耐甲氧西林金葡菌(MRSA)治疗药物

Europe
MRSA 28% VRE (E. faecium) 8(22)% S pneumoniae/penicillin 15%
Latin America MRSA 38% VRE (E. faecium) 9 (36)% S pneumoniae/penicillin 13%
Jones, RN. Personal Communications, February 2008
提要

指南发布背景； 关注点；
对主要药物评价与定位； MRSA去定植； 重申万古霉素剂量、TDM；

中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；
抗生素研究所
G+全球耐药状况 （2005-2006)
United States MRSA 54% VRE (E.faecium) 27 (72)% S.pneumoniae/penicillin 15%

医院MRSA分离株中CA-MRSA占30.2%(回顾)和37.3%(前 瞻) ； 社区人群MRSA带菌率1.3%； 无危险因素人群带菌率0.2%

CA-MRSA的流行

一项美国调查：5000名正常人中CA-MRSA的带菌率0.4%； 另一项调查：医院内MRSA感染者中约8-20%由CA-MRSA引起 ，年发病率25.7/10万；无危险因素的健康儿童中带菌率
抗生素研究所
达托霉素（Daptomycin）

FDA批准治疗血流感染（右心IE）、复杂性皮肤软
组织感染； 独特杀菌机制（细胞膜去极化，破坏细菌细胞膜 离子梯度）； 妊娠用药分类B； 被肺泡表面活性物质灭活，不用于肺炎； 与万古霉素交叉耐药？ CPK升高、嗜酸性细胞肺炎；


抗生素研究所
林东昉、吴菊芳、张婴元等。利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验。中国感染与化疗杂志2009,9(1):10-17
Stevens D.L. Herr D, Lampiris H,et al.Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002, 34:1481 –90 Abad F, CalboF, Zapater P,et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents ,2000,15:65–71 Downs NJ, Robert E. Neihart, MD, Jeanette M. Dolezal,et al.Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use. Sorrell TC, Collignon PJ.A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy.J Antimicrob Chemother. 1985 Aug,16(2):235-41. Farbert BF,Moellering RC,Retrospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981, Antimicrobial agents and chemotherapy. 1983,23(1):138-141 Levine DP. Vancomycin:A History. Clinical Infectious Diseases 2006, 42:S5-12
CA-MRSA与HA-MRSA比较
CA-MRSA SCCmec 生长繁殖（代长） 毒素 Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型 快（29.8min) 大多产PVL及γ溶血素，肠毒素 等(C,B,H)毒力因子 HA-MRSA Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型 慢 (38.8min) 产多种毒素，PVL少见
药物敏感性
感染部位 寄殖
对非β内酰类敏感
指南发布背景；

关注点；

对主要药物评价与定位；


MRSA去定植；
重申万古霉素剂量、TDM；

中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；
抗生素研究所
对药物的评价与定位

按药物字母顺序讨论； 只讨论美国已上市药物；
一些药物考虑用于CA-MRSA感染；
更多着重缺点； 一些适应证超出FDA批准； 重视循证医学证据；
只有万古霉素被推荐用于几乎所有MRSA感染；
利奈唑胺被推荐用于CNS、骨关节感染，但失去BSI、IE；
达托霉素仅推荐用于SSTI、BSI、IE 、骨关节感染； 奎奴普丁/达福普汀仅作为持续BSI选用药物；
替加环素未被推荐；
提要

指南发布背景；

关注点；
对主要药物评价与定位；
MRSA去定植；
MRSA感染 AIDS
结核病
病毒性肝炎
5793
2002
许多报告指出MRSA感染比MSSA感染病死率更高，住院期更长，费用更 高，并发症多；
(CID2008;46:S344)
CA-MRSA 和 HA-MRSA

HA-MRSA，hospital-acquired MRSA（医院获得性MRSA)， health-associated MRSA(医疗保健相关性MRSA）,
克林霉素（Clindamycin)


