卡泊芬净的合成研究

卡泊芬净的合成研究

卡泊芬净是首例棘白菌素类药物,于2001年被美国FDA批准上市,由美国默克公司开发,主要针对标准疗法无法治愈或不能耐受的侵袭性曲霉菌病患者。因其作用机制独特,杀菌谱广,安全性和耐受性更好,被称为最有价值的抗真菌药。

稳定性差、纯化困难等因素导致其难以实验室合成。根据已报道文献路线,本论文以纽莫康定B0为原料,侧重于尝试重现文献路线,并探索实验室制备卡泊芬净的最佳合成路线,主要设计并尝试了以下五条路线：路线一：通过脱水消除反应得到B1,然后使用苯硫酚进行取代得到B2,经乙二胺取代得到B3,氢气氛围

下进行还原得到卡泊芬净；路线二：类似路线一,首先得到中间体B1,然后通氢

气进行还原得到中间体4,接着依次通过苯硫酚取代、乙二胺取代,制得卡泊芬净；路线三：类似路线四,不同之处在于中间体4是通过硼烷对B0直接还原得到,然后经苯硫酚取代、乙二胺取代,得到卡泊芬净；路线四：调整路线四的反应顺序,优先进行苯硫酚取代得到中间体7,然后经硼烷还原得到中间体10,最后乙二胺

取代,获得卡泊芬净。

经实验验证发现,路线一,二都经过脱水反应,但该步反应存在转化率低且有差向异构体生成等缺点,分离难度大,经济性差；路线三中B。的直接还原反应得到的还原产物稳定性差,转化率低；路线四是最佳合成路线,各步反应收率合适,总收率达到41%。

我们摸索出合适的制备、分离路线,最终实现卡泊芬净双乙酸盐的合成。