素（甲烯土霉素）
三、四环素


耐药性：
渐进性耐药，耐药菌株日渐增多。
天然四环素类之间有完全交叉耐药性，但对
天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能 仍敏感。
三、四环素


耐药机制:
药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强； 药物使大肠埃希菌染色体突变，导致细胞壁外膜孔蛋 白减少，阻碍四环素进入菌体；

经主动流出系统外排引起的耐药，细菌产生四环

三、四环素 不良反应

二重感染（superinfection）
①真菌感染，致病菌以白色念珠菌最多见。 表现为口腔鹅口疮、肠炎，可用抗真菌药治疗。 ②葡萄球菌、难辨梭菌引起的假膜性肠炎， 必须停药并口服万古霉素或甲硝唑。
常见的二重感染有：
三、四环素
不良反应

影响骨、牙生长 与新形成的骨骼、牙齿中的钙结合，孕妇、 哺乳期、 8岁以下儿童服用影响骨骼、牙齿的 生长发育，禁用。
三、四环素

体内过程：
口服吸收
受乳制品及金属阳离子的影响。 钙 浓集于 骨骼、牙齿、肝脏及生长迅速的组织，脑脊液中浓 度低。
主要原形肾脏排泄，也可胆汁排泄(>10)，有肝肠循环。
三、四环素

抗菌谱：广谱，快速抑菌药
1.对G+和G-球菌、杆菌，厌氧菌等均有效。 对G+菌作用不如青霉素类和头孢菌素类 对G-菌作用不如氨基糖苷类和氯霉素类 2.对立克次体，衣原体，支原体、螺旋体，放线菌，原虫等

其他 过敏反应、肝肾功能损害
四环素对牙的影响
四、多西环素（doxycycline）
（脱氧土霉素、强力霉素）
抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强； 口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长 ； 对肠道菌群影响小，二重感染少见 ； 胆汁排泄，对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用； 适应症同四环素且首选，是治疗肾功能不全患者肾外敏感 细菌感染最为安全的一种四环素，胆道感染，呼吸道、泌 尿道感染、斑疹伤寒、恙虫病、支原体肺炎、霍乱、酒糟 鼻，痤疮 。预防恶性疟疾、钩体病。


多西环素(doxycycline，脱氧土霉素、强力霉 素） 米诺环素（ minocycline，二甲胺四环素）
三、四环素（tetracycline）
特点： 1.抗菌谱广 2.对G+菌作用不如青霉素类和头孢菌素类 3.对G-菌作用不如氨基糖苷类和氯霉素类 4.对结核、伤寒、铜绿假单胞菌、真菌、病毒无效
(二)肽链延长
四环素类
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氯霉素类、林可
移位酶
(-)
大环内酯类
一、氯霉素
临床应用：不首选，利＞弊时
1.脑膜炎、脑脓肿（合用青霉素） 2. 伤寒、副伤寒：不作首选，多选用第三代 头孢和氟喹诺酮类 3.细菌性眼部感染 4. 立克次体感染、回归热、鼠疫等
一、氯霉素
不良反应： 造血系统毒性：抑制骨髓造血功能
霍乱等首选，余为次选药；
肠内阿米巴病；
特效，首选药；