FDA批准治疗葡萄球菌感染；
皮肤软组织、骨骼等组织浓度高（不包括CSF）； 成功治疗儿童侵袭性CA-MRSA感染（骨髓炎、关节炎、 肺炎等）； 妊娠用药分类B； 抑菌剂，不用于血管内感染（BSI、IE）； 诱导耐药，HA-MRSA敏感性？ 腹泻多见；

Asia Pacific MRSA 42% VRE (E. faecium) 5 (10)% S pneumoniae/penicillin 32%
MRSA的发病率和病死率高
美国住院患者中侵袭性MRSA感染的死亡人数相当于同时 期AIDS，结核病病毒性肝炎死亡患者之和
死亡人数 19000 15798 662 年份 2005 2004 2004
MRSA去定植；
重申万古霉素剂量、TDM；

中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；
抗生素研究所
Clinical Infectious Diseases 2009; 49:325–7
抗生素研究所
万古霉素肾毒性发生率随纯度提高大大减少
1.
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Rybak M, Lomaest o B,Rotschafer JC,et al. Therapeutic monitory of vancomycin in adult patients: A consensus review of the ASHP, IDSA and the SIDP.Am J Health-Syst Pharm 2009, 66:82-98.
四环素类(Teracycline)

均属妊娠用药D类； 不用于8岁以下儿童； 多西环素（doxycyline）

FDA批准用于葡萄球菌感染； 治疗MRSA经验有限； 治疗SSTI有效； 治疗其他侵袭性感染资料缺乏；

米诺环素（Minocycline）；

对部分多西环素耐药CA-MRSA [tet(k)基因]仍有效；

2种成分，抑制细菌蛋白质合成； FDA批准适应证（成人与＞16岁儿童）：MRSA 所致复杂性皮肤软组织感染；

用于万古霉素治疗失败MRSA侵袭性感染的挽救
治疗； 妊娠用药分类B； 关节痛、输液反应等不良反应限制其应用；
抗生素研究所

利福平 (Rifampin)

对葡萄球菌呈杀菌作用； 胞内浓度高，透过生物膜；
利奈唑胺 (Linezolid)

噁唑烷酮类，抑制细菌蛋白质合成； FDA批准适应证：MRSA所致HAP、皮肤软组织感染； 口服生物利用度100%；
利奈唑胺耐药MRSA；
妊娠用药分类C； 不良反应：骨髓抑制，周围神经、神经损害等；
抗生素研究所
奎奴普丁/达福普汀 (Quinupristin/dalfopristin)

治疗MRSA感染的支柱（Vancomycin has been the mainstay of enteral therapy for MRSA infections)；

慢效杀菌，耐药，MIC漂移； 在肺部、骨骼、CSF浓度低； 妊娠用药C类；

对MSSA疗效不如β 内酰胺类药物；
抗生素研究所


耐药发生快，不单独应用；
用于治疗MRSA感染的地位、给药方案
尚待更多研究；
抗生素研究所
替拉万星(Telavancin)

脂糖肽类药物，抑制细胞壁合成，细胞膜去 极化；


对MRSA、VISA、VRSA呈杀菌作用；
FDA批准用于cSSTI；
肾功能损害多于万古霉素；
妊娠用药C类；
抗生素研究所
抗生素研究所
四环素类(Teracycline)

替加环素（tigecycline）

FDA批准用于cSSTI和腹腔感染；
组织浓度、血浓度低；
慎用于血流感染； FDA警告：Ⅲ、Ⅳ期临床试验死亡率高于对照药物；
抗生素研究所
SMZ-TMP (TMP-SMX)

CA-MRSA对其敏感率为90%～100%； 门诊治疗SSTI的重要选择；
SSTI多见，少数肺炎等 腋下、腹股沟、会阴，环境等
多重耐药
各种部位感染 鼻腔→感染
CA-MRSA的流行

