药物化学课件-四环素类抗生素优质课件PPT

2021/02/01
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二、理化性质
1）两性化合物
酸性：酚羟基 烯醇羟基
碱性：二甲氨基 PI = 5
H3C CH3
H3C OH
N
OH
OH O
OH OH O
NH2 O
四环素
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2）强酸性条件下的不稳定性
RH3C OH R1
6
N（CH3）2 OH
DC OH O
BA OH
OH O
NH2 O
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6
4）碱性条件下的不稳定性
R H3C OH R1 N（CH3）2
6
OH
OH-
DCB A
OH O
OH CONH2 OH O
R H3C
R1
D
OB
N（CH3）2 OH
A
OH O-
OH CONH2 OH O
R H3C O- R1
6
DC B
N（CH3）2 OH
A
OH O
OH CONH2 OH O
内吸收和易引起脱水和异构化反
应。C6去氧半合成抗生素优于母
核化合物。C5或C6引入酮基，则
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完全丧失抗菌作用。 11
第三节 氨基糖苷类抗生素
（Aminoglycoside Antibiotics）
• 特点：
1. 氨基糖＋1，3-二氨基肌醇
常见的肌醇（苷元）有：
碱H2N性苷，临床上制成硫酸盐和盐酸盐；
HOH2C
O
HO
H2N HO
HO
O
R3HN
R1 卡那霉素 A -NH2
OH
R2 O
OH CH2R1
O NH2
R2 R3 2-脱氧链霉胺
-OH H
卡那霉素 B -NH2 -NH2 H
卡那霉素 C -OH
-NH2 H
O
阿米卡星
-NH2 -OH
NH2
HO
阿米卡星对Kanamycin耐药的绿脓杆菌、 大肠杆菌和金葡菌均有显著作用
H3C OH
7
65
N 4 OH
8
3
降低或无活性。 2、C2酰胺基是必需基团，N上H 被取代不影响抗菌作用。 3、C11-C12双酮系统对抗菌活性
9 10 11
OH O
12 OH 1 2 OH O O
NH2
至关重要。 4、C4的二甲氨基易发生差相异
构化，生成差相异构体不仅无活
四环素
性且毒性增大。
5、C6-OH降低了脂溶性，影响体
O
O HOH O CONH2 O
OH O OH OH
NH2
R
R
R
R1 1
N(CH3)2 OH
Cl
H
金霉素
H
OH O O HOHOHO 土C霉ON素H2
H 脱水4-差H相四环素四 环 素
5
差向异构体和脱水物抗菌活性降低，毒性增大
活性: 差向异构四环素和脱水四环素比四环素低6 倍以上
毒性: 脱水四环素大250倍，差向体大70倍，均对 肾脏有损害。
12
OH HOH2C
OH N-甲基葡萄糖胺
NHCH3
O
NH
O
O
NHCNH2 OH
NH
HO
HO
CH3 O
OHC
链霉糖
OH NHCNH2 链霉胍
链霉素
链霉素发现于1944年，是第一代氨基糖苷类抗生素， 由一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺结合而成
临床上用于各种结核病，对泌尿道感染、败血症也有 效。
缺点：①易产生耐药性 ②对第八对脑神经的损害。
H+ PH=2
H2O
R CH3 R1 N（CH3）2
+6
OH
H+
DCB A
NH2
OH OH O OH O O
RH3C OH2R1
65a
D
H C
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
B
N（CH3）2 OH
A NH2
OH OH O OH O O
R H3C R1 N（CH3）2
6
OH
DCB A
NH2
OH OH OH O O O
无活性橙黄色脱水物
耐药 不稳定性
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半合成四环素类
H3C
OH N（CH3）2 OH
OH O
OH CONH2 OH O
多西环素
C6 β-羟基的除去
抗菌作用增强，对四环素耐药菌有效，长效
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构效关系
1、环上1～4位和10～12位的取代
基不能变动，否则抑菌作用显著
H3C CH3
四环素类抗生素
（Tetracycline Antibiotics）
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一、结构特点
R H3C
OH
R
H
1
3
C
CH3 N
7 8
6
5 4a 4 3 O H
氢化并四苯
D
9
C
B
A2 NH2
10
11
12 O H 1
OH O OH O O
R
R1
Cl
H
金霉素
H
OH 土 霉 素
H
H
四环素
R H3C
R1
D
OB
N（CH3）2 OH
A
OH O
O-
OH O
CONH2
R H3C
R1
D
OB
N（CH3）2 OH
A
OH O
OH CONH2 OO
内酯物
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5）和金属离子反应
8
7 H3C
OH
65
N（CH3）2 4a 4 3 OH
DCB A
9
2
10
11
12
1
OH
CONH2
OH O O O
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3）弱酸性条件下的不稳定性
RH3C OH R1
6
DC B
N（CH3）2 4 OH
A
H+ PH = 2-6
OH CONH2
OH O OH O
8
R H3C OH R1
6
DC B
NH（CH3）92
OH
A
OH CONH2 OH O OH OH
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R H3C OH R1
Mn+
由于四环素能和钙离子形成络合物，沉积在体内骨骼和牙齿上，
引起牙齿持久着色，使小儿的牙齿变成黄色（四环素牙）
孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制
因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。
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临床应用:
广谱抗生素，用于各种G+和G-的感染，对某 些滤过性病毒、原虫等也有作用。
缺点:
6
DC B
N（CH3）2 4 OH
A
OH CONH2 OH O OH O
4-差相四环素
R H3C OH R1 NH（CH3）2
R
D
H 3C
7 OH
6
C
O
B
H
RH1A3 C
OH
N
C
H
3
O6
a OHO5HO4
C4ONH2 3
OH
D
10
OH
C B R H3C OH R1
6
A NH（CH3）2 2 H O
D1 1 C 1B2 O AH 1
OH
O
H
N
HO
HO
O
H2N
H2N O
R
O NH2
2-脱氧链霉胺
临床上主要用于铜绿假单胞菌或某些耐药阴性菌引起的 感染和败血症，尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。
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第四节 大环内酯类抗生素
（Macrolide Antibiotics）
2. 水HN 溶性NH 大，脂溶性小，H2N须注射给药，一H般N 较稳OH 定；
3. 毒副作用：对第八对颅脑神经、肾有毒性； HO HO
OH H N
OH
HO
NH2
HO
NH2 OH
HO HO
NH OH
4. 易产链生霉胍耐药性NH
2-脱氧链霉胺
放线菌胺
• 作用机制：抑制细菌蛋白质的生物合成。
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