－四环素或大环内酯类 放线菌病，气性坏疽，回归热，钩端螺旋体病等。
衣原体感染（鹦鹉热、沙眼）、螺旋体感染
（回归热）－四环素或青霉素类
三、四环素
临床应用
2、G+和G-菌引起感染，耐药菌多，仅对兔热病、布鲁 菌病、霍乱（氨苄西林、红霉素、环丙）等首选，余 为次选，＜ β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类 ； 3、鼠疫：次选：+链、庆大（ SD+ 链霉素)；
氯霉素的衍生物。 临床应用： 1.伤寒、副伤寒等 2.胆道感染，呼吸道、泌尿道感染
下面各类药的不良反应
青霉素—过敏性休克 大环内酯类—胃肠道反应 氨基糖苷类—耳毒性和肾毒性 四环素类—二重感染、骨骼和牙齿沉积 氯霉素类—骨髓抑制 治疗铜绿假单胞菌感染首选?—阿米卡星、妥布霉素、呋苄西 林+庆大霉素、头孢他啶 治疗支原体肺炎和军团菌感染? —大环内酯类 对厌氧菌有强大的抗菌作用?—硝基咪唑类、林可霉素类、 对鼠疫杆菌有特效? —链霉素 立克次体感染首选? —四环素类 骨关节感染:三代头孢、氟喹诺酮类、林可霉素类
4、肠内阿米巴病；
5、放线菌病，气性坏疽等。
三、四环素
不良反应
胃肠道反应 最常见，直接刺激引起，大量水送服 二重感染（superinfection） 原 因：菌群交替，敏感菌抑制，耐药菌繁殖，引起新的感 染，严重。 致病菌：真菌、金葡菌、铜绿假单孢菌、大肠杆菌、 变形杆菌、厌氧菌、难辨梭菌等。 发生部位：消化道、呼吸道、泌尿道等。 处理：立即停用原用的抗菌药，换用有效的抗生素。
五、米诺环素
（minocycline，二甲胺四环素）

抗菌作用是四环素类抗生素中最强的；
对耐药菌有效。
脂溶性高，吸收完全，且不受食物影响。t1/2长
（14小时），分布广，胆汁和尿中浓度比血中高 10～20倍，排泄慢。 可引起可逆性前庭反应，与剂量有关。

第二节、氯霉素类

一、 氯霉素 二、甲砜霉素

一、氯霉素（chloromycetin)
体内过程：

脂溶性高，口服吸收良好；
分布广，易透过血脑(眼)/胎盘屏障；
在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失效；

大部分从肾排出。
一、氯霉素
抗菌谱：广谱抑菌剂

对G+杆菌、球菌均有效；但对G+菌的作用不及
青霉素和四环素。

对G-菌（需氧、厌氧）有效，作用＞ G+ ：
可逆的造血功能紊乱：可逆的血细胞减少 不可逆的再生障碍性贫血





灰婴综合征（grey baby syndrome）： 肝肾功能发育不全 其他：过敏反应；二重感染；胃肠道反应
经主动流出系统外排引起的耐药
一、氯霉素
禁忌症： 早产儿或新生儿2周内 孕妇或哺乳期妇女 肝肾功能不良



二、甲砜霉素
对脑膜炎奈瑟菌、流感杆菌、肺炎链球菌杀菌作
用；对伤寒杆菌、百日咳杆菌的作用强；

对立克次氏体，沙眼衣原体，螺旋体有效。
一、氯霉素

抗菌机制：抑制细菌蛋白质合成
与核蛋白体50S亚基A位可逆性结合，抑制肽酰
基转移酶，使肽链延伸受阻，抑制蛋白质合成。
作用机制与大环内酯类、林可霉素类相同，所 以不能联合应用。
素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低；
细菌产生灭活酶，使药物失活。

三、四环素
临床应用 临床应用
立克次体感染、支原体肺炎、衣原体肺炎、鹦鹉热等有 1、首选：首选四环素药物时，首选多西环素；

立克次体感染（恙虫病、斑疹伤寒、 Q热） G+和G-菌引起感染，耐药菌多，仅对兔热病、布鲁菌病、 支原体感染（肺炎、泌尿生殖系统感染）
均有效。
3.间接抑制阿米巴原虫
三、四环素


抗菌机制：
影响细菌蛋白质合成
与30S亚基结合，阻止始动复合物的形成，抑 制aa-tRNA在该位连结，使肽链延伸受阻；
改变细菌胞浆膜通透性
导致胞内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌DNA复制。
(二)肽链延长
四环素类
氯霉素类、林可
移位酶
(-)
大环内酯类