1993年，澳洲分离出CA-MRSA；

1997-1999年，CDC报导4例儿童CA-MRSA所致菌血症和
坏死性肺炎死亡； 许多国家、地区陆续分离CA-MRSA；


1996.1-2002.2荟萃分析：
0.8-3.0%；

美国CDC报告：2005年社区和医院中发生的MRSA感染中分 别有22.2%和15.7%的菌株为CA-MRSA；

近期有报道医院中CA-MRSA感染暴发流行；
上市或研究中抗阳性菌药物

链阳性菌素； 利奈唑胺及其他恶唑烷酮类； 替加环素；


达托霉素；
脂糖肽类： Dalbavancin，Telavancin，Oritavancin； 新头孢菌素：Ceftobiprole， ceftaroline； 新碳青霉烯类：razupenem； 二氢叶酸还原酶抑制剂：Iclaprim

CA-MRSA，community-acquired MRSA（社区获得性MRSA）；
美国CDC关于CA-MRSA的定义(2005)：
自门诊或入院48小时内的感染病人分离出MRSA，过去无MRSA感染或寄殖史； 感染前1年内无住院、托儿所、护理院、收容所接触史； 无透析、手术、留置导管或人工医疗装置； 依据SccmecⅣ或Ⅴ，MLST检测最可靠；
指南发布背景

MRSA流行病学的变迁：

HA-MRSA分离率高企，并向社区传播；


CA-MRSA在社区流行并向医院、护理机构传播；
抗革兰阳性菌药物层出不穷； IDSA第一个MRSA治疗指南；

依据新的、丰富的循证医学证据提出治疗方案； 对各类抗革兰阳性菌药物重新定位；
抗生素研究所
பைடு நூலகம் 提要

静脉、口服或静脉-口服 序贯; +利福平； 达托霉素、利奈唑胺超适 应证；
继以FQ、四环素类、 SMZ-TMP、克林霉素、 利福平联合用药抑制；
植入物相关骨髓 炎、关节炎
同上，
不同MRSA感染的药物选择
感染类型
脑膜炎，脑脓肿 等CNS感染
药物
万古霉素，利奈唑胺， SMZ-TMP
comments
静脉、口服或静脉-口 服序贯； +利福平； 利奈唑胺超适应证；
不同MRSA感染的药物选择
感染类型 蜂窝织炎 药物 克林霉素，TMP-SMZ， 多西环素，米诺环素， 利奈唑胺 万古霉素，利奈唑胺， 达托霉素，替拉万星， 克林霉素 万古霉素，达托霉素 comments 口服，目标菌为CAMRSA；
cSSTI
静脉、口服或静脉-口 服序贯；
BSI与 自身瓣膜IE 人工瓣膜IE
达托霉素8-10mg/kg， 不限于右心IE； 未提及利奈唑胺； 肾功能损害？以磷霉素 替代庆大霉素？
万古霉素+庆大霉素+利福平
不同MRSA感染的药物选择
感染类型 肺炎 药物 万古霉素，利奈唑胺， 克林霉素 comments 静脉、口服或静脉-口服 序贯；未提达托霉素；
骨髓炎
万古霉素，达托霉素， 利奈唑胺，SMZ-TMP ， 克林霉素


治疗骨、关节感染有效（主要为MSSA);
少数证据支持治疗BSI、IE等侵袭性感染； FDA未批准用于葡萄球菌感染； 妊娠用药C/D类； 不用于小于2个月婴儿；

慎用于老年人，尤其慢性肾功能不全或同时服用肾素-血
管紧张素抑制剂患者（高钾血症）；
抗生素研究所
万古霉素(vancomycin)
重申万古霉素剂量、TDM；

中美两国差异（细菌耐药性、药物供应）；
抗生素研究所
MRSA去定植预防复发

指南建议涉及；
个人卫生；
环境卫生；
去定植适应证； 去定植方法（鼻腔、皮肤）； 口服药物去定植价值；

值得借鉴和尝试；
抗生素研究所
提要

指南发布背景； 关注点；
对主要药物评价与定位；